物质甲醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的用途

摘要

本发明涉及物质甲醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的用途。绝大部分动物中毒性疾病是由于毒物经消化道摄入机体所致，本发明根据甲醛具有无选择、迅速而有效的使绝大部分毒素失去原生物活性的性质，提出和证实了使用甲醛物质通过消化道途径给药利用将毒素灭活或/和致弱于消化道的方法来防治动物经消化道摄入毒物而发生的中毒性疾病的可行性，所以可用于经消化道给药防治动物中毒性疾病的药品的制备。甲醛物质制备药品用于防治上述疾病具有广谱、迅速、疗效确实、用量小和价格低廉等特点，可代替洗胃、催吐和导泻等传统方法用于中毒动物的抢救。

说明书

【所属技术领域】

本发明涉及一种物质在制备动物药品中的新用途。尤其涉及物质甲醛在制备防治动物中毒性疾病的药品中的用途，进一步说涉及在制备动物经消化道给药防治毒物或/和毒素经消化道吸收而使动物发生中毒性疾病的药品中的新用途。

【背景技术】

绝大多数动物中毒性疾病是因误食毒物使其在消化道被吸收而形成的，在传统动物医学中，防治上述疾病主要依靠洗胃、催吐、导泻等手段排除在消化道内未被吸收的毒物，使用强心、补液和利尿辅助措施，有些中毒使用相应毒物的特效解毒药，但此类药品多为需要一定时间才能被机体吸收而起作用的肌肉或皮下注射剂给药(王宗元等，动物营养代谢病中国农业出版社，第一版，1997：146)，对于急性病例疗效不可靠。非特异性地在消化道内将绝大多数毒物和毒素的毒性消除或致弱的，除疗效不够确实的几种强氧化剂(双氧水和高锰酸钾)外，在本发明所属技术领域中是很少的。

甲醛物质是很强的烷化剂，它的可损伤蛋白质的核酸而使有机物失去活性这一特性是公知的。除少数无机物毒素(如矿物质和金属等)外，绝大多数毒物，包括农药及药物、植物、动物和生物等毒物及其在消化道内代谢所产生的所有毒素均是有机物，甲醛物质可无选择地将这些毒素的毒性消除或致弱。这一点是所有现已知的防治动物中毒性疾病的药物所不能比拟的。

【发明内容】

本发明所涉及的物质甲醛包括：甲醛、多聚甲醛、福尔马林及其它所有含甲醛活性物质的化合物和组合物中的甲醛物质。

本发明涉及的物质甲醛用于制备防治动物经消化道中毒性疾病的药品。

本发明人基于将进入消化道内的毒物、毒素消除和致弱于被消化道吸收前这一较新颖的思路，根据甲醛具有的无选择的、迅速而有效的可以和一些有机物反应使其失去原生物活性的性质，创造性地将甲醛物质及其制剂利用于通过消化道给药来防治动物中毒性疾病，收到了好的效果，其简单原理叙述如下：

物质甲醛通过口服或其它途径进入消化道—主要是胃肠后，将胃液和肠液等迅速变成了“甲醛溶液”，此“甲醛溶液”不但立即作用于已经溶于胃液的毒物及其毒素使其失去和/或减弱了毒性(因脱离毒物整体和/或载体的多为微粒甚至分子，甲醛对其很快而且很容易起作用)，而且在其整体或载体中陆续释放的毒物及其毒素进入此“甲醛溶液”中立即被作用而失去或减弱毒性，机体吸收毒物的过程因此被迅速中止或在程度上减弱。

本发明涉及的物质用于本发明涉及用途所制备的兽药在使用于动物疾病防治时可能产生的毒、副作用及所可能涉及的食品卫生、环保问题即其它可能关系于本发明的实用性问题：

本发明所涉及的物质甲醛在本发明所涉及的新用途实施于兽医临床中，除所涉及的防治病症与甲醛公知的用途—作为胃肠制酵剂不同外，其它如使用方法、给药途径和剂量等均与其作为制酵药用途时基本相同，所以甲醛作为本发明的用途时其毒、副作用及食品卫生和环保问题不应影响本发明的实用性。但鉴于醛类物质所具有的强刺激性、强化学活性等人们敏感的问题，加之本发明得以实施后甲醛物质可能大量使用于多种本发明涉及药品的制备，所以本说明书对此作以下论述：

