作为钙敏感受体调节剂的取代苯并二氢吡喃化合物

摘要

本发明提供一种钙敏感受体调节剂(CaSR)。特别地，本文所述的化合物对治疗、管理和/或减轻与钙传感受体的调节(CaSR)有关的疾病、失调症，综合征或症状的严重性是有用的。本发明还提供其药物组合物，及其治疗、管理和/或减轻与钙传感受体的调节(CaSR)有关的疾病、失调症，综合征或症状的严重性的方法。本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法。

说明书

相关申请

本申请要求以下申请的优先权：于2012年2月24日递交的印度临时专利, 申请号为0178/KOL/2012，及于2012年9月7日递交的印度临时专利，申请号 为1030/KOL/2012，上述临时申请的整个说明书内容在此以引入方式并入本文。

技术领域

本发明涉及取代的苯并二氢吡喃(chroman)化合物及其药学上可接受的盐， 以及用于治疗、管理、和/或减轻与钙传感受体的调节(CaSR)有关的疾病、失 调症，综合征或症状的严重性的药物组合物。本发明还涉及治疗、管理和/或减 轻与钙传感受体的调节(CaSR)有关的疾病、失调症，综合征或症状的严重性 的方法。本发明还涉及本发明的这些化合物的制备方法。

背景技术

Ca²⁺是一种已知的细胞内第二信使，其具有细胞外钙敏感受体(CaSR)的 分子识别功能，进一步打开了Ca²⁺也可以用作细胞外的信使的这种可能性。通 过这种独特的受体，将关于Ca²⁺的细胞外浓度的局部变化传输到多种类型的细 胞的内部。

钙敏感受体(CaSR)是G-蛋白偶联受体(GPCR)，其信号通过活化磷脂酶 C、增加1，4，5-三磷酸肌醇和细胞溶质钙的量来传递。该CaSR属于GPCR超 家族的亚家族C。在结构上，CaSR具有非常大的氨基末端胞外(ECD)结构域 (约600个氨基酸)，其为该GPCRs家族C的所有成员共享的特征。

CaSR在哺乳动物中的表达是十分普遍存在的，并且其存在于甲状旁腺中， 在甲状旁腺激素(PTH)的分泌中起重要作用。血清钙的减少导致PTH的分泌。 从而，通过增加Ca²⁺的肾保留以及Ca²⁺和肠吸收，PTH的分泌使得血清Ca²⁺保 存。这是间接地通过活性维生素D代谢物，2，5-二羟基维生素D的PTH-诱导 合成而产生的。另外，PTH的脉动作用对骨骼发育有合成代谢作用，且其水平 的维持可导致分解代谢作用。其中，在骨质疏松(osteoporosis)的情况下，骨 头的分解会释放Ca²⁺。所有的这些系统聚集一起维持原始的血清Ca²⁺，且其涉 及通过显著的受体介导CaSR调解来介导血清PTH和细胞外钙的严格调节。

如在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism)的病症中， 由于腺体的增生，导致过度分泌甲状旁腺激素。引发原发性甲状旁腺功能亢进 (PHPT)的最常见原因是甲状旁腺瘤的克隆突变(～97％)和相关的高钙血症 (hypercalcemia)。在继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的病症中，患有慢性肾 衰竭的受试者是最常见的。肾脏不能将足够的维生素D转化为其活性形式，并 且也不能充分地排出磷。过量的磷进一步耗尽血清钙，从而形成钙磷酸盐(肾 结石)，导致了低钙血症。

称为拟钙剂的小分子是正变构调节剂，其调节和改善受体细胞外钙离子的 现有的环境状态的灵敏度。这将最终转化成低血浆PTH的量，从而改善甲状旁 腺功能亢进的症状、骨骼代谢和钙平衡的情况。WO/2012/127388、WO /2012/120476、WO2012/127385、WO2012/069421、WO2012/069419、 WO2012/069402，US2011/0028452、WO2010/150837、WO2010/136037、 WO2010/042642、WO2010/038895、WO2009/065406、WO2008/059854、 WO2006/123725、WO2004/106280、WO2004/069793、WO2002/012181和 US2003/0199497等申请公开了涉及钙感应受体(CaSR)的化合物，用于治疗多 种通过CaSR介导的疾病。并且在J.Med.Chem.(2006),49,5119-5128中也公开 了涉及钙感应受体(CaSR)的化合物。

发明内容

根据一个方面，本发明提供一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接 受的盐，

其中，R_a选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、氰基、取代或未取代的环 烷基以及取代或未取代的卤代烷基；

每次出现的R_b可以是相同的或不同的，所述R_b各自独立地选自氢、卤素、 取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基以及取代或未取代的卤代烷基；

每次出现R的可以是相同的或不同的，R各自独立地选自卤素、羟基、取 代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或 未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、OR₆、硝基、氰基、-C(O)OR₆、 -(CH₂)_r-C(O)OR₆、-O-C(O)OR₆、-O(CH₂)_r-C(O)OR₆、-NR₇R₈、-(CH₂)_rNR₇R₈-、 -C(O)R₉、-C(O)NR₇R₈、-(CH₂)_r-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₉、-S(O)_0-2R₆、-S(O)₂NR₇R₈以及-NR₇S(O)₂R₉；

X选自键、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、 -C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_rNR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_r亚环烷基(cycloalkylene) -、-亚环烷基、-亚环烷基(CR_cR_d)R以及-O-亚环烷基，其中所述亚环烷基可被 取代或被未取代；

每次出现的R_c和R_d可以是相同的或不同的，所述R_c和R_d各自独立地选 自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代 烷基以及取代或未取代的环烷基；或者所述R_c和R_d连同与它们相连的碳原子一 起可以形成取代或未取代的3至7元的饱和碳环；

Z为-OR₆或–NR₁₀R₁₁；

R₁每次出现时可以是相同的或不同的，且R₁各自独立地选自卤素、硝基、 氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取 代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、-OR₆、-C(O)R₉、-NR₇R₈、 -(CH₂)_rNR₇R₈-、-(CH₂)_r-C(O)OR₆、-O-C(O)OR₆、-O(CH₂)_r-C(O)OR₆、-C(O)NR₇R₈、 -(CH₂)_r-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₉、-S(O)_0-2R₇、-S(O)₂NR₇R₈以及-NR₇S(O)₂R₉；

R₂选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的 杂环基；

R₃和R₄可以是相同的或不同的，并各自独立地选自氢、卤素、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的 炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基以及取代或未取代 的环烷基；

R₅为被取代或未取代的烷基；

每次出现的R₆可以是相同的或不同的，且各自独立地选自氢、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的 炔基，以及取代或未取代的芳基；

每次出现的R₇和R₈可以是相同的或不同的，且各自独立地选自氢、取代或 未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取 代的杂环基，以及取代或未取代的杂环基烷基；或所述R₇和R₈连同与它们相连 的碳原子一起可以形成取代或未取代的3到12元的饱和或不饱和环，其中所述 不饱和环可能具有一个或两个双键；

每次出现的R₉为取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基；

R₁₀和R₁₁可以是相同的或不同的，并且各自独立地选自氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OR₆、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取 代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、 取代或未取代的杂环基以及取代或未取代的杂环基烷基；或者所述R₁₀和R₁₁连 同与它们所相连的氮原子一起可以形成取代或未取代的3至12元的饱和或不饱 和环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；

“n”为包括两端端点值的1～3的整数；

“m”为包括两端端点值的0～3的整数；

“p”为包括两端端点值的0～4的整数；

“q”为包括两端端点值的0～3的整数；及

“r”为包括两端端点值的1～3的整数。

根据其中一个实施例，提供一种具有式(II)结构的化合物或其药学上可接 受的盐，

其中，R₂为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；

R、R₁、X、Z、“p”和“q”如式(I)中所定义。

根据其中另一个实施例，提供一种具有式(III)的化合物

或其药学上可接受的盐；

其中，R₂为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；

R、R₁、X、Z、“p”和“q”如式(I)中所定义。

根据其中另一个实施例，提供一种具有式(IV)结构的化合物，

或其药学上可接受的盐；

其中，R₂为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；

R、R₁、X、Z、“p”和“q”如式(I)中所定义。

根据其中另一个实施例，具有式(V)结构的化合物，

或其药学上可接受的盐；

其中，R₂为取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；

R、R₁、X、Z、“p”和“q”如式(I)中所定义。

应当理解的是，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)在结构上 包括所有互变异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体，包括在任何 位置可适用的同位素及可以从本文所述化学结构设想出的药学上可接受的盐。

以下阐述的本发明一个或多个具体实施方式的细节仅仅是用来说明解释， 并不用于限制本发明的保护范围。本发明的其他的特征，目标与优点可以从说 明书和权利要求中明显看出。

根据另一实施例，提供了式(I)的化合物，其中的“n”为1。

根据另一实施例，提供了式(I)的化合物，其中的“n”为2。

根据另一实施例，提供了式(I)的化合物，其中的“n”为3。

根据另一实施例，提供了式(I)的化合物，其中的“m”为0。

根据另一实施例，提供了式(I)的化合物，其中的“p”为0。

根据另一实施例，本发明的提供了如式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合 物，其中R₁选自卤素、取代或被取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代 或未取代的环烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基；其中R₆为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的卤代烷基、或取代或未取代的环烷基；且“q”为0、1、或 2。

根据另一实施例，本发明的提供了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化 合物，其中R₂为取代或未取代的芳基，其中芳基为取代或取代的苯基、或取代 或未取代的萘基。在本实施方式中，在R₂上的取代基可以为一个或多个独立选 自卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、以及取代或 未取代的烷氧基。

根据另一实施例，本发明的提供了如式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合 物，其中，X选自键、-(CR_cR_d)_r-、–O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、 -C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_rNR₇(CR_cR_d)_r-、-(CR_cR_d)_r亚环烷基-、 亚环烷基、亚环烷基(CR_cR_d)_r-和-O-亚环烷基，其中，亚环烷基可以为取代或 未取代的；R₇为氢、取代或未取代的烷基；R_c和R_d是氢、取代或未取代的烷基， 且“r”为1、2或3。

根据另一实施例，本发明的提供了如式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合 物，其中，Z是-OR₆，其中R₆选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 卤代烷基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基。

根据另一实施例，本发明的提供了如式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合 物，其中，Z是NR₁₀R₁₁。其中R₁₀和R₁₁可以是相同或不同的，并且独立地选自 氢、取代或未取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、取代或未 取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基。其中，R_c和 R_d为氢、取代或未取代的烷基；且“r”为1、2或3；或R₁₀和R₁₁连同与它们 相连的氮原子一起可以形成3至12元的饱和的或不饱和环，其中不饱和环可以 具有一个或两个双键。

根据另一实施例，本发明的提供了如式(I)所示的化合物其中，R_a为氢；R_b为氢；R₁选自卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或 未取代的环烷基、氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R₆为氢、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的卤代烷基或取代或未取代环烷基；“q”为0、1、或2；R₂为取 代或未取代的芳基；R₃为氢；R₄为氢；R₅为取代或未取代的烷基；X选自键、 -(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、-C(O)NR₇-、 -C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-；其中R₇为氢、或者为取代或未取代的烷基，R_c和R_d为氢、 或取代或未取代的烷基，且“r”为1、2或3；Z为-OR₆或NR₁₀R₁₁，其中R₆选 自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的芳基烷基；R₁₀和R₁₁可以是相同或不同的，并且各自独立 地选自氢、取代或未取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、取 代或未取代的环烷基；或者R₁₀和R₁₁可以一起形成取代或未取代的3至12元饱 和或不饱和环状环，其中不饱和环状环可以具有一个或两个双键；“n”为1、2 或3；“m”为0或1；且“p”为0；或其药学上可接受的盐，。

