作为NMDA受体配体的吡啶衍生物

摘要

本发明涉及式(IA)或(IB)的化合物及其药学可接受的酸加成盐，其中R

说明书

本发明涉及通式IA或IB化合物及其药学可接受的酸加成盐，

其中：

R¹和R²彼此独立地为氢、低级烷基、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-N(R⁶)₂、-NR⁶C(O)C(O)O-低级烷基、-NR⁶-(CH₂)_n-OH、-NR⁶C(O)-低级烷基、-NH-苄基或NR⁶C(O)-(CH₂)_n-OH；R⁶彼此独立地为氢或低级烷基；

R′为氢或低级烷基；

R³为氢或氨基；

R⁴为氢或低级烷基；

R⁵为氢或卤素；或

R¹和R’可与它们所连接的碳原子一起为基团-(CH₂)₄-；或

R²和R³可与它们所连接的碳原子一起为基团-N(R⁶)-CH₂-O-CH₂-；

N为0、1、2或3。

式I化合物及其盐具有突出的重要的治疗特性。本发明的化合物为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型的选择性阻断剂，其在调节神经元活性和可塑性方面发挥关键功能，这使它们成为调节中枢神经系统(CNS)发育以及学习和记忆形成过程的重要参与者。

在急性和慢性形式的神经变性病理情况下，NMDA受体的过度活化是触发神经元细胞死亡的关键事件。NMDA受体由来自两个亚族的成员组成，即源自不同基因的NR-1(8个不同的接合变体)和NR-2(A至D)。来自两个亚族的成员在不同的脑区域显示不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚单元的异数组合可导致表现不同药学性质的NMDA受体。NMDANR-2B受体亚型特异性阻断剂的可能的治疗适应症包括例如由中风和脑外伤引起的急性形式的神经变性，以及慢性形式的神经变性如阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)、与细菌或病毒感染相关的神经变性，此外还有抑郁和慢性和急性疼痛。

本发明的目的是式I化合物及其药学可接受的酸加成盐、式I化合物及其盐的制备、含有式I化合物或其药学可接受的酸加成盐的药物、该药物的制备以及式I化合物及其药学可接受的盐在控制或预防疾病、特别是先前提及类型的疾病和病症中的用途，以及在制备相应药物中的用途。

不论所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本说明书中使用的一般术语的以下定义均适用。

本文使用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。优选的低级烷基含有1至4个碳原子。

术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。

术语“药学可接受的酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸所成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