1.对给药动物机体局部组织的刺激性和损伤性：

如前所述：作为防腐消毒剂的甲醛，由于其具有的强刺激性，一般不做全身治疗用，但根据其在动物药品中的公知的用途—作为制酵药这一事实可以说明：只要将其制成消除和减少至动物可以耐受的浓度时是可以用于全身治疗的。并且在需要使用其高浓度制剂时(如急性病例的抢救)，也可将其浓度制成动物接受给药后局部组织即使形成一定的损伤，也可在达到治疗目的后(或中)自行或经治疗得以修复的限度内。前述的将甲醛制成注射剂用于治疗动物疾病的专利，使用甲醛物质注入血管等组织治疗疾病既是通过减少或避免其刺激性得以实现的。

2.对胃肠道的不良作用：

消除和减弱甲醛物质对消化道局部组织的刺激和损伤至动物可以耐受的限度，只要正确使用，甲醛对动物消化道的消化过程不会形成令人忧虑的不利作用：甲醛物质作为防腐剂和蛋白质物质在消化道内吸收的促进剂被广泛应用于饲料的青贮中，这是因为甲醛物质可与蛋白质形成甲醛合氮而有利于蛋白质在消化道内吸收；前述的将甲醛作为胃肠道制酵药也说明了其对胃肠道的副作用不影响本发明的实用性。

3.动物在接受本发明所涉及的物质甲醛治疗后，由于甲醛物质进入机体而使其肉、蛋、奶等产品的产生的食品卫生以及实施过程中的环保问题：

(1)食品卫生问题：

如上所述，甲醛物质在兽药中作为制酵药和在青贮饲料中作为防腐添加剂是公知的，而甲醛作为药品在本发明所涉及的新用途实施于兽医临床中时，由于一定量的甲醛与广泛而大量存在于动物消化道内的蛋白质反应后可形成无害的甲醛合氮，所以甲醛不会以其物质原型被机体吸收而形成食品卫生问题。

如前述：甲醛作为注射剂治疗动物传染病的专利被授权也说明了本发明所涉及的物质甲醛作为本发明所涉及的用途实施后不具有食品卫生问题。

(2)环保问题：

目前由于甲醛在建筑装饰材料中造成的室内空气污染问题，人们对该药带给人体的危害是很敏感的，但甲醛在作为建筑装饰材料等时所表现的毒性作用是指在这些材料中长时间不断散发于人居住的室内而刺激呼吸道和通过呼吸道吸收所呈现的毒副作用，而本发明涉及的用途是通过动物消化道给药，无论其用量大小，机体代谢后的产物都不会对环境造成污染，所以一些资料记载的人类常时间接触甲醛气体可能造成的致突变性和致癌的可疑性与本发明所涉及的用途是无关的。

3.甲醛的毒性及其中毒的解毒：

如前所述：人对甲醛中毒需要量是很大的。动物的甲醛中毒和致死需要量更高，经本发明人试验，小白鼠LD₅₀可达0.457克/kg体重，所以将其作为本发明所涉及的用途实施于兽医临床，其安全范围是很大的。动物一旦发生中毒现象，可先用水洗胃，再用3％的碳酸铵或15％的醋酸铵水洗(实践证明使用氨水效果最佳)，其死亡率是较低的。

本发明涉及的物质甲醛在本发明所涉及的用途中可制成任何剂型。

本发明所涉及的用途在兽医临床中使用，其投药方法可是口服、直接投胃和/或经体外进行胃和肠管注入等消化道给药及其它途径。

【有益效果】

本发明涉及的物质甲醛通过口服或其它途径进入消化道用于防治动物中毒时，在消化道内即可将毒物的毒素杀灭和抑制而消除和致弱了毒性。由于动物因此吸收毒物的过程被快速而有效的终止，一般性中毒动物会迅速痊愈，即使是急剧的病症由于吸收毒物的终止和/或减少，机体的整体抵抗能力和必要时给予辅助治疗手段，也可使绝大部分病例得以耐过或有效的救治。

