用于治疗的烟碱乙酰胆碱受体新型配体

摘要

一种式(I)的化合物及其任何可药用的盐、其在治疗中的应用以及包含其的药物组合物。

说明书

技术领域

本发明涉及新型的螺氮杂双环杂环胺或其可药用的盐、其制备方法、包含其的药物组合物以及其在治疗中的应用。更进一步的目的是要提供其为有效的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR′s)配体的化合物。

背景技术

McDonald等人(1995)  “烟碱乙酰胆碱受体：分子生物学、化学和药理学”，在药物化学年度报告的第5章中，第30卷，41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人(1994)“神经元烟碱乙酰胆碱受体，”Drug News&Perspectives，第7卷，205-223页中已经对可以与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗一系列病症中的应用进行了讨论，所说的病症包括胆碱能功能降低如阿尔茨海默氏病、认识或注意力病症、焦虑、抑郁、戒烟、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特氏综合征以及帕金森氏病。

US 5,468,875公开了用于治疗阿尔茨海默氏病和其它病症的具有中枢活性的毒蕈碱剂——N-烷基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基酯。

在Pharmazie，第48卷，465-466(1993)中已经公开了N-(2-烷氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯以及其局部麻醉活性。在Acta Pharm.Suecica，7，239-246(1970)中描述了作为局部麻醉剂的在苯环的邻位上被取代的N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯。在WO 97/05139中公开了用于控制突触传递的呋喃并吡啶。

发明概述

本发明一般涉及一种下式的化合物及其任何可药用的盐：

以及其在治疗中的应用和包含其的组合物。

发明内容

本发明一方面是一种下式的化合物及其任何可药用的盐：

本发明另一方面涉及一种包含如上所述的化合物和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。

本发明另一方面涉及用于预防治疗人类疾病或症状的上述药物组合物，其中在所说的疾病或症状中α7烟碱受体的活化是有益的。

本发明另一方面涉及用于治疗或预防精神病或智能障碍病症的上述药物组合物。

本发明另一方面涉及用于治疗或预防阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失、注意缺陷多动症、焦虑、精神分裂症、躁狂或躁狂抑郁、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、其中存在胆碱能突触丧失的退化性神经病症、时差感(jetlag)、戒烟、包括由于接触包含尼古丁的产品而产生的成瘾性在内的尼古丁成瘾、疼痛和溃疡性结肠炎的上述药物组合物。

本发明另一方面涉及如上所述的化合物在制备治疗或预防人类疾病或症状的药物中的应用，其中在所说的疾病或症状中α7烟碱受体的活化是有益的。

本发明另一方面涉及如上所述的化合物在制备治疗或预防精神病或智能障碍病症的药物中的应用。

本发明另一方面涉及上面的应用，其中所说的症状或病症是阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失、注意缺陷多动症。

本发明另一方面涉及上面的应用，其中所说的病症是焦虑、精神分裂症、或躁狂或躁狂抑郁。

本发明另一方面涉及上面的应用，其中所说的病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征或其中存在胆碱能突触丧失的退化性神经病症。

本发明另一方面涉及如上所述的化合物在制备治疗或预防时差感、戒烟、包括由于接触包含尼古丁的产品而产生的成瘾性在内的尼古丁成瘾、疼痛、和溃疡性结肠炎的药物中的应用。

本发明另一方面涉及一种治疗或预防其中α7烟碱受体的活化是有益的人类疾病或症状的方法，其包括使用治疗有效量的如上所述的化合物。

本发明另一方面涉及一种治疗或预防精神病或智能障碍病症的方法，其包括使用治疗有效量的如上所述的化合物。

本发明另一方面涉及上面的方法，其中所说的病症是阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失或注意缺陷多动症。

本发明另一方面涉及上面的方法，其中所说的病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征或其中存在胆碱能突触丧失的退化性神经病症。

本发明另一方面涉及上面的方法，其中所说的病症是焦虑、精神分裂症或躁狂或躁狂抑郁。

本发明另一方面涉及一种治疗或预防时差感、戒烟、尼古丁成瘾、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，其包括使用治疗有效量的如上所述的化合物。

药物组合物

本发明另一方面涉及一种用于治疗或预防由哺乳动物烟碱乙酰胆碱受体神经传递机能障碍而导致的如下所列举的症状或病症的药物组合物，其中所说的哺乳动物优选地是人，该组合物包含可有效治疗或预防该类病症或症状数量的式I的化合物、其对映异构体或其可药用的盐以及惰性的可药用载体。

