一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法。所述注射用甲磺酸加贝酯组合物每个单位剂量包含甲磺酸加贝酯0.1g、甘露醇0.2g、药学上可接受的醋酸-醋酸钠缓冲盐。该组合物在制备过程质量稳定，有关物质含量低，处方简单，成本低廉，适合工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制 备方法。

背景技术

甲磺酸加贝酯的化学名称为对-(6-胍己酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐，分子式 为C16H23N3O4·CH4O3S，分子量为417.48。

甲磺酸加贝酯是70年代日本研制的一种非肽类蛋白水解酶抑制剂，1978年 由日本小野药品工业公司生产销售，商品名FOY。甲磺酸加贝酯具有分子量小， 无免疫原性的特点。可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋 白酶的活性，从而抑制这些酶所造成的病理生理变化。用于治疗急性轻性(水肿 型)胰腺炎，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。

甲磺酸加贝酯在水中易溶解，但不稳定，易水解成对羟基苯甲酸乙酯，在强 酸、碱性水溶液中也不稳定，酯键断裂开环，容易对患者引起药物不良反应。为 此，不少厂家在甲磺酸加贝酯注射液中加入药用辅料以提高注射液的稳定性，但 是效果不是很好，目前上市产品多为冻干制剂。

日本专利JPS60255723公开了一种甲磺酸加贝酯冻干产品的制备方法，该方 法制备的产品具有很好的热稳定性与溶解性。该方法在冷冻干燥过程中，采用二 次冻干，即将冻干产品快速冷冻到-25℃以下，然后在-2℃～18℃加热干燥，维 持至少30分钟，然后，产品再次被冷冻到-25℃以下，在更低的压力下进行真空 干燥。该冻干产品的生产时间较长，操作繁琐，增加了生产成本。

日本专利JPS63270623(A)公开了一种甲磺酸加贝酯冻干产品的制备方法。 向甲磺酸加贝酯溶液中加入0.5％～10％的水溶性有机溶剂(乙醇、甲醇、丙酮 等)，搅拌后再冷冻干燥，该方法可以使冷冻干燥的时间缩短近一半，但是作为 一种注射给药的产品，制备过程中加入有机溶剂存在安全性方面问题。

CN101455647A公开了一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法，将 甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂， 其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1∶1-2，PH4.5。该发明的处方简单，冻干 方法为常用方法，但该冻干产品长期存放不太稳定。

CN102526017A公开了一种甲磺酸加贝酯药物组合物及其冻干粉针剂的制 备方法，所述甲磺酸加贝酯药物组合物包括甲磺酸加贝酯、维生素C和甘氨酸， 各组分重量份数为：甲磺酸加贝酯50～200、维生素C 200～900、甘氨酸200～ 1200。该冻干制剂的处方较复杂，这些都会增加甲磺酸加贝酯注射剂的质量风险。

CN103211774A公开了一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法。该方 法在制备过程中采用两步配液法，先溶解辅料甘露醇，加入药用炭，高温吸附， 过滤后加入主药甲磺酸加贝酯，精滤后制备成冻干制剂。由于该方法中药用炭吸 附时的温度为60℃～80℃，趁热过滤后即加入甲磺酸加贝酯，使得主药溶解后， 由温度较高，导致甲磺酸加贝酯水解，使成品中的有关物质偏高，产品长期稳定 性差。

为了减少注射剂质量风险，对注射剂有关物质控制的要求越来越高。注射用 甲磺酸加贝酯国家药品标准WS₁-(X-323)-2004Z，其检查项中没有关于已知杂质 和其他有关物质的控制。而后续颁布的注射用甲磺酸加贝酯国家药品标准 WS₁-(X-323)-2004Z-2011，其检查项中则增加了已知杂质对羟基苯甲酸乙酯，以 及其他有关物质的控制要求，限度标准分别是0.5％与1.0％。该产品质量标准的 提高，对处方工艺提出了更高要求。

现有技术或采用二次冻干，或采用两步配液法，使得生产操作繁琐，冻干时 间较长，增加了生产成本，而且有的成品长期稳定性不好,有关物质水平较高； 或在处方中加入有机溶剂，或加入一些具有药理活性的辅料，这会增加注射剂的 质量隐患，更在临床使用上大大增加了用药安全的风险。随着对产品质量要求的 越来越高，迫切需要开发一种制备工艺简单，适于工业化大生产，生产成本低廉， 最主要的是药品有关物质水平低、质量稳定性好，用药安全的注射用甲磺酸加贝 酯组合物及其制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种注射用甲磺酸加贝酯组合物，本发明的组合物 有关物质水平低、质量稳定，制备工艺简单，生产成本低。解决了现有技术存在 的缺陷。