优选式IA化合物。

优选的实例是那些式IA化合物，其中R²为氨基，例如下列化合物：

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，

外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺，

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺，

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺或

[4-氨基-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇。

更优选的式IA化合物是那些其中R²为-NH(CH₂)₂OH的化合物。这些化合物的实例有例如下列化合物：

2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇，

2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇或

2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇。

同样优选的有其中R²为-NH-低级烷基的式IA化合物，例如下列化合物：

[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺或

[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺。

优选的还有式IB化合物。

优选其中R²为氢的式IB化合物，例如下列化合物：

2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉或

2-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。

更优选的式IB化合物是那些其中R²为氨基的化合物，例如下列化合物：

4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺或

4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺。

更优选其中R²为-NHC(O)C(O)OCH₂CH₃或-NH(CH₂)₂OH的式IB化合物中，例如：

N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸单酰胺(oxalamicacid)乙酯或

2-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇。

上述式IA和IB化合物可根据本发明如下制备：

a)使式IIA或IIR化合物，

与式III化合物反应，

得到式IA或IB化合物，

其中R¹-R⁵和R’具有以上所给出的定义且Hal为溴或氯，或

b)使式IIA3化合物，

与式III化合物反应，

得到式IA1化合物，

其中R³-R⁵具有以上所给出的定义，或

c)使式IA2或IB2化合物，

与ClC(O)C(O)OCH₂CH₃反应，得到式IA3或IB3化合物，

其中R¹、R³-R⁵和R’具有以上所给出的定义，或

d)使用还原剂如AlLiH₄/THF将式IA3或IB3化合物还原，

得到式IA4或IB4化合物，

或得到式IA5或IB5化合物，

其中R¹、R³-R⁵和R’具有以上所给出的定义，或

e)使式IA2或IB2化合物，

与ClC(O)OCH₂CH₃或CH₃C(O)Cl或ClC(O)-苯基或CHOOH/CH₂O反应，分别得到式IA6或IB6化合物，

或式IA7或IB7化合物，

或式IA8或IB8化合物，

或式IA9或IB9化合物，

其中R¹、R³-R⁵和R’具有以上所给出的定义，或

f)使式IA10或IB10化合物，

与HCOOH/CH₂O反应，得到式IA11或IB11化合物，

其中R¹、R⁴、R⁵和R’具有以上所给出的定义，并且，如果需要，将所得的式I化合物转化为药学可接受的盐。

以下更详细地描述了式IA和IB化合物的制备方法：

根据上述的方法变体以及下述的方案1-12，式IA和IB化合物可通过已知工艺制备，例如通过以下工艺制备：

将式IIA或IIB化合物、例如分别为2-溴-吡啶-4-基-胺或4-溴-吡啶-2-基-胺与式III化合物如1，2，3，4-四氢-异喹啉的混合物在150℃搅拌约3小时。萃取处理后，将有机相干燥并浓缩，得到通式IA或IB化合物的游离碱。

式IIA1化合物可如下制备：

向式IIA化合物例如2-溴-6-乙基-吡啶(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)的乙酸溶液中加入过乙酸，维持温度＜50℃。完全加入后将混合物在约50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。加入碎冰，用KOH水溶液将溶液pH调至12。萃取后，将有机相干燥并蒸发，得到相应的式IVA的氧化物。然后，在冰浴冷却下滴加HNO₃，然后滴加H₂SO₄。将混合物在约90℃下搅拌90分钟，然后冷却至室温。加入碎冰，用NaOH水溶液将溶液pH调至12。萃取后，合并有机层，干燥并蒸发，得到式VA化合物，其直接用于下一步骤。用铁粉处理式VA化合物的乙酸溶液。将混合物缓慢加热至100℃并在此温度下维持1小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤。使溶剂蒸发后，残余物结晶，得到式IIA1化合物。

相应的式IA化合物可如上述方法制备。

另外，式IIA2化合物可如下制备：

向式VA1化合物例如2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)的浓硫酸溶液中加入CrO₃，并维持温度＜55℃。大约4小时后将混合物加热至70℃达30分钟，然后冷却至室温。加入冰冷的水保持温度＜70℃。将混合物放置过夜，得到式VA2化合物。用硼烷/THF处理相应的这些化合物的THF溶液。将混合物回流6小时，然后加入铁粉，再加入乙酸。保持回流6小时，将混合物过滤、蒸发、分配、干燥并浓缩，得到式IIA2化合物。相应的式IA化合物可如上述方法制备。

式IIA3化合物可如下制备：在充分冰浴冷却条件下，用浓H₂SO₄、然后用浓HNO₃处理式VI化合物例如2-溴-5，6，7，8-四氢-喹啉1-氧化物(S.Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，183)。将所得混合物加热至约90℃达90分钟，冷却并倾倒于碎冰中，加入NaOH使pH达7，将水相萃取、干燥并浓缩，得到式VII化合物。将式VII化合物例如2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氢-喹啉1-氧化物、铁粉和乙酸的混合物加热至约100℃达1小时。冷却后，将混合物过滤、蒸发，并将残余物分配。将有机相干燥并浓缩，得到式IIA3化合物。相应的式IA1化合物可如上述方法制备。

另外，式IA3或IB3化合物可通过式IA2或IB2化合物与氯代氧代乙酸乙酯的反应制备。所得的式IA3或IB3化合物再与氢化锂铝反应。后处理并层析后，可得到式IA4和IA5或IB4和IB5化合物的游离碱。

式IA9或IB9化合物可如下制备：

将式IA2或IB2化合物例如2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺的甲酸溶液用甲醛水溶液处理。将混合物回流1小时，然后蒸发挥发物。将残余物分配，分离有机相，干燥并浓缩。

