替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用

摘要

本发明提供了替格瑞洛一水合物，是一种新颖结晶型物。所述的一水合物晶型的差示扫描量热图谱在在102±5℃以及136±5℃有两个较大的吸热峰；热重图谱显示含一个结晶水。通过替格瑞洛在有机溶剂和水的混合溶剂中，加热溶解，冷却，析晶，过滤，干燥后得到替格瑞洛一水合物。本发明提供了替格瑞洛一水合物在制备治疗/预防血栓形成的药物中的应用。本发明的替格瑞洛一水合物晶型存放稳定性良好、水溶性优于已报导的无水晶型。本发明提供的制备方法操作简便，溶剂环保可控，并容易回收套用，适于规模型的工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及药物水合物及其制备方法，尤其涉及一种小分子 抗凝剂替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用。

背景技术

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫 基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]并嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊基-1,2-二醇 （替格瑞洛，ticagrelor），CAS号为274693-27-5，下列结构式所示：

替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择 性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2 受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP） 引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性 冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同，替格 瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再 行手术的病人尤为适用。

阿斯利康公司的专利WO0192262（以下简称262’专利）公开了替格瑞洛的 四个晶型（晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV）和无定形状态及其制备方法， 此四种晶型和无定形均是“无水”状态。尽管在该专利中提到了溶剂化物和水合 物，但是该专利的公开文本中对于相应的溶剂化物和水合物没有任何表征数据， 且没有任何实施例能够表明阿斯利康公司的专利WO0192262确实制备和公开了 一种或几种溶剂化物以及水合物。

专利262’专利公开的晶型I，需要通过繁复的温度控制方法获得，以添加 晶种的方式制备晶型I，溶剂中大量使用到水，但是却并不能获得水合物。262’ 专利公开的晶型II的制备，需要用到I类的有毒有害溶剂氯仿，对于工业化和 环境保护均是不利的，是难以实现工业化的；262’专利公开的晶型III的制备， 是通过制备II和III晶型的混晶，并以混晶为晶种制备晶型III，这样的操作 在工业上很难控制其晶体纯度，并且在后续的制备中，涉及异丙醇和水1:1的溶 剂体系，并且同样不能获得水合物；晶型IV的制备，要用到有毒有害，沸点较 低的乙腈，同样是不利于环保和工业化生产的。

另外，阿特维斯（ACTIVAS）公司的专利WO2013079589公开另一种替格瑞洛 的无水晶型及其制备方法。但是其制备方法复杂，操作手续繁杂，条件苛刻，难 以控制，专利说明书实施例1甚至在-70℃下滴加抗溶剂，并且三种以上有机溶 剂的混合使用，使得溶剂难以回收套用，大大增加了生产成本和环境保护的压力， 这些都难以工业化生产。

许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、 化学和光谱特性。例如，同一化合物的某些晶型可能比其它晶型更易溶于特定溶 剂、流动性更好，或者可能更易于被压缩，例如，Knapman,K.Morden Drug  Discoveries,2000,53;Dimartino P.等，J.Thermal Anal.,1997.48:447-458。 对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易于被生物利用，同时在某些制 备、储存和生物条件下可能更加稳定。由于替格瑞洛是属于生物药剂分类系统 （BCS）IV类，本发明人发现，由于替格瑞洛在水中基本不溶，因此替格瑞洛很 难制备形成水合物。利用现有技术，根本无法制备出替格瑞洛的水合物，往往得 到的都是粘稠的油状物，因此，为了提高其在水中的溶解度、溶解速率或者长期 存放的稳定性，研究开发一种宜于制备成药物制剂，又易于实现工业化的水合物 是关注的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计具有较好稳定 性或者溶解性，适于工业化生产的替格瑞洛的一水合物晶型及其制备方法与在 制药中的应用。

本发明人通过对于结晶条件的大量研究和仔细探索，惊奇地发现在以水为溶 剂的体系或者醇-水溶剂的体系中加入适量的DMSO或DMF，经过静置析晶，以较 小的溶剂体系和高收率获得纯的一水合物晶型。将此一水合物晶型作为晶种，通 过一水合物晶种的添加，在有机溶剂（所述的有机溶剂为醇、DMSO、DMF）和水 的混合溶剂中，无需长时间混悬、静置、特别低的析晶温度或特别复杂的析晶工 艺，就能够以较快的速度（析晶时间1-12小时），较高的收率（收率大于80%）， 较易工业化的制备方法，制备获得替格瑞洛一水合物晶型。

本发明提供一种替格瑞洛一水合物晶型。

本发明所述替格瑞洛一水合物晶型的热重谱图显示在50℃至140℃，其失重 率为3%，说明结构中含1份结晶水（见附图1）；其差热谱图(DSC)显示，在102±5℃ 以及136±5℃有两个较大的吸热峰（见附图2）。