当然，用于上述应用的给药剂量可以随着所用化合物、给药方式以及所需治疗来进行变化。但是，一般而言，当以每公斤动物体重约0.1mg至约20mg的日剂量将本发明的化合物进行给药时可以获得令人满意的结果，优选地以一天1至4个分割剂量或缓释形式来进行给药。对于人而言，总的日剂量为5mg至1,400mg，更优选地为10mg至100mg，并且适于口服给药的单位剂型包含2mg至1,400mg所说化合物和一种固态或液态的药用载体或稀释剂。

式I的化合物、或其对映异构体、以及其可药用的盐可以以其本身的形式或用于肠或胃肠外给药的适宜药物制剂的形式来进行给药。根据本发明的另一个方面，其提供了一种优选地包括少于80％并更优选地少于50％重量的本发明的化合物和可药用的稀释剂或载体混合的药物组合物。

稀释剂和载体的实例有：

-对于片剂和糖锭剂而言：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；对于胶囊而言：酒石酸或乳糖；

-对于可注射的溶液而言：水、醇、甘油、植物油；对于栓剂而言：天然油或硬化油或蜡。

还提供了一种制备该类药物组合物的方法，其包括将组分进行混合。

实用性

本发明的另一方面是本发明的化合物、其对映异构体或其可药用的盐在制备治疗或预防下述疾病或症状之一的药物中的医用；和一种治疗或预防上述疾病或症状之一的方法，其包括给患者使用治疗有效量的本发明的化合物或其对映异构体或其可药用的盐。

本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂。虽然不受理论的束缚，但是认为α7nAChR(烟碱乙酰胆碱受体)亚型的激动剂应该可用于精神病和智能障碍病症的治疗或预防，并且优于其为或其还是α4nAChR亚型激动剂的化合物。因此，优选对α7nAChR亚型具有选择性的化合物。表明本发明的化合物可以用作药物，特别是可用作治疗或预防精神病或智能障碍病症的药物。精神病的实例包括精神分裂症、躁狂和躁狂抑郁以及焦虑。智能障碍病症的实例包括阿尔茨海默氏病、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆力丧失和注意缺陷多动症。本发明的化合物还可以在疼痛(包括慢性疼痛)的治疗中用作止痛剂并且还可以用于帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征以及其中存在胆碱能突触丧失的退化性神经病症的治疗或预防。还表明该化合物可以用于治疗或预防时差感、用于诱发戒烟、以及用于治疗或预防尼古丁成瘾(包括由于接触包含尼古丁的产品而产生的成瘾性在内)。

还认为本发明的化合物可用于治疗或预防溃疡性结肠炎。

药理学

可以用下面所描述的试验来对本发明的药理学活性进行测量：

试验A-对α7 nAChR亚型的亲合力试验

¹²⁵I-α-环蛇毒素(BTX)与大鼠海马趾膜的结合.将大鼠塔兰氏筋膜在20体积冷匀化缓冲液(HB：组分浓度(mM)：三(羟甲基)氨基甲烷50；MgCl₂ 1；NaCl 120；KCl 5：pH 7.4)中进行匀化。将该匀浆在1000g下离心5分钟，保留上清液并将团状物重新进行提取。将所汇合的上清液在12000g下离心20分钟，洗涤，然后将其重新混悬于HB中。将膜(30-80μg)用5nM[¹²⁵I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、试验药物和2mM CaCl₂或0.5mM EGTA[乙二醇-二(β-氨基乙基醚)在21℃下培养2小时，然后在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)上用Brandel细胞收集器对其进行过滤并将其洗涤4次。用在水中的1％的(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺))将过滤器预处理3小时对于低过滤器缝隙而言十分关键(每分钟0.07％的总计数)。用100μM(-)-烟碱来对非特异性结合进行描述，并且特异性结合一般为75％。