式IA6、IB6、IA7、IB7、IA8或IB8化合物可由式IA2或IB2化合物分别与氯甲酸乙酯、乙酰氯和苯甲酰氯反应得到。这些反应以常规方法进行。

根据方案11和12，式IA11或IB11化合物或相似化合物可由式IA10或IB10化合物例如[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺的甲酸溶液制备。将该溶液用甲醛水溶液处理。将混合物回流1小时，然后蒸发挥发物。将残余物分配，分离有机层，干燥并浓缩，得到式IA11或IB11化合物。

药学可接受的盐可根据本身已知且本领域任何熟练技术人员熟悉的方法制备。式I化合物的酸加成盐尤其适于药用。

以下方案1-12描述了自已知化合物、市售产品或自可按照常规方法制备的化合物制备式I化合物的方法。

工作式实施例1-35中更为详细地描述了IA和IB化合物的制备。

                          方案1

取代基R¹至R⁵和R’如上所述。

                          方案2

取代基R¹至R⁵和R’如上所述。

                          方案3

取代基R¹、R³和R’如上所述。

                          方案4

取代基R¹和R³如上所述。

                          方案5

取代基R’和R³如上所述。

                          方案6

其中R³-R⁵具有以上所给出的定义。

                          方案7

取代基R¹、R³-R⁵和R’如上所述。

                          方案8

取代基R¹和R³-R⁵如上所述。

                      方案9

取代基R¹和R³-R⁵如上所述。

                      方案10

取代基R¹、R³-R⁵和R’以上已述及。

                      方案11

取代基R¹、R’、R⁴、R⁵和R⁶以上已述及。

                      方案12

取代基R¹、R⁴和R⁵如上所述。

如前所述，式I化合物及其可药用的酸加成盐具有重要的药效学性质。它们为NMDA受体2B亚型的选择性阻断剂，其在调节神经元活性和可塑性方面发挥关键功能，这使它们成为调节中枢神经系统发育、学习和记忆形成过程中的重要参与者。

按照以下给出的试验法对化合物进行了研究。

实验方法

³H-Ro 25-6981结合试验(Ro 25-6981为[R-(R^*，S^*)]-α-(4-羟基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)

采用重150-200g的雄性Füllinsdorf大白鼠。将整个脑组织除去小脑和延髓后，使用Polytron(10.000rpm，30秒)在25体积的50 mM冷Tris-HCl、10mM EDTA pH7.1的缓冲液中匀浆制备膜。均浆在4℃以48,000g离心10分钟。用Polytron将沉淀重悬于相同体积的缓冲液中，37℃下将均浆温育10分钟。离心后，将沉淀均匀分散于同样的缓冲液中，并于-80℃冷冻至少16个小时但不超过10天。进行结合试验时，将均浆在37℃下解冻、离心，如上在5mM Tris-HCl pH7.4冷缓冲液中将沉淀洗涤3次。将最后所得沉淀重悬于相同的缓冲液中，最终使用浓度为200mg蛋白/ml。

³H-Ro 25-6981结合试验采用5mM Tris-HCl pH7.4缓冲液进行。置换试验采用5nM³H-Ro 25-6981，非特异性结合采用10mM的四氢异喹啉测量，通常其占总数的10％。4℃下温育时间为2小时，通过用WhatmannGF/B玻璃纤维滤器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)过滤以使试验停止。滤器以冷缓冲液洗涤5次。加入40mL微闪液40(Canberra PackardS.A.，Zürich，瑞士)后，用Packard Top-count微板闪烁计数器计数滤器上的放射活性。

化合物的活性采用最少8种浓度测定，并至少重复一次。采用非线性回归计算程序对汇总的规一化数值进行分析，提供具有上下95％置信限的IC₅₀值。

根据上述方法测定的优选式I化合物的IC₅₀值小于0.02μM。下表列出了一些优选化合物的IC₅₀值(μM)：

  实施例号  IC₅₀(μM)    1    0.008    3    0.011    4    0.014    5    0.0053    6    0.011    9    0.006    10    0.011    30    0.004    31    0.02    32    0.011    33    0.02    35    0.004

本文所述的式I化合物及其盐可以与通常的药物辅料混合制成标准药物剂型例如用于口服或胃肠外使用，常见的药物辅助材料例如有机或无机惰性载体物质如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、树胶、聚烷撑二醇等。药物制剂可以以固体形式使用，例如片剂、栓剂、胶囊，或以液体形式使用，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。可以加入药物辅助材料，其包括防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、改变渗透压或作为缓冲剂的盐。药物制剂还可含有其它治疗活性物质。