根据另一实施例，本发明的提供了如式(V)所示的化合物，其中，R₁选自卤 素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、 氰基、-OR₆、-C(O)烷基，其中R为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的卤代烷基、或者取代或未取代的环烷基；“q”为0、1、或2；R₂为取代或未 取代的芳基；X选自键、-(CR_cR_d)_r-、-O-、-NR₇-、-NR₇(CR_cR_d)_r-、-O(CR_cR_d)_r-、 -C(O)NR₇-、-C(O)NR₇(CR_cR_d)_r-；其中R₇为氢、或者取代或未取代的烷基，R_c和R_d为氢、或者取代或未取代的烷基，“r”为1、2或3；Z为-OR₆或NR₁₀R₁₁， 其中R₆选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；R₁₀和R₁₁各自独立地选自氢、取代或 未取代的烷基、-(CR_cR_d)_r-C(O)OH、-(CR_cR_d)_r-C(O)O-烷基、取代或未取代的环烷 基；或者R₁₀和R₁₁可以一起形成取代或未取代的3至12元的饱和的或不饱和环 状环，其中不饱和环状环可具有一个或两个双键；且“n”为1、2或3；或其药 学上可接受的盐。

根据另一实施例，本发明提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐；其中药学上可接受的盐为盐酸盐。

根据另一实施例，本发明提供了式(I)所示的化合物，其在结构上包括含 有对映体和非对映体的立体异构体。

以下是代表性化合物，其仅仅是说明性的，并不旨在限制到本发明的范围。

所述化合物选自：

甲基2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基3-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-乙基-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-乙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-异丙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-环丙基-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-环丙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2,6-二氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-氟-2-甲基-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-氟-2-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2,3-二甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基3-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲氧基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲氧基-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲氧基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-甲氧基-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(3-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(2-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(2-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(3-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(3-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(4-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-甲基-2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)丙酸甲酯；

甲基4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢 吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；

甲基4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢 吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸酯；

甲基2,6-二氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基3-甲氧基-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；m

甲基3-甲氧基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基3-氟-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(2-氟-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯基)乙酸酯；

甲基2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯基)乙酸酯；

甲基2-甲基-2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯基)丙酸甲酯；

甲基2-甲基-2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯基)丙酸甲酯；

甲基3-甲基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-氟-5-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基3-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2S，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-(4-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基2-(4-((2S，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸酯；

甲基5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；

甲基3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；

甲基4-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基5-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-5-甲基苯甲酸酯；

甲基3-((2R)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-4-甲基苯甲酸酯；

甲基2-氟-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-氟-5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲氧基-3-((2R，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基) 乙基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基) 乙基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基) 乙基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基2-氟-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-氟-5-((2R，4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基2-甲基-5-((2R，4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基) 丙基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

甲基4-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-3-甲基苯甲酸酯；

甲基4-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸酯；

甲基5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸酯；

2,6-二甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2,6-二甲基-3-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2,6-二甲基-3-((2R，4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2,6-二甲基-3-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-乙基-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-乙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-异丙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-环丙基-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-环丙基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2,6-二氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-氟-2-甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-氟-2-甲基-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2,3-二甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲氧基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲氧基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲氧基-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-甲氧基-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(3-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(2-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(2-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(2-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(3-氟-5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(3-氟-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(4-氟-3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-甲基-2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯氧基)丙酸盐酸盐；

4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐；

4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐；

2,6-二氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-甲氧基-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-甲氧基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-氟-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(2-氟-4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(2-氟-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯基)乙酸盐酸盐；

2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯基)乙酸盐酸盐；

2-甲基-2-(4-((2R，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；

2-甲基-2-(4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯基)丙酸盐酸盐；

3-甲基-4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2S，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-(4-((2S，4R)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(4-((2S，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

4-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-5-甲基苯甲酸盐酸盐；

3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)-4-甲基苯甲酸盐酸盐；

5-((2R，4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐；

3-((2R，4R)-2-((((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)-2甲氧基苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲氧基-3-((2R，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并 二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并 二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

5-((2R，4S)-2-(2-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)乙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-((2R，4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-5-((2R，4R)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)丙基) 苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

4-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并 二氢吡喃-4-基)-3-甲基苯甲酸盐酸盐；

4-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并 二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐；

甲基2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸酯；

甲基2-(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸酯；

2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸盐酸盐；

2-(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸盐酸盐；

N，2-二甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

N，N，2-三甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基) 甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

N-乙基-N，2-二甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨 基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

N，N-二乙基-2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨 基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐；

(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯基)(吡咯烷-1基)甲酮盐酸盐；

2-(2-甲基-4-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

3-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基) 苯基)丙酸盐酸盐；

2-(3-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基) 苯氧基)乙酸盐酸盐；

3-(2-氟-5-(2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃 -4-基)苯基)丙酸盐酸盐；

3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并二氢吡喃-4-基) 苯甲酸盐酸盐；

3-(3-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并二氢吡喃-4- 基)苯基)丙酸盐酸盐；

2-(2-甲基-5-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并二氢 吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

2-(4-(2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并二氢吡喃-4- 基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

3-(2-(2-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并二氢吡喃-4- 基)苯甲酸盐酸盐；

4-(2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并二氢吡喃-4-基) 苯甲酸盐酸盐；

3-(2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并二氢吡喃-4-基) 苯甲酸盐酸盐；

2-甲基-4-(2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并二氢吡喃 -4-基)苯甲酸盐酸盐；

3-(2-(3-(((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并二氢吡喃-4- 基)苯甲酸盐酸盐；

3-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡 喃-4-基)-2，6-二甲基苯甲酸盐酸盐；

2-氟-3-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)-6-甲基苯甲酸盐酸盐；

2，6-二氟-3-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；

2-氟-5-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐；及

2-(2-氟-5-(2-((((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯氧基)乙酸盐酸盐；

或其药学上可接受的盐。

根据本发明另一个方面，提供式(I)所示的化合物的用途，在用于治疗、 预防、管理和/或减轻与钙敏感受体的调节(CaSR)相关的疾病、失调症、综合 征和症状的严重性是有用的。

根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种如式(I) 所示化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据另一方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物的药物组合物的用 途，其用于在受试者需要时治疗、预防、管理和/或减轻与钙敏感受体的调节 (CaSR)相关的疾病、失调症、综合征和症状的严重性是有用的。通过向受试 者施用治疗有效量的本文所述的一种或多种化合物，以对受试者进行调节。

根据另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物 或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

根据另一个方面，本发明提供了用于制备式(Ib)所示的化合物的方法

其中，所述X、R、R₁、R₂、R₅、“m”、“n”、“p”和“q”如上所述；

该方法包括步骤：

a)在合适的溶剂(一种或多种)中，采用适当的氧化试剂将式(15)所示 的化合物氧化成式(16)所示的化合物；

b)在KHMDS(六甲基二硅氮化钾)存在的条件下，采用PhNTf₂(N-苯基 双(三氟甲磺酰亚胺)将式(16)所示的化合物转化成式(17)所示的化合物；

c)将式(17)所示的化合物与适当的芳基硼酸或芳基硼酸酯进行Suzuki 偶联反应，得到式(18)所示的化合物，其中Z为-OR₆，R₆为烷基或苄基；

d)当Z是O-烷基，则采用氢和钯-碳还原式(18)所示的化合物，以生成 式(19)所示的酯化合物，其中Z为-O-烷基；

e)将在步骤d)中获得的式(19)所示的化合物转化成式(Ia)所示的化合物；

f)在合适溶剂中采用合适的碱将式(Ia)的化合物中的酯基水解得到相应的酸 性化合物；

g)将在步骤f)中获得的化合物转换成其对应的具有式(Ib)的盐酸化物；

h)当式(18)所示的化合物中的Z为O-苄基的时候，则采用氢和钯-碳还原式 (18)所示的化合物，生成式(19)的所示的酸性化合物，其中Z为OH；

i)把在步骤h)中获得的式(19)所示的化合物转化成式(Ib)所示的化合物；

根据另一个方面，本发明提供式(Id)所示的化合物的制备方法，

其中，X、R、R₁、R₂、R₅、R₇、R_c、R_d、“m”、“n”、“p”、“q”和“r”如权 利要求1所述；

所述方法包括步骤：

a)采用合适的酰胺偶联试剂，将式(Ib)所示的化合物与合适的胺耦合得 到式(Ic)所示的化合物；

b)如果式(Ic)所示的化合物为酯，则采用适合的试剂和溶剂，水解所述 酰氨基酯基得到式(Id)所示的化合物。

具体实施方式

定义和缩写：

除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语的含义如下：

为了解释本说明书和权利要求书，下述使用的术语定义适用于任何情况， 单数形式的术语也包括复数，反之亦然。

术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指烃基衍生的烷烃，其主链仅仅包括碳和氢原子，不包含 不饱和的，具有1-6个碳原子，并通过单键连接到分子的其余部分。例如甲基、 乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔 丁基)等。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述的或要求保护所有烷基 可以是直链或支链、取代或未取代的。

术语“烯基”是指含有2-10个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的烃基。烯 基的包括但不限制于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲 基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描 述的或要求保护所有烯基可以是直链或支链、取代或未取代的。

术语“烷氧基”是指通过氧键连接的烷基基团。这些基团包括但不限制于 甲氧基、乙氧基和丙氧基等。除非另外提出或有相反的陈述，这里描述或要求 保护的所有烷氧基可以是直链或支链、取代或未取代的。

术语“卤代烷基(haloalkyl)”是指如上所定义的烷基基团。其被一个或多 个如上所述的卤原子取代。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、双卤代烷基 或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可具有一个碘、溴、氯或氟原子。 双卤代烷基和多卤代烷基可被两个或多个相同的卤素原子或由不同卤素原子的 组合取代。优选地，多卤代烷基被多达12个卤素原子取代。卤代烷基的包括但 不限制于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟 乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、 二氯丙基等。全卤代烷基是指所有氢原子被卤素原子取代的烷基。除非另外提 出或有相反的陈述，这里描述或要求保护的所有卤代烷基可以是直链或支链、 取代或未取代的。

术语“卤代烷氧基”是指本文所定义的通过氧键连接卤代烷基基团。优选 地，其可以为单卤代烷氧基、二卤代烷氧基及包括全卤代烷氧基的多卤代烷氧 基。卤代烷氧基包括但不限制于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧 基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯代甲氧基、 二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基，二氯丙氧基、二氯异 丙氧基等。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述或要求保护所有卤代烷 氧基可以是直链的或支链的、取代或未取代的。

术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子非芳香族单环或多环环基系统。例 如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。多环环烷基包括但不限于全氢萘基、 金刚烷基和降莰烷基、桥连的环状基团或螺双环基，如螺(4，4)壬-2-基等。 除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述或要求保护所有环烷基可以是取代 或未取代的。

术语“亚环烷基”是指在主链上仅仅包括碳和氢原子的饱和二价环状烃基。 特别地，“C₃-C₇亚环烷基”是指含有3～7个碳原子的饱和二价环状烃基。例如， 亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。除非另外提出或有相反的陈述， 这里所描述或要求保护的所有亚环烷基可以是取代或未取代的。

术语“环烯基”指具有3到12个碳原子并且包括至少一个碳-碳双键的非芳 香族单环或多环的环基系统。例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。除非 有相反陈述，这里所描述或要求保护的所有环烯基可以是取代或未取代的。