使用甲醛物质防治动物中毒性疾病，具有无选择性、效果迅速而确实、用量小、价格低廉，大多数动物中毒时利用洗胃、催吐和导泻等手段在实施中是困难的和/或由于中毒多为急性而来不及实施和实施无效，而本发明涉及的用途实施于治疗动物中毒性疾病中，防治效果的可靠性和实施的便利程度大大优于上述方法。

参考实施例1：口服甲醛制剂救治羊虫消黑中毒

虫消黑是目前普遍应用于为农作物拌种的一种主要成分为呋喃丹的杀虫杀菌农药的商品名，最近几年被猪、牛和羊等动物误食而发生中毒的现象频繁发生。呋喃丹为氨基甲酸脂类杀虫药，“呋喃丹对动物具有触杀和胃毒作用，其毒理作用为胆碱酯酶不可逆抑制剂，毒性甚高，(农业部农药检定所主编，《新编农药手册》，农业出版社，第一版，1989：103-104页)”等。

“呋喃丹中毒没有特效解毒药”，“首选药物为阿托品，......并尽快使用2％的碳酸氢钠洗胃”。(王宗元主编，动物营养代谢病和中毒病学，中国农业出版社，第一版1997：197-198页)。

正如上述，由于呋喃丹的毒性甚高，使用上述方法多收效不佳，况且对于羊等中小家畜，实施洗胃术是相当困难的。

本发明人所在单位利用本发明涉及的物质甲醛的制剂为误食虫消黑的猪、牛和羊等动物口服，收到了极其理想的效果。

试验药物：

甲醛溶液  含甲醛36％(W/V)，哈尔滨市洁宝洗涤剂厂  批号2002625

配制方法：将本品500ml加酒精500ml，使其成为含甲醛18％的酒精—水溶液，使用时用高浓度的蔗糖糖浆(为了减少其对消化道黏膜的刺激性和提高适口性)3倍稀释，加适量白陶土、活性碳等吸附剂制成最终含甲醛为5％(体积比)混悬液，此说明书后称的“甲醛混悬液”，既为此配方。

对照药物：

1.阿托品注射液

2.碳酸氢钠(药品级)

试验方法和过程：

因2003年1月1日前本发明人所在单位在临床中治疗误食虫黑消的发病羊，是使用对照药物救治的，而2003年1月2日后试验性使用本发明涉及的物质甲醛制剂，为此将2003年1月10日后治疗的作为甲组，2003年1月10日前的作为乙组进行比较。

甲组：成羊每只灌服甲醛混悬液100ml(实含甲醛物质为5g)，小羊均减，一次灌服。

乙组：1％阿托品皮下注射，用量为20mg/kg体重。10％碳酸氢钠水适量洗胃或灌服(对无法实施洗胃术的)。

比较结果如下表：

            表1甲醛制剂治疗羊虫黑消中毒效果比较

组别    治愈例数    死亡例数    合计    治愈率(％)    死亡率(％)

甲      70_※              6_※                76      92.1          8.57

乙      12          50          65      18.46         76.92

注：P＜0.005，用甲醛制剂组显著优于对照组。

参考实施例2  物质甲醛救治小白鼠“三步倒”中毒试验：

“三步倒”是一种以氟乙酰胺为主要成分的有机氟类杀虫灭鼠剂，又名敌牙胺、氟素儿，有剧毒，进入动物体后脱氨，形成氟乙酸，从而破坏动物体内三羧酸循环，主要影响动物的神经系统、消化系统、心血管系统和糖的代谢。临床以发病突然死亡，稍慢性的可见抽搐症状为特征，传统解毒药是使用，在体内对氟乙酸有干扰作用，解氟灵从而减少氟乙酰胺对三羧酸循环的破坏作用，故有满意的解毒效果。但本发明人在临床实践中发现上述方法对于急性中毒病例疗效是较差的，并且有些动物由于其解剖特点，不能实施洗胃术或实施很困难，而即使对于中毒不甚急的动物，也很少救治有效。本发明人使用本发明涉及的物质甲醛内服救治，取得了令人满意的效果。