剂量可在宽范围内变化，当然在每个具体病例中都将适合于个体需要。就口服施用而言，剂量范围为约每剂约0.1mg至每天约1000mg的通式I化合物，但当必要时也可超过所述上限。

以下实施例更为详细地阐述了本发明。但并非以任何方式限制其范围。所有温度均以摄氏度表示。

                          实施例1

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺盐酸盐(1∶1)

将2-溴-吡啶-4-基-胺(0.50g，2.9mmol)和1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.1g，8.7mmol)的混合物在150℃下搅拌3小时。萃取处理(AcOEt/H₂O)后，将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝140/10/1)，得到标题化合物的游离碱(0.39g，60％)，为无色油状物。以盐酸处理得到白色结晶，Mp.252℃(分解)(异丙醇/AcOEt)，MS：m/e＝226(M+H⁺)。

                          实施例2

外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由2-溴-吡啶-4-基-胺与外消旋-4-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(G.Grunewald等人，J.Med.Chem.，1988，31，433)反应，所得游离碱以富马酸盐形式结晶，得到标题化合物，为白色结晶。Mp.178-179℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝239(M⁺)。

                          实施例3

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由2-溴-5-甲基-吡啶-4-基-胺(A.Puszko、Z.Talik，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1980，167，177)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，所得游离碱以富马酸盐形式结晶，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.110℃(分解)(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝240(M+H⁺)。

                          实施例4

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由2-溴-6-甲基-吡啶-4-基-胺(A.Puszko、Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，所得游离碱以富马酸盐形式结晶，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.110℃(分解)(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝239(M⁺)。

                          实施例5

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺富马酸盐(1∶1)

a)2-溴-6-乙基-吡啶1-氧化物

向2-溴-6-乙基-吡啶(15.4g，82.8mmol)(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)的乙酸溶液(15ml)中加入过乙酸(26ml 39％的溶液)，保持温度低于50℃。完全加入后，将混合物在50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。加入碎冰(40g)，以40％KOH水溶液调节pH至12。用CHCl₃萃取(6×60ml)后，合并有机相、干燥(Na₂CO₃)并蒸发，得到20.0g(＞100％)标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝201(M⁺)。

b)2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶1-氧化物

冰浴冷却下，向2-溴-6-乙基-吡啶1-氧化物(实施例5a)(20.0g，99mmol)滴加HNO₃(100％，25ml)，然后滴加H₂SO₄(98％，17ml)。将混合物在90℃下搅拌90分钟，然后冷却至室温。加入碎冰(500g)，以28％NaOH水溶液调节pH至12。用AcOEt萃取(4×250ml)后，合并有机相、干燥(Na₂CO₃)并蒸发，得到15.9g(65％)黄色块状固体，其直接用于下一步骤。

c)2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺

将2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶1-氧化物(实施例5b)(15.9g，69mmol)的乙酸(310ml)溶液用铁粉(25.8g，462mmol)处理。将混合物缓慢加热至100℃并在此温度维持1小时。然后将反应混和物冷却到室温并过滤。蒸发溶剂后，将残余物结晶，得到标题化合物(88％)，为米色物质。Mp.75-77℃(戊烷)，MS：m/e＝200(M⁺)。

d)2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺(实施例5c)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，所得游离碱以富马酸盐形式结晶，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.140-141℃(AcOEt)，MS：m/e＝254(M+H⁺)。