术语“环烷基烷基”是指如上定义的环烷基直接连接到如上定义的烷基基 团，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基。 除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述或要求保护的所有的环烷基烷基可 以是取代的或未取代的。

术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳香族基团，包括单环、二环和 三环芳香族系统。例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基(indanyl)和联苯 基等。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述或要求保护的所有芳基可以 是取代或未取代的。

术语“芳烷基”是指如上定义的芳基基团直接键合至如上定义的烷基基团， 例如-CH₂C₆H₅和-C₂H₄C₆H₅。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述或要求 保护的所有的芳基烷基可以是取代或未取代的。

本文所使用的“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”在此指 3-至10-元饱和或不饱和的含有碳原子的单环、稠合二环、螺环或桥连多环。其 可以任选地被取代，例如，碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、亚环丙基(cyclopropylene)、环己酮、芳基、萘基、金刚烷基(adamentyl) 等。除非有相反陈述，这里所描述或要求保护的所有碳环基团或环可以为芳香 族或非芳香族环。

本文所述的“3-12元环”是指单环、双环、多环杂芳环或杂环系统。

除非另有说明，术语“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocyclyl ring)” 或“杂环基(heterocyclyl)，是指取代的或未取代的非芳香族3至15元环，该 环由碳原子组成，且具有一个或多个杂原子，杂原子独立地选自N、O或S。该 杂环可以是单环、双环或三环的环体体系，可以包括稠环、桥接环或螺环系统。 并且杂环中的氮、碳、氧或硫原子可任选地被氧化到各种氧化态。此外，氮原 子可以任选被季铵化(quaternized)，所述杂环或杂环基可任选地含有一个或多 个烯键，且杂环或杂环基中的一个或两个碳原子中可以插入-CF₂-、-C(O)-、 -S(O)-、S(O)₂、-C(＝N-烷基)-、或–C(＝N-环烷基)等。另外杂环也可 稠合有芳环。杂环包括但不限制于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、苯并吡喃基 (benzopyranyl)、苯并二氢吡喃基、十氢异喹啉基(decahydroisquinolyl)、二氢 茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异噻唑烷基、异唑烷 基、吗啉基、唑啉基、唑烷基、2-氧代哌嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-氧代哌啶 基(2-oxopiperidinyl)、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolidinyl)、2-氧代氮杂基 (2-oxoazepinyl)、八氢吲哚基(octahydroindolyl)、八氢异吲哚基 (octahydroisoindolyl)、全氢化氮杂庚烷基(perhydroazepinyl)、哌嗪基、4-哌啶 酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基 (tetrahydroisquinolyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代 吗啉基(thiamorpholinyl)、硫代吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫代吗 啉基砜二氢吲哚(sulfone indoline)、苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)、四氢 喹啉、四氢苯并吡喃(tetrahydrobenzopyran)等。该杂环可以连接在杂环的任何 原子，从而形成一种稳定的结构。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述 或要求保护的所有的杂环基可以是取代或未取代的；取代基可以是在相同或不 同的环原子上。

除非另有说明，术语“杂芳基”指的是取代或未取代的5至14元芳香族杂 环，且一个或多个杂原子独立地选自N、O或S。该杂芳基可以是单、双或三环 环系统。杂芳基环可以连接在杂芳基环的任何原子，从而形成一种稳定的结构。 杂芳基环包括但不限制于恶唑基、异唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚 基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、 苯并噻吩基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶 基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、氮茚基(indolizinyl)、 吖啶基、吩嗪基、酞嗪基等。除非另外提出或有相反的陈述，这里所描述或要 求保护的所有杂芳基可以是取代或未取代的。

术语“杂环基烷基”是指直接与烷基键合的杂环基团。该杂环基烷基可以 连接至烷基中的主结构的任何碳原子处，从而形成稳定结构。除非另外提出或 有相反的陈述，这里所描述或要求保护的所有的杂环烷基可以是取代或未取代 的。

术语“杂芳基烷基”是指直接与烷基键合的杂芳环基。该杂芳基烷基可以 连接烷基中主结构的任何碳原子处，从而形成稳定结构。除非有相反陈述，这 里所描述或要求保护的所有的杂芳基烷基可以是取代的或未取代的。

除非另有说明，术语“取代的”在此指基团或基元，其具有一个或多个取 代基的部分连接在基团或基元的结构骨架上。这类取代基包括但不限于羟基、 卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、卤代烷基、烯基、 炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂芳基、杂环、杂环 基烷基、杂芳基烷基、-C(O)OR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-NR^xC(O)NR^yR^z、 -N(R^x)S(O)R^y、-N(R^x)S(O)₂R^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、 -S(O)₂NR^xR^y、-OR^x、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、 -R^xC(O)R^y、-SR^x、及-S(O)₂R^x；其中每次出现的R^x、R^y和R^z独立地选自氢、卤 素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂芳 基、杂环、杂环基烷基和杂芳基烷基。上述“取代的”基团不能被进一步取代。 例如，当“取代烷基”上的取代基为“芳基”或“烯基”、芳基或烯基分别不能 为取代的芳基或取代的烯基。

本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心。在每一手性中心的绝对立 体化学可以是“R”或“S”。本发明化合物包括各种非对映异构体和对映异构体 以及它们的混合物。除非另有说明，提及的一种立体异构体时也适用于任何可 能的立体异构体。立体异构成分在任何时候未被指定时，应理解为包括所有可 能的立体异构体。

术语“立体异构体”是指化合物通过相同原子的相同键结合组成，但具有 不同的不可互换的三维结构。所述的三维结构称为构型。在本文中，术语“对 映异构体”是指分子为彼此非重合的镜像的两个立体异构体。术语“手性中心” 是指有连接有四个不同基团的碳原子。在此所用的术语“非对映体”是指非对 映体的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指等份对映体的 混合物。

“互变异构体”指一种化合物，它经过快速质子转移从化合物的一个原子 移动到化合物的另一个原子上。这里所述的一些化合物可以以具有不同氢连接 点的互变异构体的形式存在。各个互变异构体及其混合物包括在与式(I)所示 的化合物。

术语“治疗(treating)”或状态、失调症或症状的“治疗(treatment)”包括： (a)预防或延迟受试者的该状态、失调或病症的临床症状，受试者患有或倾向 于患有该状态、障碍或病症，但尚未经历或显示该状态、状态、障碍或病症的 临床或亚临床症状；(b)抑制该状态、失调或症状，即，阻止或减轻该疾病的 发展或其至少一种临床或亚临床症状的严重性；c)减轻疾病、失调或症状的严 重性的或减轻至少一种临床或亚临床症状，或者(d)缓解疾病，即导致消退状 态、失调或症状或其至少一种临床或亚临床症状。

术语“调节(modulate)”或“调节(modulating)”或“调节(modulation)” 或“调节剂(modulator)”是指受试者特定的活性或功能在数量、质量或作用上 的增加。其包括但不限制为钙敏感受体(CaSR)的促效剂、局部促效剂、变构 调节剂。本发明的所述的调节剂可因特定的情况而异，如信号传导途径的活化。

术语“钙敏感受体的调节的变构调节剂”，是指与钙敏感受体相结合的化合 物并诱导由内源性配体激活的Ca²⁺的浓度减少钙敏感受体的阈值的构象变化的 能力，其取决于暴露于钙离子感应受体外的化合物的浓度。

术语“受试者(subject)”包括哺乳动物(尤其是人)和其它动物，如家养 动物(例如，包括猫和狗在内的家庭宠物，)和非家养动物(如野生动物)。

“治疗有效量”指当给受试者施用以治疗某种疾病、失调症、综合征或症 状时的化合物的量足以达到给药目的效果。“治疗有效量”将随化合物、疾病和 其严重性、及需要治疗的受试者年龄、体重、身体状况和反应性而变化。

药学上可接受的盐：

本发明的化合物可以与酸或碱形成盐。可以将发明的化合物充分地碱化或 酸化以形成稳定的无毒性酸或碱盐。该化合物实施量为药学上可接受的盐时是 合适的。药学上可接受的盐包括但不限制为通过加入包括盐酸盐的酸类形成的 无机、有机酸加成盐。药学上可接受的盐包括但不限制为通过加入碱形成的无 机的、有机的碱加成盐。本发明的化合物还可以与氨基酸形成盐。药学上可接 受的盐可以采用本领域公知的标准方法获得，例如采用例如胺等具有足够碱性 的化合物与能提供生理可接受阴离子的合适的酸反应获得。

关于式(I)所示的整体化合物，本发明延伸至这些立体异构体形式和其混 合物。在一定程度上现有技术教导了合成或分离特定的立体异构体，采用本领 域已知的方法可以将本发明的不同的立体异构相互分开，或给定的异构体可通 过立体定向或不对称合成或手性HPLC(高效液相色谱法)获得。在本发明中也 考虑了化合物的互变异构形式及其混合物。

本发明的化合物对钙敏感受体(CaSR)的调节活性的筛选可以通过下文所 述方案或本领域已知的各种体外和体内方案实施。

药物组合物

本发明涉及含有本文公开的式(I)所示的化合物的药物组合物。特别地， 药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的式(I)化合物和至少一种药 学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)。优选地，当施用给受试者时，所考 虑的药物组合物包括的本文所述的化合物的量足以调节钙敏感受体(CaSR)介 导的疾病。

所考虑的受试者包括如活体细胞和哺乳动物，包括人类在内的哺乳动物。 本发明的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)相关联或 通过载体稀释，或包封在载体内。可以包封成可下列形式：胶囊、小袋(sachet)、 纸或其它容器。可药用的赋形剂包括药物试剂，该药物试剂本身不会诱导对接 受该组合物的个体产生有害的抗体，并且其给药时没有过度的毒性。

合适的载体或赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙 氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸 镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、 硬脂酸或低级烷基纤维素醚、水杨酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和 二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

该药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的辅助试剂、润湿剂、 乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色 剂、或它们的组合。通过采用本领域已知的方法，本发明的药物组合物可以配 制成在向受试者给药后提供快速、持续、或延迟释放的活性成分。

这里所述的药物组合物可以通过本领域已知的常规技术制备。例如，可以 将活性化合物与载体混合，或用载体稀释，或者包封在载体内，该载体的形式 可以是安瓿瓶、胶囊、小袋、纸或其它容器。当载体用作稀释剂时，可以采用 固体、半固体、或液体材料形成承载活性化合物的载体、赋形剂或媒介。所述 活性化合物可以吸附在粒状固体容器上，例如，小袋。

该药物组合物可以为常规形式，例如胶囊、片剂、囊片、口腔崩解片剂、 气雾剂、溶液、悬浮液或用于局部施用的产品。

所述的给药途径可以是任何能有效地转运活性化合物至适当或所需的作用 部位的途径。合适的给药途径包括但不限于通过口、鼻、肺、颊、真皮下、皮 内、皮肤、肠胃外、直肠、埋植(depot)、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、 眼(例如用滴眼液)或外用(如用外部使用的软膏)。

固体口服制剂包括但不限于片剂、囊片、胶囊(软或硬明胶)、口腔崩解片 剂、糖衣丸(含有粉末或小丸形式的活性成分)、锭剂和润喉糖。片剂，糖衣丸 或胶囊含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等特别适合于口服用药。液体制 剂包括但不限于，糖浆、乳化剂、悬浮液、溶液、软明胶和无菌的可注射液体， 如含水或非水液体悬浮液或溶液。对于注射用药而言，特别合适的是可注射溶 液或悬液，优选为含有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。

