一种治疗外感风热证的药物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种用于治疗外感风热证的药物，它以中草药肿节风和金银花为原料经提取、配制成中药注射液。本发明药物具有清热解毒、疏风解表的功能，用于外感风热所致的发热、微恶风寒、头身痛、痰黄、舌红，苔黄、脉浮数等症，及上呼吸道感染见上述症状者。注射后，能迅速发挥药效，达到解热和改善局部及全身症状的目的，尤其是对外感风热引起的高热不退有很好的解热作用。

说明书

所属技术领域

本发明涉及一种治疗外感风热证的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术

外感风热证，是在人体卫外功能减弱，不能调节应变之时，病邪从口鼻、皮毛入侵，邪犯肺卫，卫表不和而致病。常见于上呼吸道感染、流感、急性支气管炎、肺炎等疾病，主要症状有高热不退、微恶风、鼻塞、流涕、头身痛、咳嗽、口渴、咽喉肿痛、舌边尖红、脉浮数等。据统计，由于发热引起的死亡，全世界每年至少有200万以上，尤其是上呼吸道感染和流感引起的高热，严重影响着人们的身体健康。

引起高热的原因有许多，如病毒性感染、细菌性感染、支原体感染、寄生虫感染等，其中常见的是病毒或细菌性感染引起的高热。发热本来是机体的一种防御反应。它可加快新陈代谢过程，抑制病原体的生长繁殖，促使白细胞增多，加强网状内皮系统的功能(吞噬细胞的活性、抗体生成及肝脏解毒能力等)，有利于疾病的恢复。热型对疾病的诊断、判断治疗效果及预后都有重要的参考价值。另一方面发热也会使体力消耗，引起头痛、失眠甚至惊厥。超高热(41℃以上)或持久发热还可导致永久性脑损伤乃致死亡。因此，对中度以上发热适当应用退热药是必要的。

西医对发热的治疗主要是应用解热镇痛药(如卡巴匹林钙、阿斯匹林赖氨酸、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生等非甾体类药物)和抗病毒抗菌药物(如有阿昔洛韦、金刚脘胺、病毒唑、青霉素、红霉素等)。其退热虽快，但毒副作用大，主要表现为恶心，呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应以及对血小板的影响，还偶见头晕、嗜唾、失眠、皮疹等症状。

中医根据风热表证的特点，辩证施治，以清热解毒，疏风解表为原则，形成了许多疗效良好的方剂，如银翘散、清解汤、风热感冒冲剂、羚羊感冒片、热毒清片、双黄莲口服液、清开灵口服液等，此外也有采用针刺疗法、拔罐疗法、自我按摩疗法、贴敷疗法、穴位注射疗法等等，上述方法各有其特点，但也存在有一定的局限性，如煎剂服用不便，冲剂、丸剂、片剂起效缓慢，针刺效果不明显等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗外感风热证的药物，该药物使用方便，起效迅速，疗效高。

本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。

本发明提供的一种治疗外感风热证的药物，是由下述重量配比的原料制成的药剂：

肿节风0.8～1.3、金银花0.9～1.5。

上述用于治疗外感风热证的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如注射液、胶囊或片剂。

将上述重量配比的原料制成本发明药物的方法，包括以下步骤：

(1)按比例称取肿节风和金银花，加8～12倍量水煎煮2～4次，每次1～3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25，加乙醇沉淀，使含醇达65～85％，冷藏，取上清液，回收尽乙醇，并浓缩至相对密度为1.05～1.10，静置，过滤，调pH至1.5～2.5，用4～8倍量醋酸乙酯萃取，合并萃取液，回收醋酸乙酯，减压干燥，粉碎，得半成品；

(2)取半成品，加入注射用水中，搅拌使溶解，冷藏，取上清液超滤，收集超滤液，加0.6～0.8％的吐温-80溶解，调pH值至6.0～8.0，用微孔滤膜过滤，灌封，灭菌，制得本发明注射液。

本发明药方组方合理、严谨科学，为行之有效的中药配方。本方所治发热之证，是由外感风热邪毒，侵犯肺卫，致卫阳被遏，营卫失和，正邪相争所导致。治当清热解毒，疏风解表为法。方中金银花味甘，性寒，归肺、胃、大肠经，功善清热解毒，兼可透散表邪，无论外感风热，还是温病初起均可应用，在方中用为君药。肿节风，辛、苦，平。归肝、大肠经。有清热解毒，祛风止痛之功，其性平偏寒，味辛发散，以加强君药清热解毒，透散表邪之功。用为臣药。二药合用，既能使风热之邪从表透解，又能使热毒邪气从内清泄，共奏清热解毒，疏风解表之功。

本发明药物具有清热解毒、疏风解表的功能，用于外感风热所致的发热、微恶风寒、头身痛、痰黄、舌红，苔黄、脉浮数等症，及上呼吸道感染见上述症状者。注射后，能迅速发挥药效，达到解热和改善局部及全身症状的目的，尤其是对外感风热引起的高热不退有很好的解热作用。