                         实施例6

[4-氨基-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇

a)6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸

向2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(17.8g，82.0mmol)(A.Puszko、Pr.Nau k.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)的浓H₂SO₄溶液(100ml)中加入CrO₃(32.8g，328mmol)，并维持温度低于55℃。4小时后，将混合物加热至70℃达30分钟，然后冷却至室温。加入冰水(500ml)以维持温度低于70℃。将混合物放置过夜。标题化合物结晶，为米色物质(76％)，Mp.173-175℃(H₂O)，MS：m/e＝246(M⁺)。

b)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇

将6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸(实施例6a)(6.60g，29.1mmol)的THF溶液(150ml)用硼烷/THF(87ml 1M溶液)处理。将混合物回流6小时，然后加入铁粉(16.3g，291mmol)，再加入乙酸(150ml)。保持回流6小时，将混合物过滤、蒸发并分配(AcOEt/NaHCO₃溶液)。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并层析(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH＝93/7)，得到2.0g(34％)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇，为白色固体物质，Mp.144-145℃(AcOEt)，MS：m/e＝202(M⁺)。

c)[4-氨基-6-(3，4-二氢-1 H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇

按实施例1所述的通用方法，由(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(实施例6b)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，得到标题化合物，为类白色结晶物质。Mp.183-184℃(AcOEt)，MS：m/e＝255(M⁺)。

                          实施例7

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基-胺盐酸盐(1∶1)a)2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氢-喹啉1-氧化物

在充分冰浴冷却下，将2-溴-5，6，7，8-四氢-喹啉1-氧化物(8.0g，35mmol)(S.Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，183)用浓H₂SO₄(65ml)处理，然后用浓HNO₃(10ml)处理。将所得混合物加热至90℃达90分钟，冷却，倒入碎冰中(200g)。加入NaOH(28％)使pH达7，水相用AcOEt萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到7.9g(83％)标题化合物，为黄色油状物。MS：m/e＝272(M⁺)。

b)2-溴-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基-胺

将2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氢-喹啉1-氧化物(实施例7a)(7.9g，28.9mmol)、铁粉(13.3g，238mmol)和乙酸(160ml)的混合物加热至100℃达1小时。冷却后，将混合物过滤、蒸发，将残余物分配(AcOEt/NaHCO₃溶液)。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并层析(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH＝98/2)，得到2.4g(37％)标题化合物，为棕色固体物质，MS：m/e＝226(M⁺)。

c)2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基-胺盐酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由2-溴-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基-胺(实施例7b)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，所得游离碱以盐酸盐形式结晶，得到标题化合物，为类白色结晶物质。Mp.109-110℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝279(M⁺)。

                          实施例8

N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基]-草酸单酰胺乙酯

冰浴冷却下，将氯代氧代乙酸乙酯(2.0g，14.6mmol)的THF溶液(25ml)滴加至2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺(实施例4)(2.9g，12.1mmol)的吡啶(40ml)溶液中。在75℃下将混合物搅拌1小时、蒸发并分配(AcOEt/NaHCO₃溶液)。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并结晶，得到3.1g(75％)标题化合物，为浅棕色固体。Mp.128-129℃(AcOEt)，MS：m/e＝340(M+H⁺)。

                          实施例9

2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇盐酸盐(1∶1)

a)N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-草酸单酰胺乙酯盐酸盐(1∶1)

按实施例8所述的通用方法，由2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(实施例1)与氯代氧代乙酸乙酯反应，然后以盐酸盐形式结晶，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.＞187℃(分解)(EtOH/Et₂O)，MS：m/e＝326(M+H⁺)。

b)2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇盐酸盐(1∶1)

将N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-草酸单酰胺乙酯(实施例9a)(1.3g，4.1mmol)的THF(41ml)溶液在冰浴中冷却，分5批加入氢化锂铝(0.31g，8.2mmol)。将混合物回流2小时，用饱和酒石酸钾钠水溶液使反应终止，并用AcOEt(200ml)稀释。分离有机相、干燥(Na₂SO₄)并浓缩。层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝140/10/1)后，得到标题化合物的游离碱(0.79g，72％)，为无色油状物。用盐酸处理，用己烷研磨，得到标题混合物，为白色吸湿性泡沫。MS：m/e＝270(M+H⁺)。

                          实施例10

2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇盐酸盐(1∶1)

按实施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基]-草酸单酰胺乙酯(实施例8)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用0.1N盐酸的等分试样处理标题化合物的游离碱、过滤并冻干。MS：m/e＝284(M+H⁺)。

                          实施例11

2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇富马酸盐(1∶1)

a)N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基]-草酸单酰胺乙酯

按实施例8所述的通用方法，由2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺(实施例3)与氯代氧代乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.110-111℃(AcOEt)，MS：m/e＝340(M+H⁺)。

b)2-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇富马酸盐(1∶1)