药物制剂优选为以单位剂型形式。在这种形式中，制剂细分为含有适量活 性组分单元剂量。单位剂量形式可以为包装制剂，该包装含有离散量的制剂， 例如袋装的片剂、胶囊和在或装在安瓿或小瓶中的粉末。此外，单位剂量形式 可以是胶囊、片剂、囊片、扁囊剂(cachet)或锭剂本身，或者可以是其他适当 数量的任何类似的包装形式。

在施用给对象受试者时，当然，本发明化合物的每日总剂量取决于给药方 式。例如，相比静脉内给药(直接进入血液)，口服给药可能需要更高的每日总 剂量。根据活性成分的功效在或施用方式，单位剂量制剂中的活性成分的量可 以在0.1mg～10000mg范围内调整。

在治疗疾病或失调症的时候，化合物的合适剂量可以与本技术相关的技术 来确定。通常可以基于动物实验获得的初步证据确定受试者的剂量范围，然后 得到治疗剂量。剂量需要足使得受试者获得所需的治疗效果，且不能产生不需 要的副作用。例如，CaSR调节剂的每日剂量可以在0.1～30mg/kg的范围内。本 领域的技术人员可以很好地运用和调整给药方式、给药形式、合适的药用辅料、 稀释剂或载体。所有可预期的改变和设想都包括在本发明的范围内。

治疗方法

另一方面，本发明提供的化合物及其药物组合物用于治疗、管理和/或减少 与钙敏感受体(CaSR)调节相关的疾病、失调症、综合症或症状的严重性。进 一步地，本发明提供在受试者需要时治疗、管理和/或减轻受试者的与钙敏感受 体的调节(CaSR)相关的疾病、失调症、综合征或症状的方法，该方法包括向 受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。

在另一个方面本发明，本发明提供的方法也对经调整CaSR治疗的症状的诊 断是有用的，其用于决定是否受试者对治疗剂有反应。

在另一个方面，本发明提供经过调节CaSR的疾病、失调症或症状的治疗方 法。在此方法中，对需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的式 (I)的化合物。

当受试者需要时，本发明的化合物和药物组合物对患有与钙敏感受体 (CaSR)调节相关的疾病、失调症、综合症和症状受试者是有用的，包括以下 一种或多种特征：(a)异常钙离子内平衡，(b)，信使的水平异常，其生产或分泌 作用受钙敏感受体(CaSR)活性影响；或(c)信使的活性水平异常，其功能受钙敏 感受体活性影响。在一方面，受试者具有以一个或多个受钙敏感受体调节成分 的量异常为特征的疾病、失调症、综合症或症状，该化合物在细胞的CaSR上具 有活性，该细胞包括甲状旁腺细胞、骨细胞(原破骨细胞、破骨细胞、原造骨细 胞、造骨细胞)、近肾小球的肾细胞、近端小管肾细胞、远端小管肾细胞、亨利 氏环的粗升肢细胞和/或集合管、甲状腺细胞中的滤泡旁细胞(C-细胞)、肠细胞、 血小板、血管平滑肌细胞、胃肠道细胞、垂体细胞或丘脑下部的细胞等。钙敏 感受体的信使为钙。

作为CaSR的调节剂，式(I)所示的化合物可以用于治疗、管理和/或减轻 的疾病、失调症、综合征或病症的严重性、发病/死亡率或并发症，所述的一些 病症包括但不限于原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、三发 性甲状旁腺功能亢进、慢性肾功能衰竭(具有或不具有透析)、慢性肾病(具有 或不具有透析)甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺癌、甲状旁腺增生、血管和瓣膜钙化， 异常钙平衡如高钙血症、异常磷动态平衡(如低磷酸盐血症、骨相关疾病或由 于甲状旁腺功能亢进引发的并发症、慢性肾病、或甲状旁腺癌、肾移植后骨损 失、囊性纤维性骨炎、无力性骨病、肾性骨疾病，或由于甲状旁腺功能亢进或 慢性肾脏疾病引发的心血管并发症，某些(Ca²⁺)离子异常高恶性肿瘤、心、肾 或肠功能障碍，足细胞-相关疾病、异常肠蠕动、腹泻、增加胃泌素或胃酸分泌， 以直接或间接地有利于萎缩性胃炎或通过增加胃液酸度用以改善药物化合物、 药物或补充剂从胃肠道中的吸收。

原发性甲状旁腺功能亢进是一种或多种甲状旁腺的失调，是由于甲状旁腺 本身(获得性或遗传性的)的功能亢进而导致的，其导致PTH的分泌过多，而 这可能是由于一个或两个腺瘤、增生、多腺体疾病(multigland)的或稀少的甲 状旁腺疾病。因此，血钙上升到高于通常的水平(称为高钙血症)。该升高的钙 水平会引起许多短期和长期并发症。

在循环水平中，当Ca²⁺量水平的降低刺激PTH的分泌时，则会引发继发性 甲状旁腺功能亢进症。导致继发性甲状旁腺功能亢进症的一个原因是慢性肾功 能不全(也被称作慢性肾脏疾病或CKD)，例如肾多囊病症、慢性肾盂肾炎、或 慢肾衰，例如，血液透析受试者(也称为晚期肾脏病症或ESRD)。在低钙摄取、 GI失调、肾功能不全、维生素D缺乏病、镁缺乏和肾高钙尿症等引起的低钙血 症时，会产生过量的PTH。在继发性甲状旁腺功能亢进症和高钙血发生很长时 间后，可以发生三发性甲状旁腺功能亢进症。

在一个方面，本发明的化合物和组合物可用于治疗、管理和/或减轻受试者 的血管病或瓣膜钙化。在一个方面，本发明的化合物的施用可以阻碍或逆转细 胞外基质的羟基磷灰石水晶沉积物的形成、生长或沉积。在本发明的另一个方 面，本发明的化合物的的施用可以防止细胞外基质的羟基磷灰石水晶沉积物的 形成、生长或沉积。在本发明的一个方面，本发明化合物也可用于预防或治疗 动脉粥样硬化钙化和内侧钙化和具有其特征的血管性钙化情况。在一个方面中， 血管性钙化可与慢性肾功能不全或晚期肾脏病症或钙过剩或PTH本身相关。在 另一方面，血管性钙化可与透析前或透析后或尿毒症相关。在另一方面，血管 性钙化可与I或II糖尿病相关。在又一方面，血管性钙化可与心血管疾病相关。

异常钙体内平衡，如与甲状旁腺机能亢进相关的疾病，具有在标准医用教 科书中所描述的特征，但不限于内科医学的哈里森(Harrison's)原理。本发明 的化合物和组合物可以用于，特别是，参与在被称为的PTH的甲状旁腺素的血 清水平的降低，因此这些产品可用于治疗如甲状旁腺机能亢进的多种疾病是有 益处的。

异常磷体内平衡，如低磷血症，具有在标准医用教科书中所描述的特征， 但不限于内科医学的哈里森(Harrison's)原理。本发明的化合物和组合物可以用 于，特别是，参与在被称为的PTH的甲状旁腺素的血清水平的降低，因此这些 产品在用于治疗如低磷血症的多种疾病是有益处的。

本发明的方法治疗一个或多个足状突细胞功能的扰动引发的足突细胞疾病 或失调症。这些功能包括：(i)对蛋白质的尺寸障碍；(ii)对蛋白质的电荷障碍； (iii)毛细管圈形状的维护；(iv)抵消肾小球内压；(v)肾小球基底膜(GMB) 的合成和维护；(vi)产生和分泌肾小球内皮细胞(GEN)的完整性所需的血管 性内皮生长因子(VEGF)。所述的失调症或疾病包括但不限于足细胞的损失 (podocytopenia)、足细胞突变，足过程宽度增长，或狭缝隔膜长度的降低。在 一个方面中，足细胞-相关的病症或失调证可以消失或减少足细胞密度。在一个 方面中，足细胞密度的减少可能是由于足细胞数量的降低。例如，由于细胞凋 亡，脱离(detachment)、缺乏增殖、DNA损伤或增生(hypertrophy)。

在一个方面中，足细胞相关病症或失调证可能是因为足细胞损伤。在一个 方面中，足细胞损伤可能是因为机械应力，例如高血压、过度紧张、或缺血症、 缺乏氧气供应、毒性物质、内分泌失调、感染、助影剂、机械伤损、细胞毒试 剂(顺铂、亚德里亚霉素(adriamycin)、嘌罗霉素(puromycin))、钙调磷酸酶 抑制剂、炎症(例如由于感染、伤损、缺氧症、障碍或局部缺血)、辐射、感染 (例如细菌、真菌、或病毒)，免疫系统的功能障碍(例如，自身免疫疾病、全 身性病症、或免疫球蛋白A肾病)、遗传病、药物(例如，抗菌剂、抗病毒剂、 抗真菌剂、免疫抑制剂、抗炎剂、止痛剂或抗癌试剂)，器官功能衰竭、器官移 植或尿路病变。在一个方面中，缺血可以是镰状细胞贫血病、血栓症、移植免 疫，阻塞、休克或失血。在其中一个方面，所述遗传疾病可以包括芬兰型的先 天性肾炎综合征，胎膜性肾病或足细胞特异性蛋白的突变。

在其中一个方面，本发明的化合物可以用于治疗异常肠活动性疾病，如腹 泻。本发明的方法包括给予受试者治疗有效量的如式I所示的化合物。在进一步 的方面中，腹泻可以为渗出性腹泻，即，由小或大肠粘膜直接损伤导致的。导 致这种类型的腹泻的原因可能是感染性或炎性肠道疾病。在其中一个方面，渗 出性腹泻可伴有胃肠或腹部外科、化疗、辐照处理、炎症或有毒的创伤性损伤。 在另一个方面中，腹泻可以为可以为分泌性(secretary)的，意味着存在着活性 分泌物在增长，或者存在吸收的抑制。只有很少或没有结构损伤。导致这种类 型的腹泻的最普遍的原因是霍乱。在另一个方面中，腹泻可以是因为加速肠运 转(高速运转的腹泻)。因为该快速流通损害了肠道的吸水能力，导致这种情况 可能发生。

本发明的化合物和组合物可用于，特别是，能够参与增加胃泌激素或胃酸 分泌以直接或间接有益于某些医疗状况，如包括但不限制于萎缩性胃炎或通过 增强胃的酸性而改善药物化合物、药物或补充剂从胃肠道的吸收。

在本说明书中通过引用方式引用的所有的专利，专利申请和非专利出版物 全文并入本文中。

制备的一般方法

本文所述的化合物可以通过本领域已知的技术制备。另外，本文所述的化 合物可以通过下面方案-1-方案-2的反应顺序制备。此外，在下面的流程图中提 及了具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等。可以理解的是，本领域已知的其 它的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等等也可以使用，并且也包括在本发明的范 围内。反应条件的变化，例如，反应的温度和/或持续时间，也可以根据本领域 已知方式变化，并且也包括在本发明的范围内。除非另外指明，这里所描述的 化合物的所有异构体也包括在本发明的范围内。

在按照方案1的制备方法中的式(14)所示的化合物中，n为1。从可购买 的色酮-2-羧酸开始，采用氢在钯-碳将其还原得到式(2)所示的化合物。采用 R-(+)-1-苯基丙胺或(S)-(+)-1-苯基丙胺(WO01/2007/123941)，将式(2) 所示的化合物解离，生成了所对应式(3)的解离酸。在存在合适的试剂的条件 下，如SOCl₂，将式(3)所示的化合物与式(a)所示的胺反应，得到式(4) 所示的化合物。使用适当的还原剂将式(4)所示的化合物还原，得到式(14) 所示的化合物。