试验药物：

试验药物：甲醛混悬液

对照药物：

1.10％解氟灵注射液

碳酸氢钠(化学试剂用：分析纯)

受试动物、试验方法及过程：

本试验分治疗和预防两个试验进行。

一、治疗效果试验。

取同日龄、同性别、体重和体质等各方面基本接近的小白鼠120只，在5min之内由五个人同时迅速对每只白鼠分别投给氟乙酰胺0.008mg/g体重，380min内有92只小白鼠分别出现明显的中毒症状：黏膜发绀，呼吸困难，呕吐，流涎，频频排尿，排便，心跳加快，节律不齐，初期精神沉郁，迅速兴奋不安，立即开始试验：首先将其中出现症状即抽搐、昏迷等其它剧烈症状的和症状不甚明显的弃去，对于出现症状中等程度者立即依次分别投给甲醛混悬液和使用对照药物治疗，其方法是对第1个出现症状的用试验药物，第2只用对照药物，第3只用试验药物，第4只用对照药物，依此类推，即：奇数给试验药物，偶数给对照药物，至第40只为止，从41只开始不给药，投给氟乙酰胺后立即出现症状剧烈和不甚明显者均不做试验用，对于全部给药鼠均腹腔注射葡萄糖注射液适量以维护和加强心肾功能。

观察24个小时。

试验结果：

观察结果如下表：

           表2  甲醛制剂急救小白鼠氟乙酰胺中毒效果

组别        试验只数    死亡只数    死亡率    存活只数    存活率

投甲醛      20          4_※                                   16_※

传统治疗    20          17                    3

不给药      20          20                    0

※与其它两组比较P∠0.005，效果显著。

又连续观察10天，乙组在第三天又死亡2只，另一只食欲等各方面基本恢复正常，体型明显变小，体重减少34％。

结果表明：使用甲醛物质治疗小白鼠氟乙酰胺中毒效果明显好于传统的治疗办法。

二、预防效果试验：

取同日龄、同性别、体重和体质等各方面基本接近的小白鼠65只，在5min之内由6个人同时迅速对其中40只无任何反应的每只白鼠分别投给氟乙酰胺0.01mg/g体重(参考书籍，全部试验鼠在服药10min后立即将其中40只无任何反应的(出现呕吐和因误咽而咳嗽的弃之)白鼠随机分成两组，每组20只，甲组每只投给甲醛混悬液0.5ml(实含甲醛物质0.025g)，乙组作为对照组不给药，观察12个小时。结果表明：用甲醛制剂紧急预防已服氟乙酰胺的小白鼠中毒效果极其显著。