按实施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基]-草酸单酰胺乙酯(实施例11a)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用富马酸的等分试样处理标题化合物的游离碱并使之结晶，为白色的盐。Mp.232-233℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝284(M+H⁺)。

                          实施例12

[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺富马酸盐(1∶1)

a)[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯盐酸盐(1∶1)

与实施例8所述通用方法类似，由2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(实施例1)与氯代富马酸乙酯反应，然后使白色盐酸盐结晶，得到标题化合物。Mp.＞213℃(分解)(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝298(M+H⁺)。

b)[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例9所述的通用方法，使[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯(实施例12a)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用富马酸的等分试样处理标题化合物的游离碱，得到白色结晶物质。Mp.171-172℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝239(M⁺)。

                            实施例13

[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺富马酸盐(1∶1)

将2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(实施例1)(2.3g，10.0mmol)的甲酸(16ml)溶液用甲醛水溶液(8ml，40％溶液)处理。将混合物回流1小时，然后蒸发挥发物。将残余物分配(AcOEt/NaHCO₃溶液)，分离有机相、干燥(Na₂SO₄)并浓缩。层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝300/10/1)后，得到标题化合物的游离碱(1.44g，57％)，为无色油状物。将其结晶为白色富马酸盐形式。Mp.177-178℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝254(M+H⁺)。

                          实施例14

5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-甲基-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪盐酸盐(1∶1)

标题化合物的游离碱在合成[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺(实施例13)的过程中作为次要产物(低极性)(0.54g，19％)获得。将其结晶为白色盐酸盐形式。Mp.220-221℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝282(M+H⁺)。

                          实施例15

N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺盐酸盐(1∶1)

与实施例8所述通用方法类似，由2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(实施例1)与乙酰氯反应，然后结晶白色盐酸盐，得到标题化合物。Mp.229-230℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝267(M⁺)。

                          实施例16

[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺(实施例15)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用富马酸的等分试样处理标题化合物的游离碱，并使其结晶为白色盐的形式。Mp.73-74℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝254(M⁺)。

                          实施例17

苄基-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-胺

a)N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺

与实施例8所述通用方法类似，由2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(实施例1)与苯甲酰氯反应，然后结晶游离碱，得到标题化合物。Mp.139-140℃(AcOEt/iPr₂O)，MS：m/e＝330(M+H⁺)。

b)苄基-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-胺

按实施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺(实施例17a)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用盐酸处理标题化合物的游离碱，用Et₂O/戊烷研磨，得到标题化合物，为白色无定形物质。MS：m/e＝315(M⁺)。

                             实施例18

6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-甲基-吡啶-2-基-胺盐酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由6-溴-4-甲基-吡啶-2-基-胺(F.Johnson等人，J.Org.Chem.，1962，27，2473)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，并使游离碱结晶为盐酸盐的形式，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.196-197℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝240(M+H⁺)。

                          实施例19

6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺盐酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由6-溴-吡啶-2-基-胺与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，并使游离碱结晶为盐酸盐的形式，得到标题化合物，为淡棕色结晶物质。Mp.177-178℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝225(M⁺)。

                          实施例20

2-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(1∶1)

按实施例1所述的通用方法，由2-溴-4-甲基-吡啶与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，并使游离碱结晶为盐酸盐的形式，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.142-143℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝224(M⁺)。

                          实施例21

2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-3-基-胺盐酸盐(1∶1)

a)2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉

在室温下，将2-氯-5-硝基-吡啶(1.58g，10mmol)在异丙醇(30ml)中的混悬液用1，2，3，4-四氢-异喹啉(2.6g，20mmol)处理。将所得混合物搅拌3小时。过滤沉淀、分配(AcOEt/H₂O)并将有机相干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂后，得到标题化合物(1.4g，55％)，为黄色块状固体。MS：m/e＝256(M+H⁺)。

b)2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-3-基-胺盐酸盐(1∶1)

向2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例21a)(1.4g，5.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入披钯碳(10％，140mg)。将所得混合物氢化24小时。过滤催化剂后，将反应混合物浓缩并层析(SiO₂，己烷/AcOEt＝4/1)，得到标题化合物的游离碱(0.64g，52％)，为棕色油状物。用盐酸处理，得到白色结晶。Mp.195-196℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝225(M⁺)。

