制备4,6－二甲氧基－2－(甲基磺酰基)－1,3－嘧啶的方法

摘要

制备4，6－二甲氧基－2－(甲基磺酰基)－1，3－嘧啶的方法，包括在惰性有机溶剂中将4，6－二氯－2－(甲硫基)－1，3－嘧啶与碱金属甲醇化物反应，将所得4，6－二甲氧基－2－(甲硫基)－1，3－嘧啶转移到酸性含水介质中，然后将该化合物氧化，如果适当的话在催化剂存在下进行氧化，其中在氧化之后进行纯化步骤，用碱水溶液将该酸性含水反应混合物的pH调节至5－8，并在或不在有机溶剂存在下搅拌，以及该化合物在制备除草剂例如7－[(4，6－二甲氧基－嘧啶－2－基)硫基]－3－甲基－2－苯并[c]呋喃酮中的应用。

说明书

本发明涉及制备不含副产物的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶的新方法，及其作为中间体在制备除草剂7-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)硫基]-2-苯并[c]呋喃酮(naphthalide)衍生物中的应用。

制备在4-位和6-位二取代的2-烷基磺酰基嘧啶衍生物的方法记载于EP-A-0 209 779，J.Org.Chem.26，792(1961)和Pestic.Sci.47，115(1996)中。所述的某些方法经由多个不连续的反应步骤以复杂的方式进行，并需要分离各自的中间体。因此，例如，前两篇文献描述了通过向2-烷硫基嘧啶衍生物的双相系统(实施例II-1，第15页)或无水醇溶液中引入氯气来将其氧化成相应的2-烷基磺酰基嘧啶衍生物(例如4，6-二氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(化合物XXXVII)，第802页)。Pestic.Sci.描述了4，6-二氯-2-(烷硫基)-1，3-嘧啶与醇化钠反应生成相应的4，6-二烷氧基取代的2-烷硫基嘧啶衍生物，并用Oxone或过氧化氢和作为催化剂的钨酸钠将其氧化成相应的4，6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基)-1，3-嘧啶。纯的终产物是通过重结晶获得的。然而，对于工业化制备方法，所观察到的产率和产物纯度经常不令人满意。此外，分离和纯化操作是不经济的，并带来高成本的设备支出。

本发明的目的是排除这些缺点，并提供适于工业应用的更简单的方法。现在已经惊奇地发现，4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶可以以简单的方式、以高产率和纯度、以在经济和生态方面特别有利的方式由4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶制得，其中是将4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶与碱金属甲醇化物反应，并且不用分离将所得4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶氧化，直接氧化为2-甲基磺酰基嘧啶衍生物，并在随后的纯化步骤中在作为“一勺烩反应”的同-反应容器中将该衍生物与形成的任何副产物分离开，使得其能够直接用于例如依据EP-B-0 447 506制备除草剂。

因此，本发明提供了制备4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶的方法，包括在惰性有机溶剂中将4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶与碱金属甲醇化物反应，将所得4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶转移到酸性含水介质中，然后将该化合物氧化，如果适当的话在催化剂存在下进行氧化，其中在氧化之后进行纯化步骤，用碱水溶液将该酸性含水反应混合物的pH调节至5-8，并在或不在有机溶剂存在下搅拌。

在第一个步骤(反应方案1)中，4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶与碱金属甲醇化物在惰性有机溶剂例如烃如芳烃例如苯、甲苯或二甲苯异构体，优选甲苯中，于0℃-所用溶剂的沸点、优选20-60℃的反应温度下方便地进行。

所用的碱金属甲醇化物优选为甲醇钠或甲醇钾，特别优选30％甲醇钠在甲醇中的溶液或固体甲醇钠(例如95％)，对于该取代反应，基于1摩尔4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶，甲醇化物的用量为2-3摩尔当量，优选2.05-2.50摩尔当量。方便地，在所述的温度下，用2-6小时将甲醇化物溶液或固体甲醇化物分别滴加或加到最初加入的4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶溶液中，然后在50-60℃的温度下将该反应混合物搅拌5-10小时或直至检测不到任何原料为止。