试验B-对α4nAChR亚型的亲合力试验

[³H]-(-)-烟碱结合.使用对Martin o-Barrows和Kellar(MolPharm(1987)31：169-174)所述方法进行了修改的方法，如在[¹²⁵I]α-BTX结合试验中那样对大鼠的脑(皮层和海马状突起)进行匀浆，将其在12,000xg下离心20分钟，洗涤两次，然后将其重新混悬于包含100μM氟磷酸二异丙酯的HB中。在4℃下20分钟后，将膜(约0.5mg)用3nM[³H]-(-)-烟碱、试验药物、1μM阿托品和2mM CaCl₂或0.5mMEGTA在4℃下培养1小时，然后将其在Whatman玻璃纤维过滤器(厚度C)(用0.5％ PEI预处理了1小时)上用Brandel细胞收集器对其进行过滤。用100μM-碳酰胆碱来对非特异性结合进行描述，并且特异性结合一般为84％。

试验A和B的结合数据分析

用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson PJ和RodbardD(1977)Am. 3. Physiol.，235：E97-E102)来计算IC₅₀值和假Hill系数(n_H)。用非线性回归程序ENZFITTER (Leatherbarrow，R.J.(1987))将饱和曲线拟合成一种单部位模型，对于¹²⁵I-α-BTX和[³H]-(-)-烟碱配体产生的K_D值分别为1.67和1.70nM。用常规的Cheng-Prusoff方程来计算K_i值：

K_i-[IC₅₀]/((2+([配体]/[K_D])_n)_1/n-1)

其中当n_H＜1.5时使用n＝1的值，当n_H≥1.5时使用n＝2的值。一式三份地对样品进行分析并且一般为±5％。用6个或更多的药物浓度来测定K_i值。本发明的化合物是在试验A或试验B中结合亲合力(K_i)都小于1000nM的化合物，这表明可预期其具有有用的治疗活性。

本发明的化合物具有的优点是其毒性更低、更有效、更长效、具有更宽的活性范围、更强效、产生的副作用更小、更易被吸收或具有其它有用的药理学性质。

实施例

商业试剂可不需要进行进一步纯化地进行使用。用HewlettPackard 5988A或MicroMass Quattro-1质谱仪来对质谱进行记录，并用其相对强度来对母体分子离子的m/z进行报告。室温指的是20-25℃。

对于另外的实施例和前体而言，见公开的申请WO 99/03859。

实施例1A

 5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](100mg，0.462mmol)和醋酸钠(410mg，5mmol)在50％无水醋酸(4mL)中的溶液加热至60℃。通过注射器在10分钟内向其中加入溴(0.100mL，1.94mmol)，然后将该溶液在回流下加热1小时。将该混合物冷却至室温，用碳酸钠将其碱化至pH＞10，用氯仿对其进行萃取(3×15mL)。将所合并的萃取液进行干燥(MgSO₄)，过滤，然后在减压下进行蒸发，得到灰白色固态的标题化合物(110mg，0.37mmol，81％)：电喷雾MS295([MH]⁺，用⁷⁹Br，100)，297([MH]⁺，用⁸¹Br，98)。

实施例1B

(R)-(-)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并2，3-b]吡啶]

将对映异构体(R)-(-)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](1.95g，9mmol)用与实施例2A所述方法相同的方法进行处理，得到标题化合物(1.77g，6mmol，67％)([α]²³＝-4 5.5°(c＝1，MeOH))。

实施例2

(2′R)-5′-(2-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]

将(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](0.70g，2.37mmol)、3-呋喃硼酸(0.39g，3.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(131mg，0.11mmol)和碳酸钠(0.75g，7.1mmol)在氮气下放置在一根管中。向其中加入水(3ml)、乙醇(3ml)和四氢呋喃(12ml)。然后将该混合物在70℃下进行加热，并在氮气下将其搅拌24小时。然后，将该混合物在真空下进行蒸发，将蒸发后所得的残余物在稀氢氧化钠水溶液和氯仿之间进行分配，将各层分离，将水层进一步用氯仿进行萃取。将氯仿萃取液进行干燥(硫酸镁)，过滤，然后进行蒸发。将残余物用使用Waters Novapak-HRC₁₈柱的反相HPLC进行纯化，用0-70％乙腈/水(各溶剂包含0.1％作为缓冲剂的三氟醋酸)作为洗脱剂进行梯度洗脱。将包含产物的部分进行蒸发，然后将残余物溶解于甲醇中。向其中加入过量的浓盐酸，将溶液进行蒸发得到无色固态的标题化合物的二盐酸盐(489mg)；m.p. 223-225℃(分解)；m/z 283(100％，MH⁺)。