下面通过实施例及毒理药理实验结果对本发明作进一步说明。

实施例1

称取肿节风和金银花各1000g，用10倍量水煎煮二次，每次1小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.21(50℃)，加乙醇沉淀，使含醇达65％，冷藏，取上清液，回收尽乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)，静置，过滤，用稀盐酸调pH至1.5，用6倍量醋酸乙酯萃取，合并萃取液，回收醋酸乙酯，减压干燥，粉碎，即得半成品。取上述半成品，加入700ml注射用水中，搅拌使溶解，冷藏，取上清液超滤，收集超滤液，加注射用水至1000ml，加0.7％的吐温-80溶解，并用40％氢氧化钠溶液调pH值为6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，灭菌，即得本发明注射液。

实施例2

称取肿节风1000g和金银花1100g，用10倍量水煎煮二次，每次2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.23(50℃)，加乙醇沉淀，使含醇达70％，冷藏，取上清液，回收尽乙醇，并浓缩至相对密度为1.05(50℃)静置，过滤，用稀盐酸调pH至2.0，用8倍量醋酸乙酯萃取，合并萃取液，回收醋酸乙酯，减压干燥，粉碎，即得半成品。

取上述半成品，加入800ml注射用水中，搅拌使溶解，冷藏，取上清液超滤，收集超滤液，加注射用水至1000ml，加0.8％的吐温-80溶解，并用40％氢氧化钠溶液调pH值为7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，灭菌，即得本发明注射液。

本发明提供的是一种治疗外感风热证的天然药物，为证明其治疗外感风热证的效果及安全性，发明者使用按上述实施例1中提供的方法制备得到的注射液进行了毒理学、药效学和制剂安全性试验，主要研究结果如下：

一、主要药效学试验：进行了抗菌、抗病毒、抗炎、解热、镇痛等与功能主治有关的主要药效学试验研究。研究结果表明，本发明注射液体外抑制金黄色葡葡球菌、大肠埃希菌、甲型溶血性链球菌、乙型溶血性链球菌、脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌等呼吸道常见感染细菌的生长繁殖，改变培养液的pH和细菌接种量，不影响本发明注射液对肺炎球菌和甲型溶血性链球菌的MIC。本发明注射液体内抗菌试验对肺炎球菌31001株感染小鼠的ED50为15.61g生药/kg，95％可信限为11.17~21.83g生药/kg；对流感嗜血杆菌58535株感染小鼠的ED50为2.59g生药/kg，95％可信限为1.96~3.43g生药/kg。本发明注射液体内对甲型流行性感冒病毒、3型腺病毒感染小鼠有明显保护作用，明显降低感染小鼠的肺指数。对甲型流感病毒FM1株感染小鼠的ED50为1.49g生药/kg，95％可信限为1.03～2.10g生药/kg；对3型腺病毒标准株感染小鼠的ED50为1.94g生药/kg，95％可信限为1.38～2.73g生药/kg。甲型流感病毒和3型腺病毒感染小鼠的肺指数明显增加，与正常对照组比较，统计学有显著性差异(p＜0.01)。本发明注射液按2.5、5、10g生药/kg对小鼠腹腔注射给药，抑制醋酸刺激的小鼠扭体反应，提高热刺激小鼠的痛阈，抑制二甲苯刺激小鼠耳部诱发的急性渗出性炎症反应；按1.8、3.6、7.2g生药/kg对大鼠腹腔注射给药，抑制鸡蛋清诱发的大鼠急性炎症反应，作用较灌胃给药起效快，作用强。本发明注射液按1.8、3.6g生药/kg对家兔静脉注射给药，降低异种蛋白牛奶引起的发热家兔的体温，作用较灌胃给药起效快，作用强，持续时间长；亦降低伤寒、副伤寒菌液引起的发热家兔的体温。

结果说明，本发明注射液体内、外对呼吸道常见的致病菌有抗菌作用，体内对呼吸道常见的感染病毒有抗病毒作用，同时还有抗炎、镇痛作用，对非感染性发热和感染性发热有解热作用。为本发明注射液用于外感热症提供了充足的药理学依据。

二、急性毒性试验：给小鼠注射iv本发明注射液用生理盐水注射液136、115.6、98.3、83.5、70.98g生药/kg五个剂量组，给药后动物出现死亡，动物出现死亡的时间和数量随剂量减小而延长或减少，24小时后末死亡动物恢复正常，第8天处死动物。解剖观察主要脏器，均无肉眼可见异常。按改进寇氏法计算LD50(95％可信限)125.6±9.4g.kg-1(116.2～135.0g.kg-1)生药。约相当于临床日用量的187倍。使用800％浓度一日内予小鼠腹腔注射二次，累计剂量320g.kg-1生药，给药后动物有疼痛样扭体动作，2小时后恢复正常，连续7天观察和解剖观察未见异常，约相于临床478倍。