采用式(3)所示的化合物制备式(14)所示的化合物，其中n为2。式(3) 所示化合物与SOCl₂反应，得到相应的式(5)所示的酸氯化物。此外，采用三 甲基硅烷基重氮甲烷，随后加入苯甲酸酯银，将化学式(5)所示的化合物通过 一碳同系化反应(Arndt-Eistert合成)得到的式(6)所示的化合物。采用合适 的试剂如SOCl₂，将式(6)所示的化合物与式(a)所示的胺反应得到的式(7) 化合物。使用适当的还原剂，该化学式(7)所示的化合物通过还原得到的式(14) 所示的化合物。

类似地，采用式(3)所示化合物制备式(14)所示的化合物，其中n为3， 在醇存在的条件下，式(3)所示的化合物与SOCl₂反应得到相应的酯。式(8) 所示的化合物经过还原得到的式(9)所示的醛。式(9)所示的化合物经维蒂 希(Wittig)反应得到相应的式(10)所示的烯烃。此外，式(10)所示化合物 经还原得到式(11)所示的化合物。采用合适的碱，如NaOH、LiOH等，将式 (11)所示的酯化合物可以水解得到相应的式(12)所示的酸。采用合适的试 剂，例如SOCl₂，式(12)所示的化合物与式(a)所示的胺反应得到式(13) 所示的化合物。使用适当的还原剂，该化学式(13)所示的化合物通过还原得 到的式(14)所示的化合物。

式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物中，其中X、R、R₁、R₂、R₅、 R₇、R_c、R_d、“m”、“n”、“p”、“q”和“r”如上文所定义，其可以通过以下描 述方案-2的方法制备。从式(14)开始，其与在乙腈中BOC-酸酐的保护下反应 得到N-BOC保护的式(15)所示化合物。采用合适的氧化剂，将式(15)所示 的化合物氧化，得到式(16)所示的化合物(Chem.Eur.J.2009，15，3403–3410). 采用PhNTf₂(N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在KHMDS(六甲基二硅氮烷钾) 的存在条件下，将式(16)所示化合物转化成式(17)所示的三氟甲磺酸酯， 进一步地，其经过本领域熟知的方法，如例如Suzuki偶合，与相应硼酸/硼酸酯 经碳-碳(C-C)偶联反应反应得到的式(18)所示的化合物，其中Z是–OR₆， 且R₆为烷基或苄基等。

采用氢和钯-碳，将式(18)所示的化合物中的双键还原成式(19)所示的 酯化合物。而当Z为–OR₆，其中R₆是苄基时，式(18)所示的化合物转化形 成式(19)所示的酸化合物。具体地，其中Z是OH，在合适的溶剂中，在单个 步骤中采用氢和钯-碳，进行还原和苄基酯水解反应获得。这种式(19)所示的 酯化合物中，其中Z是OH，使用乙醚HCl溶液进行Boc脱保护，然后在合适 的溶剂中，加入盐酸卤水制剂，得到相应的式(Ib)所示的酸。

另外，采用盐酸的甲醇溶液，将式(19)所示化合物经BOC基团去保护得 到的式(Ia)所示的化合物。式(19)所示的化合物在等比例(50：50)的非对 映异构体混合物中获得，或者在不同比例(s)的非对映异构体中获得。可选地， 可以通过本领域已知的方法进一步分离这些非对映异构体混合物，例如手性色 谱法(chiral chromatography)、结晶技术等，可以在此步骤中或在随后的任一步 骤中分离。此外，使用合适的碱，如NaOH、LiOH、KOH等，将式(Ia)中的 酯基水解得到相应的酸，然后在合适的溶剂中，采用盐酸卤水(盐胆水)制剂 得到相应的式(Ib)所示的酸。采用合适的酰胺偶联剂，按照本领域中的一般酰 胺偶合方法将式(Ib)所示的酸化合物与适合的胺反应。此外，如果式(Ic)所 示的化合物是酯，采用合适的碱，如NaOH、LiOH、KOH等，然后在合适的溶 剂中，采用盐酸卤水(盐胆水)制剂，可以进一步水解得到相应的式(Id)所示 的酸式化合物。

实验

以下通过实施例对本发明进行进步一说明，其仅作为本发明的示范作用， 而不是用于限制本发明的范围。以下简述的实施例为本发明典型的化合物的制 备合成方法。对于本领域的技术人员来说，某些修改和替换是明显可行的，并 且包含在本发明的保护范围内。前述专利和专利申请通过引用的方式并入本发 明。

除非另有说明，作业流程意味着以下操作：将反应混合物分配在有机与水 相中，进行分层，采用硫化钠干燥有机层，过滤并蒸发有机溶剂，进行纯化。 除非另有说明，所述纯化采用硅胶层析(silica gel chromatographic)技术进行。 一般采用具有合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。

中间产物

中间产物-1

色酮-2-羧酸

在氮气环境下，往购买的色酮-2-羧酸(50g,281mmol)甲醇溶液中加入浆料 (10％Pd/C湿,5g)水((10mL)。将混合物在60psi室温下维持2小时，且进 一步地，在氢储存器中升压至60psi并保持2小时。采用TLC控制反应的进展。 采用硅藻土过滤反应混合物，并在减压条件下浓缩过滤物，以生成白色固体状 的色酮-2-羧酸(44.7g,95％).m/z-178.02。

中间产物-2

(R)-(-)-色酮-2-羧酸

以滴加的方式将(R)-(+)-1-苯基丙胺(9.14g,67.9mmol)的甲基叔丁基醚 (MTBE)溶液加至中间产物-1(18.6g,104mmol)的乙腈(91mL)溶液中，当(R) -(+)-1-苯基丙胺的总量的一半加入后，采用少量(R)-(+)-1-苯基丙胺(R)-(-)- 色酮-2-羧酸对反应混合物进行接种。采用MTBE(80mL)将该合成的浆体稀释 并在室温进一步搅拌该混合物6小时。过滤盐，并用MTBE洗涤并干燥。将盐 (13.7g)悬浮在MTBE(80mL)中，并加入HCl水溶液(1:1)(88mL)，将混 合物冷却到0℃并搅拌。用甲基叔丁醚(70mLX2)萃取水城，并将萃取液与有 机层合并，用1：1的HCl溶液洗涤该溶液(40mL)。将有机层采用Na₂SO₄干 燥并在减压下蒸发，得到标题所示的化合物(6.5g)，其为白色结晶固体； m/z-178.02。

观察到的C[α]²⁰_D＝-6.8.度(在甲醇中c＝1％)。

在专利：US6133277A1,2000中报道的C[α]²⁰_D＝-6.7.度。(在甲醇中c＝1％)。

中间产物-3

(R)-N-((R)-1-(萘-1-基)乙基)苯并二氢吡喃-2-甲酰胺

以滴加的方式将亚硫酰氯化物(11.4mL，156mmol)加入到冷却的0℃的 中间产物-2(15.9g，89mmol)乙烯二氯化物(160mL)的溶液中。将反应混合 物升至室温然后加热至回流并进一步维持1小时，然后小心地加入二甲基甲酰 胺(1滴)。通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物在真空下浓 缩至得到油状物。在0℃下，将酸氯化物的二氯甲烷(DCM)(30mL)的溶液 加至(R)-1-(萘-1-基)乙胺(15.3g，89mmol)和三乙胺(15.5mL，112mmol) 的DCM(130mL)溶液中。在0℃将反应物再搅拌1小时。通过TLC监测反应 的进展。将反应混合物用水(25mL)稀释，用DCM(50mLX3)萃取。将合 并的有机相用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到标题所示的化合物(29g，98％)。 m/z＝331.9。

中间产物-4

(R)-N-((R)-苯并二氢吡喃-2-基甲基)-1-(萘-1-基)乙胺

在0℃温度下，往中间产物-3(11.8g，35.6mmol)的四氢呋喃(THF)(90mL) 溶液中加入硼烷-二甲基硫化物络合物(8.9mL，89mmol，10M)。将反应物升 至室温，然后加热至70℃并进一步维持2小时。通过TLC监测反应的进展。 反应混合物冷却至0℃并非常缓慢地加入1：1HCl溶液(15mL)。在骤冷之后， 反应加热到90℃和进一步维持1小时。在真空下蒸馏去除THF，并将得到的残 留溶液冷却至0℃，用2M的NaOH溶液碱化。产物用乙酸乙酯(50mLX3)萃 取，并用水(25mLX2)和盐水溶液(25mL)洗涤。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到标题所示的化合物，其为一种油状物(11g， 97％).m/z＝318.1。

中间产物-5

叔-丁基((R)-苯并二氢吡喃-2-基甲基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基 甲酸酯

往中间产物-4(11g，34.7mmol)的乙腈(90mL)溶液中加入二碳酸二叔丁 酯(9.7mL，41.6mmol)，并将溶液加热到50℃并维持过夜。通过TLC监测反 应的进展。将反应物冷却到室温，在减压下蒸发有机溶剂。将残留物溶于乙酸 乙酯(50mLX2)中，采用水(25mL)和盐水溶液(20mL)洗涤。分离有机层， 经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到标题所示化合物，其为一种油状物(13.9g， 96％).m/z＝417.3。

中间产物-6

叔丁基((R)-1-(萘-1-基)乙基)(((R)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲 基)氨基甲酸酯

将中间产物-5(13.7g，32.8mmol)、镁的硫酸盐(9.5g，79mmol)的丙酮 (160mL)和水(80mL)溶液冷却至0℃。在0-5℃温度下分批加入KMnO₄(28.5g， 180mmol)并搅拌1小时。然后使反应混合物升温至室温，并进一步搅拌16小 时。通过TLC监测反应的进展。过滤反应物，并采用乙酸乙酯(100mLX2)萃 取过滤液，将合并的有机层用饱和的钠亚硫酸盐(30mL)溶液并随后采用水 (50mL)和盐水溶液(40mL)洗涤并合并有机层。分离有机层，用Na₂SO₄干 燥并浓缩。将该浆液通过快速色谱法进一步纯化，用5％乙酸乙酯的己烷混合物 作为洗脱液，得到标题所示的化合物(9.6g，68％).m/z＝454.1如Na+1。

中间产物-7

(2R)-2-(((叔-丁氧羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4a， 8a-二氢-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

在-78℃温度下，往中间产物-6(0.9g，2.09mmol)的THF(5mL)溶液中 加入钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺(0.6g，3.13mmol)，在相同温度下搅拌1小 时。在-78℃氮气气氛下，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基) 甲烷磺酰胺(0.89g，2.5mmol)。通过TLC监测反应的进展。在-78℃向该反应 混合物加入水(3mL)，然后升温至室温。采用二乙醚(25mLX2)萃取反应物， 然后分别采用水(25mLX2)和盐水(10mL)洗涤，采用Na₂SO₄干燥并在减压 下浓缩，获得粗产物。将其通过快速色谱法纯化，并通过5％乙酸乙酯的己烷洗 脱，得到标题所示的化合物(0.9g，产率：77％)。m/z-586.1为Na+1。

中间产物-8

(S)-苯并二氢吡喃-2-羧酸

按照中间产物-2中所描述的类似方法制备标题所示的化合物，采用中间产 物-1和(S)-(+)-1苯基丙基胺作为拆分剂(resolving agent)。m/z-178。