试验结果：

试验结果如下表：

    表3用甲醛制剂对投服氟乙酰胺的小白鼠紧急预防中毒效果

组别            死亡只数    死亡率％    存活只数    存活率％

投给甲醛制剂    0_※※※            0          20_※※※        100

不给药          20          100         0           0

注：与对照组比较_※※※P∠0.001，效果极其显著。

参考实施例3  口服甲醛制剂救治牛尿素中毒

动物发生尿素中毒病多是由于人们为了增加其蛋白质的摄入量而在其饲料里添加尿素过多或动物误食所致。奶牛尿素中毒发病机理是大量尿素在胃内产生氨气，氨被机体吸收后而形成发病及死亡非常迅速的氨中毒。本病以初期沉郁和呆滞继而转入兴奋不安，呻吟、瘤胃臌气、肌肉抽搐呼吸困难，严重者后肢不全麻痹，病程急剧，死亡率高为主要症状和特征，本病“尚无特效疗法，一旦发现中毒立即停喂尿素，同时灌服大量的食醋或稀醋酸”，医治成母牛“另外有人提出用1-3毫升甲醛(由于甲醛常态是气体，所以本文此处可能指的量是甲醛的36％水溶液——福尔马林，应该系笔误)常水100毫升缓慢灌服......”(王宗元等动物营养代谢病和中毒病学北京中国农业出版社1997 218)。本发明人认为上文关于甲醛用于治疗尿素中毒病的机理陈诉的不够完善，实施剂量不甚确实是利用甲醛治疗动物尿素中毒这一方法未能在本发明所涉及领域中的实施得以推广的原因：甲醛在动物胃内能和氨气起反应主要依靠甲醛的气态部分，而甲醛物质进入胃后绝大部分以液体形式存在于胃液随之肠液里，因此，甲醛和氨气起反应而生成乌洛托品(还应有羟甲基脲)在本病治疗中所起的作用只是一方面，甚至可以说不是主要方面，甲醛在胃液或肠液里可与尿素发生极其复杂的缩聚和加成反应(这一原理被广泛应用于制造胶合板的胶粘剂的制造中，可参阅：李东光脲醛树脂胶粘剂，化学工业出版社，第一版，2002：63-89)应该是使用甲醛治疗动物尿素中毒的原因之一或更重要的原因，另外甲醛进入瘤胃(反刍动物)中后可将存在于瘤胃中能将尿素水解为氨气的依靠物——脲酶杀灭和/或作用减弱这一点也是不可低估和忽视的作用之一。本发明人根据上述理论，自2000年至今经多次临床实践，发现和证实了甲醛可作为各种动物尿素中毒的特效解毒药，并且发现和证实了在实施于兽医临床中可依据甲醛和尿素的毒性在此类治疗过程中于消化道内所迅速产生的互为抵消的作用，可根据尿素食入量和病情，福尔马林给予成牛的使用剂量可加大至一次投入30-50毫升，即含甲醛物质11.8-18g甚至更高。其它动物根据体重等因素适度增减。

以下是本发明人记载的试验中的相关情况。

试验药物：

A组：口服甲醛混悬液(自制，配方见实施例1)。

对照药物：稀醋酸、食糖、巴比妥和硫代硫酸钠。

受试动物及试验方法及过程：

甲组：口服甲醛混悬液。1998年-2001年4月19日期间在本发明人在所在单位门诊收治的临床诊断为尿素中毒的使用传统治疗方法病牛为乙组，2001年8月20日后使用本发明涉及的物质甲醛治疗为甲组。

乙组：使用传统内服醋酸和食糖口服，静脉注射硫代硫酸钠和肌肉注射巴比妥等治疗办法为对照组。

试验过程中对两组的急性病例均使用强心、利尿、镇静等辅助治疗措施以提高疗效和减少突然死亡病例。

试验结果：

试验结果如下表：

表4甲醛制剂治疗牛尿素中毒与对照方法疗效比较如下表：

疗法    治愈例数    死亡例数    合计    治愈率    死亡率

甲      18          2           20      90        10

乙      5           15          20      25        75

使用甲醛混悬液与对照组比较，P∠0.005，疗效明显优于对照组。

参考实施例4利用甲醛制剂预防羊尿素中毒发病的效果

试验药品：

甲醛混悬液(自制，配方见实施例1)

试验动物及方法：

将无饲喂尿素史的20只年龄、性别相同、体重、膘情等基本接近的绵羊随机平均分成两组，每组10只，根据王宗元主编的《动物营养代谢病和中毒病学》(北京：中国农业出版社，1997：216)中所分析的可使羊中毒尿素给予量，两组同时投给尿素3g/kg体重，5min以后给药组立即投给试验药品30ml(含甲醛1.5)，对照组不给任何药品，统计内服尿素48个小时发病羊计算发病率。试验结果表明：甲醛制剂预防效果可靠。