本发明所述替格瑞洛一水合物晶型的X射线粉末衍射图（见附图3），该图 用Rigaku D/Max-2550PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距 d（以表示），峰的强度I/I₀(以百分比%表示)见表1

表1替格瑞洛一水合物晶型的特征衍射谱线

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本发明所述替格瑞洛一水合物晶型，在296K下用单晶X衍射衍射分析并确 定了晶体结构。晶胞参数见表2；原子坐标、各原子间的键长、各原子间的键角 分别见表3、4、5；晶体结构见附图4-5。

根据这些结晶学数据证明：替格瑞洛一水合物晶型属正交晶系，F222空间 群。晶体结构研究表明，其最小对称单元中含有一个替格瑞洛分子和一个水分子， 分子间氢键O4-H4…O4ⁱ和N6-H6…O1ⁱⁱ[Symmetric code:(i)-x,y,1-z;(ii)-x, 2-y,z]将四个替格瑞洛分子连成一个圈，形成一个空腔（空腔大小约为), 四个水分子就填在这个空腔中，水分子和替格瑞洛分子中的羟基形成氢键，此分 子圈沿c方向无限延伸。另两个分子间氢键作用O2-H2…O1ⁱⁱⁱ和O1-H1…N6ⁱⁱⁱⁱ[Symmetric code:(iii)x,1.5-y,1.5-z;(iiii)-x,2-y,z]将上述四个分子 组成的分子圈连接在一起，沿b方向堆叠，形成三维空间无的堆叠图。因此替格 瑞洛一水合物晶型中所包含的这个水分子具有较高的稳定性,也表明其为含水合 物晶型。

表2替格瑞洛一水合物晶型的晶系、空间群和晶胞参数

表3替格瑞洛一水合物晶型的原子坐标和温度因子(非氢原子)

表4替格瑞洛一水合物晶型的各原子间的键长

表5替格瑞洛一水合物晶型的各原子间的键角

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本发明的另一目的是提供了所述替格瑞洛一水合物的制备方法。

该方法为替格瑞洛在有机溶剂和水的混合溶剂中，加热溶解，冷却，析晶， 过滤，除去溶剂，干燥后得到替格瑞洛一水合物。

优选的，替格瑞洛在有机溶剂和水的混合溶剂中加热溶解，缓慢冷却，于0℃ -40℃时加入一水合物晶型的晶种，静置1-24小时后得到替格瑞洛一水合物。

所述替格瑞洛与溶剂的配比为重量/体积比，为1:25-200(W/V)，优选为 1:30-150(W/V)。

所述有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺或为二甲亚砜与脂肪醇或 N,N-二甲基甲酰胺与脂肪醇的混合；其中二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺占溶剂 的体积百分比为20%-60%；所述的脂肪醇为甲醇或乙醇；水与有机溶剂的体积（毫 升）比为1:0.5-1:1.5。

所述替格瑞洛加热溶解保持的温度为40℃-80℃，优选50℃-80℃；析晶温 度为0℃-40℃，优选为0-10℃；冷却进行1至8小时，优选为4小时，在25℃-80 ℃干燥1.0-5.0小时，可获得此替格瑞洛的一水合物。

本发明所述替格瑞洛一水合物晶型具有较好的稳定性，图6是替格瑞洛一水 合物在25℃放置3个月前后的XRD图，表明室温放置3个月后晶型没有发生改 变。

本发明的又一目的是提供了所述替格瑞洛一水合物在制药中的应用。

所述应用为替格瑞洛一水合物在制备治疗/预防血栓形成的药物中的应用。

本发明所述药物为替格瑞洛一水合物与药用辅料按药物常规方法制成的药 物组合物。

本发明的替格瑞洛一水合物晶型长期存放稳定，本发明提供的制备方法操作 简便，溶剂环保可控，并容易回收套用，适于规模型的工业化生产。

附图说明

图1替格瑞洛一水合物的TG（热重）曲线，横坐标为温度（℃），纵坐标为 失重率（%）

图2替格瑞洛一水合物的差热（DSC）曲线，横坐标为温度（℃），纵坐标 为热流（W/g）

图3替格瑞洛一水合物的X射线衍射（XRD）图，横坐标为衍射角2θ（°）， 纵坐标为相对强度（CPS）

图4替格瑞洛一水合物的晶体结构图（ORTEP图）

图5替格瑞洛一水合物的晶体结构堆叠图

图6替格瑞洛一水合物放置3个月前后的X粉末衍射（XRD）对比图，横 坐标为衍射角2θ（°），纵坐标为相对强度（CPS）。

具体实施方式

本发明实施例是在下列条件下测定：

X射线粉末衍射谱：

采用Cu Kα射线，在Rigaku D/Max-2550PC X-射线粉末衍射仪上进行X 射线粉末衍射分析，测试功率为40kV×250mA，扫描速度5°/min、步宽0.02° 扫描范围3-40°（2θ）的θ-2θ连续扫描。

