法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2008-10-01
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
2006-05-31
授权
授权
2005-07-06
实质审查的生效
实质审查的生效
2005-03-02
公开
公开
技术领域:
本发明涉及一种克林霉素类化合物以及克林霉素甲硝唑阴道泡腾片及其制备方法和在医疗中的应用。
背景技术:
克林霉素为林可霉素类抗菌素,抗菌活性强,抗菌谱广,对需氧革蓝氏阳性菌如链球菌属、葡萄球菌属(包括耐青霉素菌株)、白喉杆菌、炭疽杆菌等具有明显抗菌作用,对大多数厌氧菌、衣原体、支原体、恶性疟原虫和弓形虫亦有杀菌作用。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基,阻止肽链的延长,从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。克林霉素一般系抑菌药,但在高浓度下对高度敏感细菌也具有杀菌作用。在临床上广泛用于治疗需氧革蓝氏阳性菌和各种厌氧菌所致感染。
甲硝唑系甲硝基咪唑类化合物,为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫药。对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用,在临床上适用于各种厌氧菌感染,如败血症、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜、脑脓肿等,还可适用于治疗肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、小袋虫病,麦地那龙线虫病等。
滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎是妇科的常见病和多发病,占女性生殖系统感染率达60%~80%,且大多数为需氧菌和厌氧菌的混合感染。目前临床上以单用克林霉素或甲硝唑治疗为多。克林霉素一般为抑菌剂,在较低浓度下即可抑制细菌的繁殖,其抗菌活性较林可霉素强4~8倍;而甲硝唑杀菌作用较强,临床证明两者在抗菌作用上具有一定的协同作用。因此,将两者合用,较单用其一,疗效更确切。美国专利USP5849776中描述了这一组合物专利,但其主要用于局部治疗皮肤病;申请号03123920.X的中国专利中也描述了这一组合物,其主要用于快速而且大量的注射给药以治疗如败血症、腹腔感染等的深度感染,剂型为注射剂。此外,关于二者复方的局部应用制剂,如搽剂,临床上也有应用,其处方组成中活性成分为盐酸克林霉素与甲硝唑,规格为每ml含克林霉素10mg;每ml含甲硝唑8mg,两药按此比例合用用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗。但有关克林霉素甲硝唑复方阴道给药的制剂,目前尚没有报道和应用。
申请号94110780.9的专利申请中披露了一种阴道泡腾片及其制备方法。该阴道泡腾片是将药物活性成分与所选用的辅料混合,或者将酸剂或碱剂分别混合,然后外加羟丙甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为粘合剂进行制粒。所得到的阴道泡腾片,其崩解快速、泡沫多,但存在泡沫不持久的缺陷,药物不能很好地充分到达阴道的皱褶部位,从而影响药物的治疗效果。
发明内容:
针对上述现有技术缺陷,并考虑克林霉素对需氧革蓝氏阳性菌及大多数厌氧菌具有明显的抑菌作用,甲硝唑对大多数厌氧菌和阴道滴虫具有强大的抗菌作用,以及克林霉素与甲硝唑的协同抗菌作用,另外,口服或注射给药也会加重病人的肝肾负担,本发明提出利用克林霉素与甲硝唑并特别针对妇科疾病的特点制成一种新型的克林霉素甲硝唑复方阴道泡腾片,实现局部给药,最大程度的发挥药效,从而完成本发明。
本发明的目的之一是提供一种克林霉素甲硝唑阴道泡腾片。
本发明的目的之二是提供所述的克林霉素甲硝唑阴道泡腾片的制备方法。
本发明的目的之三是提供所述的克林霉素甲硝唑阴道泡腾片用于阴道给药以治疗阴道炎等妇科疾病。
为实现上述的发明目的,本发明采用如下的技术方案:
一种下式结构的克林霉素类化合物及其药用盐或酯:
本发明的阴道泡腾片剂,其以克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑作为活性成分,其特征在于该泡腾片中含有内加的粘合剂;优选该粘合剂为羟丙甲基纤维素(HPMC)。
上述的阴道泡腾片,其中所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的重量比为8~12∶6~10;优选重量比为10∶8。
本发明的阴道泡腾片,其还可含有外加的粘合剂;优选该粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明的阴道泡腾片,其还含有碳酸氢钠、微晶纤维素、酒石酸、淀粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等辅料,其中各成分的重量百分含量为:克林霉素15-30%,甲硝唑12-25%,酒石酸15-25%,碳酸氢纳15-25%,微晶纤维素5-15%,淀粉5-10%,十二烷基硫酸钠1-3%,羟丙甲基纤维素1-5%,硬脂酸镁0.5-5%。制粒采用PVP的乙醇溶液,其重量百分含量为3-5%,乙醇溶液(大于95%)95-98%。
本发明的阴道泡腾片的制备方法,其包含如下步骤:(a)将所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑与碱剂、粘合剂辅料混匀、制颗粒;(b)将所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑与酸剂、粘合剂辅料混匀、制颗粒;(c)将(a)所制得的颗粒和(b)所制得的颗粒混合,加入硬脂酸镁,整粒,压片。