中间产物-9

(S)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2H- 色烯-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物是按照5个步骤来制备的

步骤1：通过按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物-8与(R) -1-(萘-1-基)乙胺反应；

步骤：2，按照中间产物-4中所述类似的方法，利用硼烷二甲基硫醚复合物 将步骤1的中间产物的还原；

步骤3：按照中间产物-5中所述类似的方法，在乙腈存在下，采用BOC酸 酐对步骤-2中间产物的3进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所述类似的方法，使用KMnO₄的氧化步骤-3的 中间产物；

步骤5：按照中间产物-7中描述的相似的方法，在KHMDS存在下，采用1， 1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟代甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺处理步骤-4的中间产 物；m/z-586.1为Na+1。

中间产物-10

(R)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨基) 甲基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物是按照以下五个步骤制备的：

步骤1：采用中间产物-2和相应的(R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸 盐按照中间产物-3中所描述的类似方法反应；

步骤2：按照中间产物-4中所描述的类似方法，采用硼烷二甲基硫醚复合物 还原步骤1中的中间产物；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在乙腈存在下，采用BOC 酸酐对步骤2的中间产物进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄的氧化步骤-3 的中间产物；

步骤5：按照中间产物-7中描述的类似的方法，在KHMDS存在下，采用1， 1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺与步骤-4的中间产物反 应制备标题所示的化合物；m/z-584.1为Na+1。

中间产物-11

(R)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)甲基) -2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物是按照5个步骤来制备的:

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物-2与相应的(R) -1-(4-氟萘-1-基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所描述的类似方法，采用硼烷二甲基硫醚复合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，将步骤2的中间产物在乙腈 中与BOC酸酐反应进行BOC的保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄氧化步骤3的 中间产物；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应；m/z-481.7(m-100)。

中间产物-12

(S)-2-(苯并二氢吡喃-2-基)乙酸

在0℃温度下，以滴加的方式往中间产物-8(0.5g，2.81mmol)的乙烯二氯 化物(10mL)的溶液中加入亚硫酰氯化物(0.35mL，4.77mmol)。将混合物加 热至回流温度并保持1小时。通过TLC监测反应的进展。将反应混合物在真空 下浓缩至得到油状物(0.55g)。

在0℃温度下，往(S)-苯并二氢吡喃-2-羰基氯化物(0.2g，1.02mmol) 无水THF(5mL)溶液中缓慢加入三乙胺(0.28mL，2.03mmol)。10分钟后， 加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(1mL,2.03mmol,2M)。通过TLC监测反应的 进展，反应完成后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10mLX3) 萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩以得到粗制的(S)-2-(苯 并二氢吡喃-2-基)-2-重氮氧基乙烷(0.16g，产率77％)。

在0℃温度下，往银苯甲酸酯(0.047g，0.20mmol)1，4-二氧六环(5mL) 溶液和水(1mL)中加入三乙胺(0.28mL,2.03mmol)。10分钟后，在0℃温 度下，缓慢加入(S)-2-(苯并二氢吡喃-2-基)-2-重氮氧基乙烷(0.16g，0.79mmol)。 将反应混合物升至室温，并保持过夜。通过TLC监测反应。反应完毕后，混合 物用水(5mL)稀释并采用1:1的HCl酸化，采用乙酸乙酯(10mLX3)萃取。 将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩得到粗产物。采用快速色谱法进 一步的纯化(20％乙酸乙酯/正己烷)，获得标题所示的化合物(60mg，收率 30.7％).m/z＝192.13。

中间产物-13

(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基) -2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物是按照5个步骤来制备的

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物-12与(R)-1- (萘-1-基)乙胺偶合；

步骤2：按照中间产物-4中所描述的类似方法，使用硼烷二甲基硫醚复合物 还原步骤-1的中间产物；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在BOC的保护下，在乙腈 中将上述步骤2的中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤3中间 产物氧化；

步骤5：最后，按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在下， 将上述步骤-4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲 烷磺酰胺反应；m/z：478.0(m-100)。

中间产物-14

(R)-2-(苯并二氢吡喃-2-基)乙酸

标题所示的化合物的制备是通过：采用中间产物-2，按中间产物-12中所描 述的类似方法制备；m/z＝192.13。

中间产物-15

(S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基) -2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物是按照5个步骤制备的

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物-14与(R)-1- (萘-1-基)乙胺偶合；

步骤2：按照中间产物-4中所述类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚复合物还 原上述步骤-1的中间产物；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在BOC的保护下，在乙腈 中将上述步骤-2的中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照与中间产物-6中所述类似的方法，采用KMnO₄将步骤3的中 间产物氧化；

步骤5：最后，按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在下， 将上述步骤-4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲 烷磺酰胺反应；m/z：478(m-100)。

中间产物-16

(R)-甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯

在0℃温度下，往中间产物-2(15g，84mmol)的甲醇(140mL)溶液中加 入亚硫酰氯化物(15.36mL，210mmol)，将混合物加热到65℃，并维持1小时。 通过TLC监测反应的进展。将反应混合物蒸发，并用饱和碳酸氢钠溶液进行淬 火。采用乙酸乙酯(50mLX2)萃取该水层。采用水(50mL)和盐水(25mL) 洗涤有机层，合并的有机层。将有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到无 色油状物(15.6g，96％)；m/z-194.7。

中间产物-17

(R)-苯并二氢吡喃-2-甲醛

在-65℃温度下，以滴加方式往中间产物-16(15.6g，81mmol)的无水甲苯 (120mL)和DCM(30mL)混合物中加入DIBAL-H(85mL,85mmol,1M)， 并进一步在相同的温度下搅拌2小时。通过TLC监测反应的进展。在-65℃采 用甲醇(15mL)对反应混合物猝灭并使其升温到室温，通过硅藻土过滤，用水 (50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mLX2)萃取，并用水(25mL)和盐水(25mL) 溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩得到粗产物。采用快速色谱法对粗产 物进一步纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题所示的化合物(12.5g，95％)； m/z-162.94。

中间产物-18

(R，E)乙基-3-(苯并二氢吡喃-2-基)丙烯酸乙酯

将中间产物-17(11.2g，69.1mmol)和乙基2-[(三苯基正膦基亚基)乙酸 盐(26.5g，76mmol)的甲苯(115mL)溶液加热到110℃，并维持3小时。通 过TLC监测反应的进展。反应混合物升至室温，然后用水(50mL)稀释中并用 乙酸乙酯(50mLX3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水溶液(50mL) 洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。采用快速色谱法(10％乙酸乙 酯的己烷)对粗产物进一步纯化，得到标题所示的化合物，其为无色油状物 (11.1g，69.2％)；m/z-232.11

中间产物-19

(R)-乙基3-(苯并二氢吡喃-2-基)丙酸乙酯

往10％钯/碳(2.1g，50％湿)的乙醇(10mL)悬浮液中小心加入中间产物 18(11.1g，47.8mmol)的乙醇(100mL)溶液，并将混合物在氢气球压力下搅 拌过夜。通过TLC监测反应的进展。反应混合物经硅藻土过滤，并将过滤液浓 缩得到粗产物，其为无色油状物(11.1g，99％)；m/z-234.4

中间产物-20

(R)-3(苯并二氢吡喃-2-基)丙酸

往中间产物-19(11.1g，47.4mmol)的THF(100mL)甲醇(100mL)和水 (10mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(2.98g，71.1mmol)。反应混合物在室温 搅拌2小时。通过TLC监测反应的进展。反应混合物在真空下浓缩，然后冷却 至0℃，并用稀HCl溶液酸化。将该混合物用乙酸乙酯(50mLX2)萃取，并 用水(50mLX2)和盐水溶液(50mLX2)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空下浓 缩，得到白色固体(9.2g，94％)；m/z-206.17

中间产物-21

(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) -2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物是按照以下五个步骤制备的

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，中间产物-20与(R)-1-(萘 -1-基)乙胺偶合；

步骤2：按照中间产物-4中所述类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚复合物还 原上述步骤1的中间产物；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在BOC的保护下，在乙腈 中将上述步骤-2的中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所述类似的方法，使用KMnO4氧化步骤3的中 间产物；

步骤5：最后，按照类似中间产物-7中所述的方法，在KHMDS存在下， 将上述步骤-4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲 烷磺酰胺反应；m/z：491.4(M-100)。

中间产物-22

(S)-甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸酯

标题所示化合物的制备是采用中间产物-8，按照中间产物-16中所描述的类 似方法制备；m/z-192.2

中间产物-23

(S)-苯并二氢吡喃-2-甲醛

标题所示化合物的制备采用中间产物-22，按照中间产物-17中所描述的类似 方法制备；m/z-163

中间产物-24

(R)-2-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基) -2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下8个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-18中所描述的类似方法，将中间产物23与2-[(三 苯基正膦)醋酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-19中所述的类似的方法，采用10％钯将步骤1的中 间产物氢化；

步骤3：按照中间产物-20中所述的类似的方法，在氢氧化锂存在下，将上 述步骤-2中间产物水解；

步骤4：按照中间产物-3中所描述的类似方法，采用(R)-1-(萘-1-基)乙 胺浓缩步骤3的中间产物；

步骤5：按照中间产物-4中所描述的类似方法，采用硼烷二甲基硫醚复合物 将上述步骤-4的中间产物还原；

步骤6：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-5中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤7：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤6的中 间产物氧化；

步骤8：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤7的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：491.4(M-100)。

中间产物-25

(S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙 基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下5个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物14与(R)-1-(4- 氟萘-1-基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所述的类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚络合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-5中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤6的中 间产物氧化；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤7的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：617.8为Na+1。

中间产物-26

(R)-2-(2-((叔丁氧羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)乙基) -苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下5个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物12与(R)-1-(4- 氟萘-1-基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所述的类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚络合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-5中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤6的中 间产物氧化；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤7的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：617.8为Na+1。

中间产物-27

(S)-2-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨 基)乙基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下5个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物14与(R)-1-(4- 氟萘-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所述的类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚络合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-5中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤6的中 间产物氧化；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤7的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：576。

中间产物-28

(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨 基)乙基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下5个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物12与(R)-1-(4- 氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所述的类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚络合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-2中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤3的中 间产物氧化；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：576。

中间产物-29

(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟萘-1-基)乙基)氨基)丙 基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下5个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物20与(R)-1-(4- 氟萘-1-基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所述的类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚络合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-2中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤3的中 间产物氧化；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：509.6(M-100)。

中间产物-30

(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)((R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)氨 基)丙基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基三氟甲磺酸酯

标题所示的化合物通过以下5个步骤制备：

步骤1：按照中间产物-3中所描述的类似方法，将中间产物20与(R)-1-(4- 氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐反应；

步骤2：按照中间产物-4中所述的类似的方法，采用硼烷二甲基硫醚络合物 将步骤1的中间产物还原；

步骤3：按照中间产物-5中所描述的类似方法，在用BOC保护下，在乙腈 中将上述步骤-2中间产物与BOC酸酐进行BOC保护；

步骤4：按照中间产物-6中所描述的类似方法，采用KMnO₄将步骤3的中 间产物氧化；

步骤5：按照中间产物-7中所描述的类似方法，在KHMDS存在的条件下， 将步骤4的中间产物与1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺 酰胺反应：m/z：489.8(M-100)。

中间产物31

甲基5-[((2R)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基) 甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-氟苯甲酸酯

步骤1：5-((R)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基) 甲基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基)-2-氟苯甲酸酯；

将中间产物-7(0.850g，1.503mmol)溶解在甲苯(5mL)乙醇(5mL)和 水(0.5mL)中，然后在氮气气氛下加入(4-氟-3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(0.45g， 2.254mmol)及Na₂CO₃(0.478g，4.51mmol)。20分钟后，在氮气环境下，加入 四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph₃P)₄)(0.087g，0.075mmol)。将反应混合物加 热到65℃，并保持1小时。通过TLC监测反应的进展。采用硅藻土过滤从反应 中分离出的固体物。将过滤液用乙酸乙酯(25mL X2)萃取，并采用水(25ml)和 盐水溶液(15mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩得到粗产物。 将粗化合物通过快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题所示的化合物， 其为固体(0.72g，收率85％)；m/z＝467.1.