TG（热重）曲线：

采用TA公司SDT Q600热重分析仪，在氮气速度为120ml/min、升温速度10℃ /min的条件下，温度从30℃逐渐上升到380℃下测定。

DSC（差热）曲线：

采用TA公司DSC Q100差热量示分析仪，在氮气速度为50ml/min、升温速度 为10℃/min的条件下，温度从30℃逐渐上升到230℃下测定。

单晶X射线衍射分析：

采用Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，挑选外形完好无缺陷的单晶，采用 MoKα射线在Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪上进行数据收集， 用SHELXS97(Sheldrick，2008)和SHELXL97(Sheldrick，2008)进行结构解析和 修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图

实施例所用替格瑞洛原料药购自上海齐月化工有限公司

实施例1

取替格瑞洛0.2克，加入8毫升二甲亚砜和16毫升水，60℃搅拌2小时后， 自然降温到20-25℃，在20-25℃静置24小时，抽滤，用水淋洗3次，抽滤，在 65℃鼓风干燥2小时，

得到替格瑞洛一水合物0.14克，收率70%。

经检测，得到的替格瑞洛一水合物热重谱图显示在50℃至140℃，其失重率 为3%，说明结构中含1份结晶水（见附图1）；其差热谱图(DSC)显示，在102±5 ℃以及136±5℃有两个较大的吸热峰（见附图2）。

替格瑞洛一水合物晶型的X射线粉末衍射图（见附图3），该图用Rigaku  D/Max-2550PC测得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面间距d（以表示），峰的强度I/I₀(以百分比%表示)见表1

表1替格瑞洛一水合物晶型的特征衍射谱线

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替格瑞洛一水合物晶型，在296K下用单晶X衍射衍射分析并确定了晶体结 构。晶胞参数见表2；原子坐标、各原子间的键长、各原子间的键角分别见表3、 4、5；晶体结构见附图4-5。

表2替格瑞洛一水合物晶型的晶系、空间群和晶胞参数

表3替格瑞洛一水合物晶型的原子坐标和温度因子(非氢原子)

表4替格瑞洛一水合物晶型的各原子间的键长

表5替格瑞洛一水合物晶型的各原子间的键角

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实施例2

取替格瑞洛0.4克，加入30毫升二甲亚砜和20毫升水，80℃搅拌1小时后， 自然降温到30-35℃，在30-35℃静置24小时，抽滤，除去溶剂，用水淋洗3 次，抽滤，在75℃鼓风干燥1小时，得到替格瑞洛一水合物0.27克，收率67.5%。

经检测，确证为替格瑞洛一水合物。

实施例3

取替格瑞洛0.5克，加入乙醇：二甲亚砜：水=3：3：4的混合溶剂50毫升， 在50℃下加热搅拌0.5小时，自然降温到30℃时，投入（0.01克）的替格瑞洛 一水合物的晶种（实施例1制得），30℃保温，静置析晶1小时，过滤，除去溶 剂，用水淋洗3次，抽滤，在55℃鼓风干燥2.5小时，得到替格瑞洛一水合物 0.4克，收率80%。

经检测，确证为替格瑞洛一水合物。

实施例4

取替格瑞洛3克，加入甲醇：N,N-二甲基甲酰胺：水=1：5：4的混合溶剂120 毫升，在40℃下加热搅拌1小时，自然降温到约10℃时，投入（0.06克）的替 格瑞洛一水合物的晶种（实施例1制得），10℃保温析晶2小时，过滤，除去溶 剂，用水淋洗3次，抽滤，在45℃鼓风干燥4小时，即得替格瑞洛一水合物2.7 克，收率90%。

经检测，确证为替格瑞洛一水合物。

实施例5

取替格瑞洛1克，加入N,N-二甲基甲酰胺：水的体积比为1:1的混合溶液 30毫升，加热到60℃，溶解澄清之后，自然降温至25～30℃，静置析晶12小时， 抽滤，除去溶剂，用水淋洗3次，抽滤，在55℃鼓风干燥2.5小时，得到替格 瑞洛一水合物晶型0.7克，收率70%。

经检测，确证为替格瑞洛一水合物。

实施例6

实施例1制得的替格瑞洛一水合物按现有报道的方法制备片剂 （WO2008024044,WO2008024045），替格瑞洛一水合物的投料按替格瑞洛原料折算 计量，制备得到替格瑞洛片剂经检测（《中国药典》2010版）确证与现有替格瑞 洛片剂一致，因此，可用作制备替格瑞洛片剂的原料。