试验结果：

其结果见下表：

     表5使用甲醛制剂预防羊尿素中毒的效果

组别                发病数             发病率

给甲醛制剂组        0_※※※                         0_※※※

不给药对照组        9                  90

注：与对照组比较_※※※P＜0.001。

二.本发明所涉及的物质甲醛用于药品制备实施例：

参考实施例5：在工业实施本发明所涉及的用途时，可用甲醛物质和含有甲醛物质的制品(如福尔马林、多聚甲醛等)直接为药和/或作为组合物的一个成分入药。

在本发明所涉及的用途实施中：

(一)在制剂中的组分可使用：

1.减少刺激性、增加适口性等为目使用有机溶媒、矫味剂、微囊剂等，尤其使用于犬类和猪等呕吐能力较强的动物，更要解决好甲醛物质制剂的气味和刺激性问题；为了有利于甲醛药效发挥可加入具有吸附作用的药用碳、白陶土等。尤其推荐使用没有药物活性的白陶土作为含甲醛物质的药物制剂的赋型剂，因白陶土同时是良好的崩解剂，促进药物活性物质在胃肠道的释放，集体实施时也可将甲醛溶液(福尔马林)与食糖糖浆等混合后加入白陶土制成片剂或丸剂。

在具体实施时要尽量消除和/或隐藏其异味、为避免其挥发、减少刺激性、增加适口性等目的可将药浓度降低至对机体组织不造成严重损伤、将甲醛制成8％酒精溶液利用外包糖衣或采取其它手段。在实践中发现将甲醛制成酒精——食糖糖浆溶液，即有效的减少刺激性，又增加了适口性，其方法是：将食糖加3倍(重量比)水，熬成粘稠度适宜的糖浆，待凉至室温后加入糖浆至溶液成为含甲醛物质8％，再加入与溶液等量的95％酒精，使甲醛最终含量为4％(以上均为体积比)，临床使用时再用常水根据动物的种类、年龄等个体情况不同(对投给呕吐功能较强的动物如犬类和猪稀释的倍数要适当大些)适度稀释。

2.为促进甲醛释放于胃内(尤其使用聚甲醛时)，在兽医临床中同时投给可增加甲醛药物活性的氧化剂(首选高锰酸钾)等物质亦是值得推荐的；所以在本发明实施于制药工业中可考虑将高猛酸钾等氧化剂制成可同时与甲醛制剂给药而增加甲醛药效的制剂，需要注意的是避免在制剂配方和给动物投药前甲醛与高锰酸钾等氧化剂直接或间接接触。

3.加入碱性物质以提高甲醛物质药理作用，首选碳酸钠。

(二)在制药工业实施本专利时需要注意方面主要有：

1)在制剂中避免可与甲醛物质发生反应的物质接触：

由于甲醛物质很容易与蛋白质、强氧化剂等有机物发生反应，所以在为甲醛物质制剂选择组合物、载体和赋型剂时要避免甲醛物质与这些物质实质性结合接触和/或组合。

2)给药剂量和制剂单位含量：

鉴于甲醛在消化道内的药理作用在一定限度内与其在消化道内液体中的浓度成正比，所以要在保障其刺激性和损伤性可被组织耐受的前提下，在安全范围内适度加大给药剂量以提高疗效，正如前述的那样：根据大量实践和试验结果证明，按体重计算，甲醛对于动物的口服实际中毒量大大高于人，按甲醛实际含量口服给药，可达到0.1-0.2g/kg体重，但考虑该物质的刺激性和其具有很强的药理作用，对动物的实际投药剂量每公斤体重在0.01-0.05g多可达到用药目的，在具体制剂过程中本发明所涉及领域的专业人员可根据受药动物种类、投药途径、制剂、剂型等不同情况确定在每药品制剂单位中药物活性物质的含量，如丸、片和胶囊剂等：每丸(片)可给25kg体重的畜禽一次量，即0.02-0.05g×25＝0.5-1.25克，即每丸(片、囊等)可含甲醛0.5-1.25克等。

由于本物质安全系数较大，在标明制剂剂量时可说明：如在抢救急性病例时投给为动物接受给药后即使形成一定的局部组织损伤，在达到治疗目的后(或中)自行经治疗得以修复的限度内的剂量。

可以预见：本发明公开后物质甲醛在本发明涉及的领域中将得以广泛应用，对于这一特殊物质，伴随着本发明具体实施的进展，肯定还会要有一些问题被提出来，科学无止境，对此本发明涉及的技术领域专业人员定会有更多更好的发明和发现，这些不应影响本发明的可操作性。