其中,所述的制粒是用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。
优选的制备方法:(a)按处方量的半量将克林霉素、甲硝唑、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠与处方量的碳酸氢钠一起混合均匀,用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒,50~60℃干燥,制得颗粒;(b)按处方量的半量将克林霉素、甲硝唑、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠与处方量的酒石酸混合均匀,用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒,50~60℃干燥,制得颗粒;(c)将上述(a)和(b)所制得的颗粒混合,按处方量加入硬脂酸镁,整粒,压片。片重约0.67g/片。
本发明所述的阴道泡腾片,适于阴道给药,用以治疗阴道炎,如滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎等妇科疾病。
体外抗菌活性试验的研究,结果表明克林霉素和甲硝唑两药合用增加了药物对革蓝氏需氧菌与厌氧菌引起的妇科感染的抗菌作用与应用范围,同时减少了单独使用的副作用与不足,能发挥最大药效,对滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎等妇科疾病有很好的疗效。
本发明所述的克林霉素或其药用盐或其酯类,例如可以为盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯等物质;克林霉素含有的有效剂量为80~250mg,甲硝唑的用量为64~200mg,优选的剂量是:克林霉素125mg,甲硝唑100mg;或者克林霉素100mg,甲硝唑80mg。
阴道泡腾片通常需控制其水溶液中的pH值为弱酸性。本发明选用毒性低的泡腾剂为碳酸氢钠与酒石酸,通过调整两者的配比,使其在水溶液中的pH值为4.0~6.5,满足阴道用药的生理要求。
本发明的克林霉素甲硝唑阴道泡腾片,通过内加粘合剂,其不仅组方科学、新颖,而且与已有的泡腾片相比,具有意想不到的效果,特别是本发明的泡腾片阴道给药后,发泡量大,泡沫细密、丰富、持久,有利于药物分布充分,局部药物浓度高,且储留时间长,明显提高了药物的疗效。
对比试验:
实施例1所制得的样品(样品1);按照申请号94110780.9的中国发明专利申请所述阴道泡腾片工艺制备样品(样品2、样品3),其中药物活性成分为克林霉素和甲硝唑。考察三种样品发泡量,方法参照中国药典2000年版二部附录。
取25ml具塞刻度试管(内径1.5cm)10支,各精密加水2ml,置37℃±1℃水浴中5分钟后,各管中分别投入本品1片,密塞,20分钟内观察最大发泡量的体积(ml)。结果如下:
三种样品发泡量(ml)考察
三种样品的平均发泡量分别为:样品1,21.16ml;样品2,10.33ml;样品3,13.13ml。通过上述的对比试验,结果表明,本发明的阴道泡腾片(样品1)与样品2和样品3的阴道泡腾片相比,发泡量有显著的提高,通过内加粘合剂,产生了本领域技术人员意想不到的效果。
同时,通过内加粘合剂,与常规的阴道泡腾片相比,制粒更容易、方便,制备工序简化,制剂工艺简单,质量稳定,更适合于工业规模生产。
本发明的克林霉素甲硝唑阴道泡腾片,与克林霉素、甲硝唑传统的口服、注射、外用等制剂相比,既克服了药物引起的肠胃不适,不污染衣物,不妨碍患者正常活动和易被接受,方便患者用药,也提高了药物的疗效,降低了毒副作用。给临床治疗滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎带来了很大的方便。
具体实施方式:
以下通过具体实施方式进一步阐述本发明,但其不构成对本发明有限制作用。
实施例1
克林霉素1250g
甲硝唑1000g
酒石酸1240g
碳酸氢钠1350g
微晶纤维素600g
羟丙甲纤维素140g
淀粉500g
十二烷基硫酸钠120g
硬脂酸镁120g
制粒用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液适量。将其制成10000片。
制备方法:按处方量将半量克林霉素、甲硝唑、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠与碳酸氢钠一起混合均匀,用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒,50~60℃干燥;按处方量将半量克林霉素、甲硝唑、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠与酒石酸混合均匀,用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒,50~60℃干燥;将上述两种颗粒混合并加入处方量的硬脂酸镁,整粒,压片,片重约0.67g/片。
实施例2
克林霉素2500份
甲硝唑2000份
酒石酸1380份
碳酸氢钠1500份
微晶纤维素800份
羟丙甲纤维素150份
淀粉600份
十二烷基硫酸钠200份
硬脂酸镁180份
制粒用5%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液适量。将其制成10000片。
制备方法:采用实施例1相同的方法制备。得到的阴道泡腾片的片重约0.98g/片。
机译: 包含庆大霉素和克林霉素的组合物在抑制细菌粘附,特别是作为外科用水泥成分方面的用途以及用于治疗骨骼和假体感染的用途
机译: 1'-脱甲基-1'-(&β;-正十六烷基-n-2-羟基乙基氨)-克林霉素2棕榈酸酯,其盐和盐的制备方法及其制备方法
机译: 包含克林霉素和布托康唑组合的药物组合物及其用途。