                          实施例22

C-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺盐酸盐(1∶2)

a)6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-羧酸酰胺

按实施例1所述的通用方法，由6-氯-吡啶-2-羧酸酰胺与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，并使游离碱结晶，得到标题化合物，为淡黄色结晶物质。Mp.145-150℃(AcOEt/己烷)，MS：m/e＝253(M⁺)。

b)C-[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺盐酸盐(1∶2)

按实施例9所述的通用方法，使6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-羧酸酰胺(实施例22a)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用盐酸处理标题化合物的游离碱，并结晶为类白色盐的形式。Mp.192-195℃(iPr₂O)，MS：m/e＝239(M⁺)。

                          实施例23

5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-乙基-1，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪盐酸盐(1∶1)

将[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺(实施例16)(0.8g，3.1mmol)的甲酸溶液(16ml)用甲醛水溶液(8ml，40％水溶液)处理。将混合物回流1小时，然后蒸发挥发物。将残余物分配(AcOEt/NaHCO₃溶液)，分离有机相、干燥(Na₂SO₄)并浓缩。层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝400/10/1)后，得到标题化合物的游离碱(0.74g，81％)，为无色油状物。将其结晶为白色盐酸盐。Mp.197-198℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝295(M⁺)。

                          实施例24

 2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

将4-氯-吡啶盐酸盐(1∶1)(24.5g，163mmol)和1，2，3，4-四氢-异喹啉(65.3g，490mmol)的混合物缓慢加热至150℃。30分钟后将反应混合物冷却至室温，加入水(700ml)和2N NaOH(82ml)，然后用AcOEt萃取(5次，300ml)。合并有机相、干燥(Na₂SO₄)并蒸发溶剂。用戊烷研磨并重结晶后，得到标题化合物(30.2g，88％)，为淡棕色结晶物质。Mp.95-96℃(AcOEt)，MS：m/e＝210(M⁺)。

                          实施例25

5-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(1∶1)

将4-溴-吡啶盐酸盐(1∶1)(0.95g，4.9mmol)、5-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)(0.99g，4.9mmol)和Na₂CO₃(1.8g，17mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(15ml)中的混合物于170℃下搅拌3.5小时，蒸发所有挥发物(50℃，0.01mbar)并将残余物分配(AcOEt/H₂O)。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝250/10/1)，得到标题化合物的游离碱(0.71g，59％)，为淡棕色结晶物质。将其结晶为白色盐酸盐的形式。Mp.258-259℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝244(M⁺)。

                          实施例26

8-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉富马酸盐(1∶1)

按实施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶盐酸盐(1∶1)与8-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Na₂CO₃在N-甲基-吡咯烷酮中反应，得到标题化合物的游离碱。将其结晶为淡黄色富马酸盐的形式。Mp.178-179℃(MeOH)，MS：m/e＝244(M⁺)

                          实施例27

6-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(1∶1)

按实施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶盐酸盐(1∶1)与6-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Na₂CO₃在N-甲基-吡咯烷酮中反应，得到标题化合物的游离碱。将其结晶为淡棕色盐酸盐的形式。Mp.＞250℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝245(M+H⁺)。

                            实施例28

7-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

与实施例25所述通用方法类似，由4-氯-吡啶盐酸盐(1∶1)与7-氯-1，2，3，4-四氢-异喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Cs₂CO₃在DMF中反应，得到标题化合物，为白色结晶物质。Mp.100-101℃(AcOEt/戊烷)，MS：m/e＝244(M⁺)。

                            实施例29

外消旋-4-甲基-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(1∶1)

按实施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶盐酸盐(1∶1)与外消旋-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(G.Grunewald等人，J.Med.Chem.，1988，31，433)和Na₂CO₃在N-甲基-吡咯烷酮中反应，得到标题化合物的游离碱。将其结晶为类白色盐酸盐的形式。Mp.224-227℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝224(M⁺)。