本发明人经过研究后发现，甲磺酸加贝酯具有易水解、高温条件下不稳定的 特点，对pH值也敏感，pH值变化太大也会导致有关物质升高。为了解决注射 用甲磺酸加贝酯组合物即冻干粉针在制备过程的不稳定性，导致有关物质升高的 问题，经过大量研究和科学实验，发现通过在处方中加入缓冲盐，控制主药加入 前后溶液的pH值，为主药甲磺酸加贝酯提供稳定的pH环境，可以有效减少甲 磺酸加贝酯在制备过程中的水解。同时主药溶配过程中采用较低温度，也可以防 止主药水解。另外，在冻干过程中控制预冻速度和二次干燥时制品的最高温度， 可以将成品水分控制在较低水平，从而减少产品在贮存期的水解，并且加入缓冲 盐后保证产品长期存放稳定，从而完成本发明。

具体来说，在研究过程中，本发明人通过多次反复调试并测定甲磺酸加贝酯 加入溶解前后溶液的pH值，发现当溶解前后溶液的pH控制在4.4～4.8时，冻 干后的成品不仅可以满足成品标准中酸度要求(注射用甲磺酸加贝酯国家药品标 准WS₁-(X-323)-2004Z-2011规定酸度的检测方法为：成品一瓶，加注射水10ml， 溶解后pH值应为4.0～5.0)，而且可以减少药液配制过程中主药甲磺酸加贝酯的 水解，也能使有关物控制在较低水平。控制甲磺酸加贝酯加入溶解前后溶液的 pH值可以通过加入缓冲盐和pH调节剂来实现。通过对众多该类药用缓冲盐筛 选，最终选用醋酸和醋酸钠缓冲盐。在制备注射用甲磺酸加贝酯组合物的过程中， 在加入甲磺酸加贝酯之前，先在溶液中加入一定量的固体醋酸钠，再用醋酸溶液 调节溶液的pH，使溶液的pH为4.4～4.8，加入甲磺酸加贝酯溶解以后，如果 pH不在该范围内，也可用醋酸或醋酸钠溶液调节，使药液的pH保持在4.4～4.8。

由于成品中的水分也会影响甲磺酸加贝酯水解，因此需要控制冻干品中水分 保持在较低水平，经过对冻干参数的深入研究，发现减缓预冻时的速度，当冻干 产品的温度快速达到0℃后，再经30min～1h使制品温度降低到-15℃，以提高 后续二次干燥时的效率。同时，二次干燥时，需使制品升温至35℃，并保持4h～ 5.5h。该冻干过程可以使冻干产品中有关物质基本上不增加，同时可以使成品水 分保持在较低水平。当用注射用甲磺酸加贝酯国家药品标准 WS1-(X-323)-2004Z-2011所规定的方法检测时，其干燥失重能控制在0.5％以下 (标准为1.0％)。

为实现本发明的目的，提供了如下实施方案：

在一实施方案中，本发明的一种注射用甲磺酸加贝酯组合物，每单位制剂由 甲磺酸加贝酯0.1g、甘露醇0.2g和药学上可接受的醋酸-醋酸钠缓冲盐组成，其 特征在于每单位制剂中作为固体加入的醋酸钠的量为0.002g～0.02g。

在上述实施方案中，本发明的甲磺酸加贝酯组合物，所述加入醋酸钠的量优 选为0.004g～0.016g。

在上述实施方案中，本发明的甲磺酸加贝酯组合物，所述组合物在制备过程 中甲磺酸加贝酯加入前后溶液的pH为4.4～4.8。

在另一实施方案中，本发明的目的还提供了一种制备上述本发明的注射用甲 磺酸加贝酯组合物的方法，包括以下步骤：

1)注射用水冷却至15℃±2℃，取处方量约80％的冷却后的注射用水，加入 处方量的甘露醇，搅拌溶解，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解成溶液，用醋酸溶 液调节溶液的pH为4.4～4.8；

2)在上步所得溶液中加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解成药液，测定药 液的pH，如有必要，用醋酸钠溶液或醋酸溶液调节药液的pH为4.4～4.8，加入 余量注射用水，定容；

3)以g/ml计，向药液中加入0.05％～0.1％的药用炭，搅拌20～30分钟，粗 滤脱炭，再分别过0.45μm与0.22μm的微孔滤膜或滤芯，精滤除菌；

4)检测除菌后药液中间品指标，按每瓶含甲磺酸加贝酯0.1g，将药液灌装于 7ml西林瓶中，每瓶2.0ml左右，将灌装好药液的西林瓶制品置冷冻干燥箱内， 冷冻干燥，干燥结束后，真空压塞、出箱扎盖，灯检，即得成品。