结果表明本品急性毒性较小，属于安全药物。

三、大鼠长期毒性试验：本发明注射液68、34、17g·kg-1生药三剂量连续30天腹腔注射大鼠，对照组给生理盐水，以及停药恢复期观察15天。

注射给药后，药物组高、中剂量组动物均有痛疼样扭体动作，持续2分钟左右，其它各组动物的外观体征、行为活动无明显异常。各组动物对饲料消耗量无明显差别，体重增长明显，给药30天与给药前(0天)比，各组体重平均增长了47-56g，组间比较无统计学差异(P＞0.05)。给药30天高、中剂量组外周血象检查，WBC与对照组比较显著降低，其它各指标，以及停药观察15天，数据在正常范围内波动。给药30天和停药观察15天，血液生化检查10项指标，T-Bil高剂量组与对照组比较显著升高。系统尸解肉眼观察各组均有个别动物肺组织有异常外，其它各组织的排列位置、颜色、质地等未见异常；各脏器系数给药30天与对照组间比P＞0.05，停药15天各组间比较也未见差异。组织病理学检查心、肝、脾、肺、肾、脑(小脑)、垂体、性腺(睾丸、前列腺、子宫、卵巢)、甲状腺、胸腺、胃、肾上腺、十二指肠、胰腺、回肠、结肠组织，各动物各组织未见异常。

综上：本发明注射液68、34、17g·kg-1生药三剂量连续30天腹腔注射大鼠，提示高、中剂量对动物WBC有降低，总胆红素较对照组明显升高，停药观察15天可恢复正常，本发明注射液在34.0g·kg-1生药以下剂量，长期腹腔注射给药对大鼠是安全的。

四、犬长期毒性试验：本发明注射液28.0、14.0、7.0g.kg-1生药三个剂量，采用0.9％生理盐水注射液稀释，按10ml.kg-1体积(等体积不等浓度)，经Beagle犬连续30天静脉滴注和停药恢复期观察15天；

高、中剂量组(28.0、14.0g.kg生药)全程试验，静脉滴注后个别犬给药后15分钟内～1小时之间，均有犬出现过不同程度烦燥不安，恶心呕吐现象，呕吐物为食物，双耳，腹部等皮肤出现不同程度的发红。低剂量和对照组(0.9％生理盐水注射液)均无明显异常。停药观察15天均未见异常。各组给药30天体重与药前自身比较均增长。动物外观正常、活泼。大小便外观，颜色，型状无异常，小便常规检查10项，未见异常。

药前2次，给药30天，以及停药15天检查外周血象值和凝血时间，大剂给药30天动物凝血酶原时间(PT)延长(P＜0.05＝，其它指标在正常范内波动，与对照组比较无统计学差异；骨髓象增生活跃，未见原始和异常细胞；血液生化10项指标检查，各指标与给药前和组间比较其结果一致，未见异常。血清生化检测给药30天高、中剂量组ALT、ALP与对照组比较明显增加(P＜0.01或P＜0.05＝，AST高剂量组明显高于对照组(P＜0.010)。其它指标与给药前比较结果一致，在正常范围内波动。心电图检查均为窦性心律，P、QRS波与主波方向一致，各波电压、时间正常；系统尸解高剂量1只(1/4)犬肝脏有明显肉眼可见病变，出血点，颜色变浅，其它各主要脏器均无肉眼可见异常，脏器系数经统计学处理均未见差异；病理组织学检查心、肺、咽喉、气管、颌下腺、肝(胆囊)、脾、肾、脑(小脑)、垂体、视神经、眼球(视网膜)、脊髓、甲状腺、胸腺、胰腺、淋巴结、肾上腺、胃、食道，十二指肠、回肠、结肠、膀胱、胸骨髓、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢、注射部位血管组织，给药30天、停药观察15天，未见异常。

综上所述：本发明注射液28g.kg-1生药可导致犬有消化系统症状，对动物行为活动等无明显影响，对外周血象和骨髓象无影响。凝血酶原时间(PT)延长，AST、ALT、ALP升高，提示高剂量连续给药30天对动物肝功能有明显影响，中剂量有轻度影响。系统尸解高剂量1只犬肝脏有明显肉眼可见颜色变性，组织病理学检查未见异常，停药15天观察未见异常。表明对肝功影响停药15天可恢复正常，适度的稀释和滴注速度在14.0g.kg-1生药以下剂量应用，对动物是安全剂量。

五、制剂安全性试验：按照中药注射剂安全性试验研究的技术要求，本试验研究了本发明注射液全身用药的安全性。结果表明，本发明注射液不引起豚鼠过敏反应，在大鼠不引起皮肤被动过敏，不引起家兔溶血和红细胞凝集，静脉滴注对家兔血管无刺激性，肌肉注射对家兔肌肉亦无刺激性。