                          实施例30

4-(3，4-二氢-1 H-异喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺

按实施例24所述的通用方法，使4-溴-吡啶-2-基-胺(H.J.den Hertog，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1945，64，85)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应。将粗品层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝200/10/1)并结晶，得到标题化合物，为类白色结晶物质。Mp.160-161℃(CH₃CN)，MS：m/e＝226(M+H⁺)。

                          实施例31

2-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉富马酸盐(1∶1)

按实施例24所述的通用方法，使4-溴-2-甲基-吡啶(S.Ochiai，Pharm.Bull.，1954，2，147)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应。将粗品层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝200/10/1)并结晶为白色富马酸盐形式。Mp.155-156℃(MeOH/Et₂O)，MS：m/e＝225(M+H⁺)。

                               实施例32

4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺富马酸盐(1∶1)

a)4-溴-6-甲基-吡啶-2-基-胺

将2，4-二溴-6-甲基-吡啶(J.Bernstein等人，J.Amer.Chem.Soc.，1947，69，1147)(22.6g，90mmol)和氨水(25％，260ml)的混合物在高压釜中于160℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用Et₂O萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并层析(SiO₂，AcOEt/己烷/NEt₃＝10/30/1)，得到标题化合物(4.0g，6％)，为白色结晶物质。NMR(250MHz，DMSO)：δ＝3.33(s，3H，CH₃)，6.13(s，宽峰，2H，NH₂)，6.44(s，1H，芳-H)，6.54(s，1H，芳-H)。

b)4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺富马酸盐(1∶1)

按实施例24所述的通用方法，使4-溴-6-甲基-吡啶-2-基-胺(实施例32a)与1，2，3，4-四氢-异喹啉反应。将粗品层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝200/10/1)并结晶为白色富马酸盐形式。Mp.＞270℃(MeOH)，MS：m/e＝240(M+H⁺)。

                               实施例33

N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸单酰胺乙酯盐酸盐(1∶1)

按实施例8所述的通用方法，由4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺(实施例32)与氯代氧代乙酸乙酯反应，然后结晶盐酸盐，得到标题化合物，为淡黄色结晶物质。Mp.＞160℃(分解)(EtOH/Et₂O)，MS：m/e＝340(M+H⁺)。

                               实施例34

N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-羟基-乙酰胺

将N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸单酰胺乙酯(实施例33)(0.43g，1.3mmol)的THF(20ml)溶液在冰浴中冷却，加入氢化锂铝(0.12g，3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用饱和酒石酸钾钠溶液使反应中止，过滤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩。层析(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH＝200/10/1)后，得到标题化合物(0.18g，47％)，为无色油状物。Mp.160-162℃(AcOEt)，MS：m/e＝296(M-H⁺)。

                            实施例35

2-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇富马酸盐(1∶1)

按实施例9所述的通用方法，使N-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸单酰胺乙酯(实施例33)与氢化锂铝反应。后处理并层析后，用富马酸的等分试样处理标题化合物的游离碱，并结晶为白色盐的形式。Mp.160℃(MeOH)，MS：m/e＝284(M+H⁺)。

                            实施例A

                       片剂制剂(湿法制粒)

  项目    成分                   mg/片    5mg    25mg    100mg    500mg    1    式1化合物    5    25    100    500    2    无水乳糖DTG    125    105    30    150    3    预胶化淀粉(Sta-Rx1500)    6    6    6    30    4    微晶纤维素    30    30    30    150    5    硬脂酸镁    1    1    1    1    总计    167    167    167    831

制备工艺

1.将第1、2、3和4项混合并用纯化水制粒。

2.在50℃下干燥颗粒。

3.使颗粒通过适宜的研磨装置。

4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压制。

                         实施例B

                         胶囊制剂

  项目    成分                   mg/粒    5mg    25mg    100mg    500mg    1    式1化合物    5    25    100    500    2    水合乳糖    159    123    148    ---    3    玉米淀粉    25    35    40    70    4    滑石粉    10    15    10    25    5    硬脂酸镁    1    2    2    5    总计    200    200    300    600

制备工艺

1.将第1、2和3项在适当的混合器中混合30分钟。

2.加入第4和5项并混合3分钟。

3.填充至适宜的胶囊中。

4.加入第5项并混和3分钟；在适宜的压片机上压制。