在上述另一实施方案中，本发明的方法，其中，所述冷冻干燥，进一步包括 下步骤：

1)将制品(即灌装药液的西林瓶)快速冷冻到0℃，然后降温30min～1h 使产品冷冻到-15℃，再快速冷冻到-40℃以下，使制品在-40℃以下保持3h；

2)冷阱制冷，抽真空，真空度控制在20帕～35帕之间，然后加热干燥；

3)干燥时，先让制品快速升温到-15℃，然后控制升温速度，进行程序升温， 每次升温5℃，直到制品温度达到15℃，升温过程中保持板层温度与制品温 度相差10℃～15℃；

4)快速升温，使制品温度达到35℃，并保持4h～5.5h，完成冷冻干燥。

具体来讲，本发明的注射用甲磺酸加贝酯组合物，可以按以下方案实现。

本发明的注射用甲磺酸加贝酯组合物，每单位制剂由甲磺酸加贝酯0.1g、甘 露醇0.2g和药学上可接受的醋酸-醋酸钠缓冲盐组成，其中，每单位制剂中作为 固体加入的醋酸钠的量为0.002g～0.02g，优选为0.004g～0.016g，在制备过程中， 甲磺酸加贝酯加入溶解前后溶液的pH为4.4～4.8，该组合物通过以下方法制得， 该方法包括以下步骤：

1)将用量为甲磺酸加贝酯20倍量的注射用水冷却至15℃±2℃，取用量约80％ 的冷却后的注射用水，加入处方量的甘露醇、搅拌溶解，加入处方量的醋酸 钠，搅拌溶解成溶液，加入醋酸溶液调pH为4.4～4.8；

2)在上步溶液中加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解成药液，测定药液pH， 如有必要，用醋酸钠溶液或醋酸溶液调节药液的pH为4.4～4.8，再加入上 步的余量注射用水，定容；

3)以g/ml计，在药液中加入0.05％～0.1％的药用炭，搅拌20～30分钟，粗滤 脱炭，再分别过0.45μm与0.22μm的微孔滤膜或滤芯，精滤除菌；

4)检测除菌后药液(中间品)指标，按每瓶含甲磺酸加贝酯0.1g，将药液灌装 于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml左右，将灌装药液的西林瓶制品置冷冻干燥箱内， 冷冻干燥；

5)将制品(即灌装好药液的西林瓶)快速冷冻到0℃，然后降温30min～1h， 使制品冷冻到-15℃，再快速冷冻到-40℃以下，使制品在-40℃以下保持3h；

6)冷阱制冷，抽真空，真空度控制在20帕～35帕之间，加热，干燥；

7)干燥时，先将制品快速升温到-15℃，然后控制升温速度，进行程序升温，每 次升温5℃，直到制品温度达到15℃，升温过程中保持板层温度与制品温度相差 10℃～15℃；

8)再快速升温，使制品温度达到35℃，并保持4h～5.5h，干燥结束后，真空压 塞、出箱扎盖，灯检，即得成品。

本发明的注射用甲磺酸加贝酯及其制备方法具有以下有益效果和优点：

1)本发明的注射用甲磺酸加贝酯处方简单，除了甘露醇外，仅使用了醋酸-醋酸 钠缓冲盐，生产成本低廉。另外，醋酸-醋酸钠是注射剂中常用的缓冲盐，无 药理作用，安全性好，降低了本产品的安全风险。

2)由于在甲磺酸加贝酯加入溶解前后，通过加入缓冲盐保持溶液pH值在 4.4-4.8，并控制温度在15℃左右，在该温度与pH范围内，可以最大程度减 少主药甲磺酸加贝酯的水解，从而降低成品中有关物质的含量。

3)在冻干时控制预冻速度和二次干燥时制品的最高温度，可以将成品水分控制 在较低水平，以减少产品在贮存期水解，从而降低有关物质，加上加入醋酸 缓冲盐，pH值稳定，经长期3年稳定性考察试验表明，产品质量变化不大， 产品安全性好。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明作进一步说明和理解，但不以此限定本发明的范 围。

实施例1注射用甲磺酸加贝酯及其制备

处方(以1000瓶计)：

制备工艺如下：

1)注射用水冷却至13℃，取处方量约80％冷却后的注射用水，加入处方量 甘露醇、搅拌溶解，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解，用醋酸溶液调pH为4.4；

2)加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解。测定药液pH，如有必要，用醋 酸钠溶液或醋酸溶液调pH为4.4。根据处方量加入余量注射用水，定容；