反应所述时间后，制备用于在第二个步骤中氧化的所得混合物。为了优化产率，可首先将存在于该反应混合物中的一些甲醇减压蒸馏，一旦甲醇的总量已蒸馏掉50-90％，即终止蒸馏。然后将水和与水混溶性的惰性有机溶剂例如甲苯加到所得反应混合物中，并在搅拌下将整个混合物加热至30-80℃，优选加热至30-60℃。冷却后，分离出水相，并且为了优化产率，再次与惰性有机溶剂混合，并在搅拌下加热至30-80℃，优选加热至30-60℃。冷却后，分离出水相并弃去，将两份有机相合并，基本上减压蒸发。将加热至40-80℃的水加到所得残余物中，将剩余的所有有机溶剂共沸蒸馏直至在馏出液中仅可以检测到水为止。

在第二个步骤中(反应方案1)，将制得的4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶在质子性溶剂或质子性溶剂混合物中氧化，根据所用的氧化剂，如果适当的话在催化剂存在下进行氧化。因此，方便地，向得自第一个步骤的含水反应混合物中加入浓的酸例如羧酸，例如100％乙酸，直至获得1-80％、优选2-10％的相应羧酸的水溶液。为此，根据所用的氧化剂，加入0.1-0.2mol％的催化剂如钨酸盐，例如钨酸钠，其中所述百分比是按4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶计的，并将该混合物加热至70-90℃、优选75-80℃。然后基于4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶，滴加2-4mol、优选2.1-3mol氧化剂如过氧化物例如20-35％过氧化氢溶液。将该放热氧化反应在所述反应温度下保持1-6小时或直至所有甲硫基嘧啶或甲基亚砜嘧啶已氧化成甲基磺酰基嘧啶。

氧化结束后，通过本领域技术人员已知的常规方法将存在于该反应混合物中的过量氧化剂破坏掉，例如向该反应混合物中加入40％亚硫酸氢钠水溶液直至检测不到任何氧化剂(碘化钾/淀粉检验)，并制备以该方式处理的该反应混合物，以用于在同一反应容器中进行的之后的纯化步骤。

本发明反应程序的一个特征是纯化步骤，其在作为“一勺烩反应”的同一反应容器中进行，并且对于工业方法，提供了显著的优点，这是因为可避免复杂的分离和纯化步骤，以及可减少在设备方面的投资。

为此，首先在10℃-90℃用碱水溶液将在前两步反应中获得的酸性含水反应混合物的pH调节至5-8，然后依据

方案A)将所得水相在10℃-90℃和所述的pH下搅拌0.5-5小时，或者

方案B)与不可和水混溶的惰性有机溶剂例如芳烃如苯、甲苯或二甲苯异构体混合，并将所得两相系统在10℃-90℃和所述的pH下搅拌0.5-5小时，如果适当的话在加入相转移催化剂的情况下搅拌，或者

方案C)与可以和水混溶的有机溶剂例如醇混合，由此生成了水-有机单相系统，并在10℃-90℃和所述的pH下搅拌0.5-5小时。

在该步骤期间，形成的其量＜10％的副产物，具体来说是2，4-二(甲基磺酰基)-6-甲氧基-1，3-嘧啶被水解成水溶性副产物，具体来说是2-羟基-4-(甲基磺酰基)-6-甲氧基-1，3-嘧啶和6-羟基-2-(甲基磺酰基)-4-甲氧基-1，3-嘧啶，可直接监测，例如通过GC、HPLC、或TLC监测随着时间的延长其分别在水相和有机相中的减少和增多(反应路线2)。

优选的碱水溶液是氢氧化物例如碱金属氢氧化物的水溶液。优选使用30％氢氧化钠水溶液。对于方案B)，合适的不与水混溶的芳烃特别是甲苯，对于方案C)，合适的可与水混溶的有机溶剂特别是甲醇和乙醇。

对于方案A)，在水相中搅拌(水解)后，在方案AB)中，可加入不可与水混溶的惰性有机溶剂，并且如果适当的话，加入相转移催化剂，它们如方案B)所述，或者在方案AC)中，可加入如在方案C)中所述的可与水混溶的有机溶剂，以易于分离出产物，然后将所得两相(方案A)+AB))或水-有机单相系统(方案A)+AC))搅拌5-15分钟，并分别按照类似于方案B)和C)所述进行后处理。