步骤-2：甲基-[5-((2R)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙 基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-氟苯甲酸酯。

在搅拌中将步骤-1中间产物的溶液(0.7g，1.242mmol)甲醇(10mμL)溶 液中小心加入10％钯碳(150mg)的甲醇(5mL)。并将混合物在氢气球压力中 搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。通过硅藻土过滤反应混合物，并将过滤 液浓缩以得到粗产物(0.7g，100％产率)，得到标题所示的化合物，其为具有不 同的非对映异构体比率(s)的非对映体混合物；m/z＝469.2(M-100)。

下面表中给出两个步骤制备的中间产物32-96：

步骤-1：苯并吡喃中间产物的合成(C-C偶联)：

其中R2为取代或未取代的芳基；X、Z、R₁、“n”和“q”的定义如上所述；

苯并吡喃中间产物通过下列方法制备。

将三氟甲磺酸酯中间产物，例如中间产物7，中间产物9-11，中间产物13， 中间产物15，中间产物-21，或中间产物24-30中的任一项溶于甲苯、乙醇和水 的混合物中。然后在氮气气氛下加入任选的取代的苯基硼酸和Na₂CO₃，并搅拌 30分钟。在氮气吹气条件下，向该反应混合物加入Pd(Ph₃P)₄，然后加热到 65℃并维持1小时。通过TLC监测反应的进展。将反应混合物冷却至室温，通 过硅藻土床过滤。将过滤液用乙酸乙酯萃取，并用水及用盐水溶液洗涤。将有 机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩得到粗产物。采用快速色谱法对该粗制的化 合物进一步纯化，得到标题所示的化合物。

步骤-2：苯并二氢吡喃中间产物的合成(双键还原)：

其中R₂为取代或未取代的芳基；X、Z、R₁、“n”和“q”的定义如上所述； 通过下列方法制备苯并二氢吡喃中间产物。

向在搅拌中的步骤-1的中间产物的甲醇溶液中小心地加入10％钯碳甲醇， 并将混合物在氢气球压力下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。将反应混合 物通过硅藻土床过滤，并将过滤液浓缩得到粗产物。在此阶段，获得不同的非 对映异构体比率(s)中的非对映体的标题所示的化合物。

以具有不同的非对映比例(s)的非对映体混合物的形式获得如表1所示的 中间产物32～96，其按照如下所述的步骤-1和步骤-2的过程制备；

表-1：

中间产物-97

3-((2R，4S)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基) 甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2，6-二甲基苯甲酸

步骤1：3-((R)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基) 甲基)-2H-苯并二氢吡喃-4-基)-2，6-二甲基苯甲酸

将中间产物-7(0.32g，0.57mmol)溶于甲苯(5mL)、乙醇(5mL)和水(0.5mL) 中，然后在氮气气氛下加入(3-((苄氧基)羰基)-2，4-二甲基苯基)硼酸(0.2g， 0.57mmol)和Na₂CO₃(0.18g，1.7mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后在 氮气吹气条件下，加入Pd(Ph₃P)₄(0.03g，0.028mmol)。将反应混合物加热到 65℃并保持1小时。通过TLC监测反应的进展。将反应混合物冷却至室温并通 过硅藻土过滤。将过滤液用乙酸乙酯(25mLX2)萃取，用水(25mL)和盐水 溶液(15mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩得到粗产物。将粗 化合物通过快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题所示的化合物，其 为固体(0.25g，产率：67.3％)；m/z-654.7。

步骤2：3-((2R，4S)-2-(((叔-丁氧基羰基)((R)-1-(萘-1-基)乙基) 氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2，6-二甲基苯甲酸

向在搅拌中的步骤1的中间产物(0.25g，0.38mmol)的甲醇(5mL)溶液 中小心加入10％钯碳(40mg)的甲醇(5mL)溶液，并将混合物在氢气球压力 下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。反应混合物通过硅藻土床过滤，并将 过滤液浓缩得到粗产物(0.15g，产率69.6％)m/z-465.9(M-100)。

采用手性制备高压液相色谱法方法分离两种非对映异构体。分离方法： LUXAMYLOSE-2，250x4.6，5μ；流动相：A：己烷/IPA(9：1，0.1％TFA)， A＝100％体积/体积。

按照中间产物97中所述的步骤-1和步骤2的类似方法，制备表-2中提到的 中间产物98-101，取中间产物15，中间产物-21、24或中间产物27和(3-((苄 氧基)羰基)-2，4-二甲基苯基)硼酸，按照中间产物-97的步骤-1中所描述的 类似方法进行C-C偶联反应。在此阶段，以不同的非对映异构体比率(s)得到 非对映体的标题所示的化合物。

进一步地，采用高压液相色谱法制备中间产物-98的两个非对映异构体。

分离方法：CHIRALPAKIC，250x4.6，5μ；流动相：A＝己烷/IPA(90∶ 10，％体积/体积，0.1％的DEA)，B＝EtOHA∶B80/20％体积/体积。

类似地，采用高压液相色谱分离中间产物-99至101的两种非对映体。

分离方法：CELLULOSE-1250x4.6，5μ；流动相：A：己烷/IPA(9：1，0.1％TFA) B＝IPAA＝100％体积/体积。

表-2：

实施例

实施例1a、1b

将中间产物-31(0.35g，0.614mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(5mL)中并 加入HCl的甲醇溶液(10mL，3N)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。通 过TLC监测反应的进展。减压蒸发反应物，然后加入饱和Na₂CO₃溶液(10mL)。 将该混合物用乙酸乙酯10(mLX2)萃取，先后用水(5mLX2)和盐水溶液(5mL) 洗涤，然后采用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。采用快速色谱法(15％乙酸乙酯/ 己烷)纯化得到非对映异构体。通过手性制备的高效液相色谱对这些非对映体 进行分离，得到实施例-1a 30mg(室温4.79分钟)和实施例1b 100mg(室温9.65 分钟)；m/z-470.1。

分离方法：CHIRAL1A250x4.6，5μ；流动相：A＝(n-己烷/IPA，90/10， 0.1％DEA)，B＝异丙醇，A∶B＝70/30(V/V)。

按照与实施例1a，1b类似去保护的方法，采用相应中间产物32-72，中间 78或中间产物79和HCl的甲醇溶液，制备下表3中的实施例2至实施例44的 物质。

通过在实施例1a、1b所述的类似方法，采用手性制备高效液相色谱分离实 施例2至44的两种非对映异构体。

表3：

按照实施例1a、1b所描述的类似方法，采用相应的中间产物73-77和HCl 的甲醇溶液，制备下表4中的实施例45-49的物质。获得这些实施例物质，其具 有超过90％对映体纯度，且它们可以直接用于酯水解，而不需要通过手性高压 液相色谱分离。

表4：

实施例-50

将中间产物80(0.3g，0.514mmol)溶于DCM(10mL)和甲醇/HCl(3mL， 3N)中。在40℃将反应混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。减压下 蒸发反应物，然后加入饱和Na₂CO₃溶液(5mL)。将该混合物用乙酸乙酯 (10mLX2)萃取中，先后用水(5mLX2)和盐水溶液(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。采用快速色谱法(15％醋酸盐/己烷)纯化，得到标题所示的 化合物(190mg，76％)的非对映体，m/z～498。此外，采用实施例1a、1b所 描述的类似方法分离这些非对映异构体，采用手性制备高压液相色谱分离，得 到实施例50的物质(80mg)；m/z：484.3。

按照与实施例50所述的类似的去保护方法，取中间产物81-96中的任意一 个和HCl的甲醇溶液，制备下表-5中实施例51-66。此外，通过手性制备型高压 液相色谱分离实施例51-53和59-66的非对映异构体。

方法：CHIRAL1A250x4.6，5μ；流动相：A＝(n-己烷/IPA，90/10，0.1％DEA) B＝IPA，A∶B＝70/30(V/V)。

通过手性制备高压液相色谱法方法分离实施例-54至58的非对映体。方法： CHIRAL PAK ID：250mmx4.6，5μ；流动相：A＝正已烷IPA(90/10％v/v、 0.1％DEA)B＝IPA，A：B＝95/5％v/v。

表5：

实施例-67

2，6-二甲基-3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐

将中间产物97(0.45g，0.795mmol)溶于DCM(10mL)中，加入乙醚HCl 溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。 在减压下蒸发反应物，所得固体用二乙醚洗涤(2mL)，随后用正戊烷(2mL)， 洗涤，然后干燥得到相应的盐酸盐(0.32g，产率85％)。

m/z：466.1；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.21(bs，1H)，9.80(bs， 1H)，9.48(bs，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(m，3H)，7.68-7.60(m， 3H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)， 6.82-6.78(t，J＝7.6Hz，2H)，6.54(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)4.66(m，1H)， 4.51(m，1H)，3.34(m，1H)，3.16(m，1H)，2.45(s，3H)，2.22(m，1H)， 2.20(s，3H)，1.85(m，1H)，1.75(d，J＝6.8Hz，3H)。

按照实施例67中所描述的类似的去保护方法，取相应的中间产物98-101 和乙醚HCl，制备下表6的实施例68至71。

表6：

实施例72a、72b

将实施例-1a的溶液(0.1g，0.21mmol)置于甲醇(5mL)中，加入THF(5mL) 和水(0.5mL)、氢氧化锂水合物(0.025g，1.07mmol)，将反应混合物加热到80℃ 并维持2小时。通过TLC监测反应的进展。反应混合物在真空下浓缩然后冷却 至0℃，并采用稀HCl溶液[pH＝3-4]酸化，采用乙酸乙酯(10mLX2)萃取产物 然后依次采用水(5mLX2)和盐水溶液(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真 空下浓缩以得到固体。

氢氯化物盐的制备

往上述化合物加入乙醚HCl溶液(2mL)，搅拌10分钟。然后除去溶剂， 并将得到的固体依次采用二乙醚洗涤(2mL)和正戊烷(2mL)洗涤，干燥得到 相应的盐酸盐(0.08g，产率82％)。

m/z-456.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.30(bs,1H),9.65(bs,1H), 9.20(bs,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.98(m,2H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H), 7.65-7.59(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.34-7.22(m,3H),6.99-6.89(m,3H),5.40(m, 1H),4.37(m,1H),4.24-4.22(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.06-3.04(m,1H), 2.12-2.04(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H)。

类似地，采用上述实施例1b方法制备实施例72b。

m/z＝456.1；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.30(bs，1H)，9.76(bs， 1H)，9.36(bs，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(t，J＝8.0Hz，2H)，7.97 (d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.61(m，4H)，7.46-7.44(m，1H)，7.31-7.27(m， 1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)， 6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(m，1H)，4.64-4.62(m，1H)，4.39-4.35(m， 1H)，3.30-3.24(m，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.08-1.89(m，1H)，1.75(d， J＝6.8Hz，3H)。