对于依据方案B)或A)+AB)的两相系统，分离出水相，并且为了完全萃取出所需的目标产物，再与上面所用的相同的不可与水混溶的有机溶剂混合一次，将整个两相系统搅拌5-15分钟。冷却后，分离出水相，将两份有机相合并，减压蒸馏出有机溶剂。反应路线2阐明了该富集法(方案B)和A)+AB))。

对于方案B)和A)+AB)，合适的相转移催化剂是例如在Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.13，170-179(1974)中列出的催化剂，特别是季铵盐，例如四烷基铵卤化物，和特别是氯化三辛基甲基铵(Aliquat 336)。相转移催化剂促进副产物的水解，并作为助溶剂提高这些水解的副产物在水相中的溶解效力。相转移催化剂的用量为基于产物4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶的0.1-10mol％。

依据方案C)和A)+AC)，水溶性差的所需目标化合物作为悬浮液存在，并且易于通过过滤从水-有机相中分离出来，这样水解的水溶性副产物例如2-羟基-4-(甲基磺酰基)-6-甲氧基-和6-羟基-2-(甲基磺酰基)-4-甲氧基-1，3-嘧啶保留在溶液中。反应路线2阐明了该富集方法(方案C)和A)+AC))。

在方案C)和AC)中，为了优化产率，可将加入的可与水混溶的有机溶剂的比例调节至这样的水平，一方面，保证反应混合物的均一性，另一方面，使产率损失尽可能地低。可与水混溶的有机溶剂的比例基于酸性含水反应混合物的重量为5-50％。如果可与水混溶的有机溶剂的浓度太高，目标化合物在水介质中的溶解度就会增加，导致产率降低。

在优选的方案A)、B)或C)中，所用的碱水溶液是例如氢氧化物例如碱金属氢氧化物，在搅拌下于10-90℃的反应温度下将其滴加到酸性含水反应混合物中直至反应混合物的pH为5-8，然后将所得混合物在上述温度和pH下搅拌0.5-5小时，依据方案A)，不加入有机溶剂，依据方案B)，在加入有机溶剂例如芳烃如苯、甲苯或二甲苯异构体后进行上述搅拌，或依据方案C)，在加入有机溶剂例如醇后进行上述搅拌。在这当中，优选的方法是这样的，其中所用的碱水溶液是30％氢氧化钠水溶液，在75-85℃的反应温度下将其滴加到酸性含水反应混合物中直至pH为6-7，其中没有加入任何有机溶剂(方案A))或加入了有机溶剂甲苯(方案B))或甲醇或乙醇(方案C))，并将这些混合物在20-80℃和上述pH下搅拌1-3小时。

在特别优选的方案B)中，加到含水反应混合物中的不可与水混溶的有机溶剂是甲苯，并使用氯化三辛基甲基铵(Aliquat 336)作为相转移催化剂，该催化剂的用量为0.5-5mol％，其中所述百分比是按所形成的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶计的。

中间体4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶(未分离，反应路线1)是化学稳定的，并且可以从反应混合物中分离出来而不会有任何问题。因此，作为由4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶制备4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶的采用初始两步反应的本发明方法的替代选择，还可以使用初始一步法，其中在酸性水介质中，如果适当的话在催化剂存在下，将原料4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶氧化，其中依据本发明的纯化步骤是在氧化后进行的。本发明还提供了该可供选择的替代方法。

反应路线2

分离出的产物4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶的总产率一般＞75％，终产物的纯度＞98％。

原料4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶是已知的，例如参见J.Org.Chem.26，792(1961)。所用的所有试剂例如甲醇化物、氧化剂和相转移催化剂也是已知的，或者它们可通过已知方法制得。

本发明方法与已知方法的不同之处在于

1)其以高纯度和产率获得了目标化合物4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶，

2)其可在多用途设备中进行，

3)其既可以连续进行又可以分批(不连续)进行，

4)关于步骤2(氧化)和纯化步骤，其设计成“一勺烩反应”，

5)其不需要会带来产物损失的复杂的重结晶，

6)其提供了以在经济和生态方面有利的方式获得4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶的简单直接的途径，和

7)其使得能够进行随后的“原位”反应，例如转化成7-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)硫基]-2-苯并[c]呋喃酮(phthalide)衍生物。