按照实施例72a、72b描述的类似的酯水解方法，采用适当的实施例2-49的 酯化合物，制备下表5的实施例73-120；

进一步地，采用实施例72a、72b所描述的盐酸盐卤水的类似方法制备这些 氨基化合物的HCl盐；

通过重结晶的方法进行纯化，以90％的异构体生成实施例114至118的非 对映异构体。

表7

实施例-121

2-氟-5-((2S，4R)-2-(2-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)乙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐

向实施例-50(0.15g，0.31mmol)的甲醇(6mL)、THF(6mL)和水(1mL) 中加入单水合物氢氧化锂(0.026g，0.620mmol)，将65℃下将反应混合物搅拌4 小时。通过TLC监测反应的进展。真空下蒸馏除去甲醇，然后冷却至0℃，用 稀HCl溶液[pH＝3-4]进行酸化，将所得白色固体过滤、洗涤并在真空下干燥得 到白色固体(110mg，78％)。

进一步，按照与实施例1盐酸盐卤水的72a、72b类似的方法制备这些氨基 化合物的HCl盐。

m/z-470；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.25(bs,1H),9.98(bs,1H),9.27 (bs,1H),8.28-8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.98(m,3H),7.66-7.59(m,4H), 7.44-7.41(m,1H),7.29-7.25(dd,J＝8.8&2Hz,1H),7.09-7.05(t,J＝7.2Hz,1H), 6.76-6.70(m,2H),6.55-6.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.38-5.36(m,1H),4.33-4.26(m,2H), 3.30-3.24(m,1H),3.10-2.90(m,1H),2.20-2.10(m,3H),1.85-1.74(m,1H), 1.69-1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。

按照如实施例121酯水解过程的类似方法，采取适当的酯化合物实施例51 至58制备下面表-8的实施例122至129。

进一步，按照与实施例1盐酸盐卤水的步骤72a、72b类似的方法制备这些 氨基化合物的HCl盐；

表-8：

实施例-130

2-氟-5-((2S，4S)-2-(3-(((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)丙基)苯并 二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐

向实施例-59(0.120g，0.24mmol)的甲醇溶液(6mL)、THF(6mL)和水 (1mL)中加入单水合物氢氧化锂(0.028g，1.2mmol)。在65℃下将反应混合 物搅拌4小时。通过TLC监测反应的进展。在真空下蒸馏溶剂，然后冷却至℃， 用稀HCl溶液[pH＝3-4]酸化，将得到的固体过滤，并将其用乙醚HCl溶液一起 研磨后并蒸发干燥，得到标题所示的化合物，其为灰白色固体。(90mg，70％)。

m/z:484.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.3(bs,1H),9.71(bs,1H),9.22 (bs,1H),8.26-8.24(d J＝8.4Hz,1H),8.02-7.98(m,3H),7.83(m,1H),7.65-7.57(m, 4H),7.44-7.41(m,1H),7.30-7.25(dd,J＝8.8,2Hz,1H),7.09-7.05(t,J＝7.6Hz,1H), 6.69-6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.54-6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.34-5.32(m,1H), 4.30-4.27(m,1H),4.12-4.11(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.89-2.86(m,1H), 2.13-2.09(m,1H),1.88-1.66(m,8H)。

通过按照实施例-130中所描述类似的方法，采取适当的酯化合物实施例 60-66制备表9给出的实施例131至137。

进一步，按照与实施例1的盐酸盐卤水的步骤72a、72b类似的方法制备这 些氨基化合物的HCl盐。

表-9：

实施例-138

甲基2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯 并二氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)醋酸盐。

向在搅拌中的实施例73(0.14g，0.295mmol)的THF(10mL)溶液中加入 (3-(乙基亚胺基亚甲基硫胺(ethyliminomethyleneamino))-N，N-二甲基丙-1- 胺)(EDC)(0.062g，0.325mmol)、HOBT(0.05g，0.325mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(DIPEA)(0.153g，1.18mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。 然后，往该溶液加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.037g，0.295mmol)。将反应混合物在 室温搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。将反应混合物用水(20mL)稀释， 并将化合物用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。先后用水(20mlL)和盐水洗涤溶液 (20mL)洗涤合并的有机层。将有机层用Na₂SO₄干燥和在减压下浓缩，得到粗 产物(0.14g，93％产率)；m/z＝509.1。

实施例-139

甲基2-(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲 基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸盐

按照实施例-138中所描述的类似方法，通过使用实施例84b相应的酸化合 物，制备标题所示化合物的物质；m/z＝523.1。

实施例-140

2-(3-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二 氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸盐酸盐

向实施例138(0.15g，0.295mmol)的甲醇溶液(5mL)、THF(5mL)和 水(2mL)中加入氢氧化锂一水合物(0.035g，1.47mmol)，将反应混合物在室 温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。在真空下蒸馏溶剂，然后冷却至0℃， 用稀HCl溶液[pH＝3-4]酸化，所述产物用乙酸乙酯萃取(10mLX2)萃取，依次 用水(5mLX2)和盐水溶液(5mL)洗涤，采用硫酸钠干燥并在真空下浓缩， 获得固体。加入乙醚HCl(2mL)并搅拌10分钟，除去溶剂，并将所得固体依 次采用二乙醚洗涤(2mL)和正戊烷(2mL)洗涤，干燥后得到产物，其为盐酸 盐。(0.1g，产率64％)。

m/z 495.1；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.5(bs,1H),9.8(bs,1H),9.5(bs, 1H),8.54-8.51(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.04-7.99(m,3H),7.67-7.59(m,3H), 7.21-7.11(m,4H),6.85-6.77(m,2H),6.63-6.61(m,1H),5.49(d,J＝6.4Hz,1H),4.67 (d,J＝6.3Hz,1H),4.27-4.25(m,1H),3.86(d,J＝6.2Hz,2H),3.31(m,2H),2.21-2.19 (m,1H),2.0.-1.99(m,1H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例-141

2-(2-甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰氨基)乙酸盐酸盐

按照实施例-140中所描述的类似方法，采用实施例139相应的酯和氢氧化 锂水合物制备标题所示的化合物。

m/z 509.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.8(bs,1H),9.5(bs,1H), 8.54-8.51(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.04-7.99(m,3H),7.67-7.59(m, 3H),7.21-7.11(m,3H),6.85-6.77(m,2H),6.63-6.61(m,1H),5.49(d,J＝6.4Hz,1H), 4.67(d,J＝6.3Hz,1H),4.27-4.25(m,1H),3.86(d,J＝6.24Hz,2H),3.37(m,2H), 2.45(s,3H),2.21-2.19(m,1H),2.0.-1.99(m,1H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例142

N，2-二甲基-5-((2R，4S)-2-((((R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基) 苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

向实施例84b(100mg，0.205mmol)的DMF(3mL)的溶液中加入1，1'- 羰基二咪唑(CDI)(24.92mg，0.154mmol)溶液，并在室温下搅拌15分钟。向 该反应混合物加入甲胺盐酸盐(50mg，0.74mmol)和三乙胺(0.02mL，0.143mmol) 并加热至60℃并维持24小时。通过TLC监测反应进展。将反应物用冰水(3mL) 淬灭，所得到的固体进行过滤并用水(5mLX2)洗涤，在45℃干燥该固体。 此外，按照与实施例72a、72b中类似的盐酸盐方法制备这些氨基化合物的HCl 盐(18.5mg，38.9％)。

m/z-464.5；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):9.78(bs,1H),9.43(bs,1H),8.31(d, J＝8.4Hz,1H),8.13(q,J＝4.8Hz,1H),8.05(t,J＝7.6Hz,2H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H), 7.71-7.60(m,2H),7.20(t,J＝8Hz,1H),7.16-7.11(m,3H),6.88(d,J＝8Hz,1H),6.81 (t,J＝6.8Hz&8.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.5-5.48(m,1H),4.46-4.61(m, 1H),4.26-4.22(m,1H),3.32(m,1H),3.25(m,1H),2.70(s,3H),2.33(s,3H), 2.21-2.16(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H)。

按照上述实施例142中所描述类似方法，取实施例-84b的适当酸化合物和 合适的胺，制备下表10的实施例143至147的物质；

进一步，按照实施例72a、72b盐酸盐卤水的类似方法制备这些氨基化合物 的HCl盐。

表10：

按照上述类似方法，取合适的取代中间产物制备表11的实施例148-165物 质。

表11

体外药理学活性

本发明的范围内某些示例性化合物是根据下表给出的方法的CaSR活性筛 选出来的。该化合物的筛选也可以通过本领域内技术人员所知的其他方法实施。

通过调节钙传感受体(CaSR)进行钙敏感受体调节剂的体外含量测定。

化合物调节钙传感受体的能力是通过测定细胞内钙[Ca²⁺]_i的增加来确定的。 使表现hCaSR_pTriEx-3hygro载体的稳定转染HEK293细胞生长。在37℃和 5％CO₂条件，将细胞在含有20％的FBS的Ham氏F12的96孔板上过夜生长至 80％聚集率。随后，采用大量含有126mM NaCl、1mM MgCl₂和4Mm KCl的20mM  HEPES缓冲液充分洗涤，以除去可能会干扰含量测定的血清成分。用含0.1％BSA 和1mg/ml葡萄糖的钙传感Fluo4NW染料HEPES基缓冲液将细胞固定30分钟， 以测量细胞内的钙的变化。采用0.3mM CaCl₂20mM HEPES基缓冲液测得的这 些化合物的活性。通过在8点计算EC₅₀对该化合物响应获得该化合物对调节受 体活性的有效性，并使用GraphPad Prism5作图。

采用上述含量测定方法对所制备的化合物进行了测试，获得的结果如下所 示。几个代表性化合物EC₅₀(nM)的值列于表12。

典型的化合物体外活性数据如表12所示。

表12

因此，以上体外含量测定方法证明，本发明的化合物表现出强烈的CaSR促 效活性，从而显示其可以用于治疗与CaSR的调节有关的疾病、失调症。

CKDWistar大鼠中的体内活性：

采用0.75％腺嘌呤喂养动物28天的周期，用于慢性肾脏疾病(CKD)的研 究。在第28天测量血浆PTH后，在采用动物进行研究前，基于血浆PTH(PTH) 水平动物随机化分配，动物过夜禁食以眼窝放血收集基础血样(0.5mL)。给大 鼠口服和按照配方PEG300：PG：Captisol(20：15：65)配置的化合物。对每 组6至8个动物，以1mg/kg剂量给药本发明的化合物。动物口服给药2小时后， 随意喂食动物饲料和水。后处理后在不同时间点，在轻度乙醚麻醉下以眼窝出 血收集血液样品，用于等离子体PTH估计。采用夹心ELISA试剂盒 (Immunotopics，美国)测定血浆PTH。通过下式及对应各个基础未处理值计算 血浆PTH的抑制百分比。

例如，可以发现，本发明的化合物的实施例编号67、72b、84b、89b、119b、 124的可抑制大于80％血浆PTH量。

因此，上述体内方法表明本发明的化合物表现出抑制血浆PTH量的能力， 从而证明其可以用以治疗与CaSR的调节有关的疾病，失调症。

在本申请中引用所有专利、专利申请和其它出版物以全部引入方式引入本 申请，其所有目的为具有相同如同每个单独的专利、专利申请或出版物单独公 开的效力。

虽然某些实施方案和实施例已经在以上被详细描述，但是可以理解，本领 域普通技术人员可以对这些实施例中进行许多修改，这些实施例不脱离本发明 的教导。所有这些修改都包含在本发明的下面的权利要求中。