因此，与已知方法相比，本发明方法具有下列优点：

1)其特别适于工业方法，

2)其避免了复杂的分离和纯化步骤，

3)其使得易于再循环利用有机溶剂(例如甲苯和甲醇)和/或避免了成问题的废物(仅生成了水和盐例如氯化钠和硫酸钠和/或乙酸钠)，和

4)其使得能够直接“原位”进一步加工所形成的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶。

依据本发明制得的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶是合成除草剂的重要中间体，并且可具体用作制备7-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)硫基]-3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮(naphthalide)的中间体，例如如EP-B-0 447 506中所述，和如反应路线1中所示。反应路线1

所用的原料是4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶，依据反应路线1和如上所述，在第一个步骤中，将其与碱金属甲醇化物在惰性有机溶剂中反应，以生成4，6-二甲氧基-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶中间体，不用分离，用含水质子性溶剂替换惰性有机溶剂，在第二个步骤中，通过氧化和设计成“一勺烩反应”的随后的纯化步骤获得了纯的相应4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶。接下来，在反应路线1中，在惰性有机溶剂例如醇、醚、酮、腈或酰胺，例如异丙醇、四氢呋喃、丁酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，于0-160℃进行所形成的4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶与7-巯基-3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮的反应。这样的取代反应描述在例如EP-B-0 447 506中。

通过下述实施例来更详细地举例说明本发明。

实施例H1：制备4，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶

在20-25℃，首先将525.6g 4，6-二氯-2-(甲硫基)-1，3-嘧啶(1.5mol)作为在甲苯中的溶液(55.7％)加到装配有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏头和pH电极的平面接合(plane-joint)的烧瓶中，在40-42℃用4小时滴加583.2g 30％甲醇钠溶液(3.24mol)。该反应放热，并形成了易于搅拌的悬浮液(氯化钠)。约1小时后，反应温度增加至54-56℃，并将该混合物在此温度搅拌5-6小时，直至通过例如气相色谱法检测到转化完全为止。然后在60℃减压蒸馏出一部分甲醇直至获得约363g馏出液。然后，向反应残余物中依次加入360g甲苯和750g水，将该混合物搅拌直至达到40-42℃。将该混合物静置15分钟，之后分离出水相(约921g)，与另外150g甲苯混合，并在40-42℃搅拌5分钟。然后将水相静置15分钟，分离出水相并弃去，将这两份甲苯相合并，然后在80℃将其基本上减压蒸发掉。向所得残余物中加入预热至60℃的330g水，通过共沸蒸馏除去剩余的甲苯，直至在馏出液中仅可以检测到水。然后向不含甲苯的含水残余物中加入36g 100％乙酸(0.6mol)和0.5g钨酸钠(0.0015mol)，将整个混合物加热至78-80℃。在该温度下，在剧烈搅拌下用4小时滴加350g 35％过氧化氢溶液(3.6mol)。该氧化放热，在78-80℃继续搅拌1-2小时直至GC分析表明转化完全，即不再有任何4，6-二甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)-1，3-嘧啶。为了破坏掉过量的氧化剂，用30分钟向该反应混合物中滴加110g 亚硫酸氢钠溶液(40％，0.412mol)，直至用KI-淀粉纸进行的检验给出阴性结果。然后向该酸性含水反应混合物中加入750g甲苯，在78-80℃滴加30％氢氧化钠水溶液(约130g，0.975mol)直至pH为6.5，并继续在78-80℃搅拌1-3小时直至副产物已反应并迁移至水相中(依据GC分析，在甲苯相中检测到＜0.2％的2，4-二(甲基磺酰基)-6-甲氧基-1，3-嘧啶)。将该反应混合物静置15分钟，然后分离出水相，并与150g甲苯混合，将整个混合物在75-80℃搅拌5分钟。为了获得良好的相分离效果，将所得双相系统静置，分离出水相(800g)并弃去，将这两份甲苯相合并，在70℃减压蒸发，直至获得约564g馏出液。所需产物甚至在蒸馏期间即发生结晶。冷却至0-5℃后，将该混合物过滤，用甲苯将结晶残余物洗涤一次，冷却至0-5℃。将结晶产物在50℃减压干燥。获得了251.3g所需的2，4-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1，3-嘧啶(产率为76.4％)，纯度＞99％(依据GC分析，柱OV 1701)。