3)以g/ml计，加入0.05％的药用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭。再分别过 0.45μm与0.22μm的微孔滤膜，精滤除菌；

4)检测滤液中间品指标，根据其含量，灌装于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml 左右，灌装好药液的西林瓶置冷冻干燥箱内，冷冻干燥；

5)将制品(即灌装好药液的西林瓶，以下皆同)快速冷冻到0℃，然后30min 使制品冷冻到-15℃，再快速冷冻到-40℃以下，使制品在-40℃以下保持3h；

6)冷阱制冷，抽真空，真空度控制在20帕～35帕之间。加热，开始干燥；

7)干燥时，先让制品快速升温到-15℃，然后控制升温速度，进行程序升温。 每次升温5℃，直到制品温度达到15℃，升温过程中保持板层温度与制品温度相 差10℃～15℃；

8)快速升温，使制品温度达到35℃，并保持4h，干燥结束后，真空压塞、 出箱扎盖，灯检，即得成品。

实施例2注射用甲磺酸加贝酯及其制备

处方(以1000瓶计)：

制备工艺如下：

1)注射用水冷却至17℃，取处方量约80％冷却后的注射用水，加入处方量甘露 醇、搅拌溶解，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解，用醋酸溶液调pH为4.8；

2)加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解，测定药液pH，如有必要，用醋酸 钠溶液或醋酸溶液调pH为4.8，根据处方量加入余量注射用水，定容；

3)以g/ml计，加入0.1％的药用炭，搅拌30分钟，粗滤脱炭，再分别过0.45μm 与0.22μm的滤芯，精滤除菌；

4)检测滤液中间品指标，根据其含量，灌装于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml左右。 灌装好的药液置冷冻干燥箱内，冷冻干燥；

5)将制品快速冷冻到0℃，然后1h使制品冷冻到-15℃，再快速冷冻到-40℃以 下，使制品在-40℃以下保持3h；

6)冷阱制冷，抽真空，真空度控制在20帕～35帕之间，加热，开始干燥；

7)干燥时，先让制品快速升温到-15℃，然后控制升温速度，进行程序升温，每 次升温5℃，直到制品温度达到15℃，升温过程中保持板层温度与制品温度 相差10℃～15℃；

8)快速升温，使制品温度达到35℃，并保持5.5h，干燥结束后，真空压塞、出 箱扎盖，灯检，即得成品。

实施例3注射用甲磺酸加贝酯的制备

处方(以1000瓶计)：

制备工艺如下：

1)注射用水冷却至15℃，取处方量约80％冷却后的注射用水，加入处方量甘露 醇、搅拌溶解，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解，用醋酸溶液调pH为4.5；

2)加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解。测定药液pH，如有必要，用醋酸 钠溶液或醋酸溶液调pH为4.5，根据处方量加入余量注射用水，定容；

3)以g/ml计，加入0.07％的药用炭，搅拌24分钟，粗滤脱炭，再分别过0.45μm 与0.22μm的滤芯，精滤除菌；

4)检测滤液中间品指标，根据其含量，灌装于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml左右， 灌装好的药液置冷冻干燥箱内，冷冻干燥；

5)将制品快速冷冻到0℃，然后40min使制品冷冻到-15℃，再快速冷冻到-40℃ 以下，使制品在-40℃以下保持3h；

6)冷阱制冷，抽真空，真空度控制在20帕～35帕之间。加热，开始干燥；

7)干燥时，先让制品快速升温到-15℃，然后控制升温速度，进行程序升温，每 次升温5℃，直到制品温度达到15℃。升温过程中保持板层温度与制品温度相差 10℃～15℃；

8)快速升温，使制品温度达到35℃，并保持4.5h，冻干结束后，真空压塞、出 箱扎盖，灯检，即得成品。

实施例4注射用甲磺酸加贝酯的制备

处方(以1000瓶计)：

制备工艺如下：

1)注射用水冷却至16℃，取处方量约80％冷却后的注射用水，加入处方量甘 露醇、搅拌溶解，加入处方量的醋酸钠，搅拌溶解，用醋酸溶液调pH为 4.7；

2)加入处方量的甲磺酸加贝酯，搅拌溶解，测定药液pH，如有必要，用醋酸 钠溶液或醋酸溶液调pH为4.7，根据处方量加入余量注射用水，定容；

3)以g/ml计，加入0.08％的药用炭，搅拌27分钟，粗滤脱炭，再分别过0.45μm 与0.22μm的微孔滤膜，精滤除菌；

4)检测滤液中间品指标，根据其含量，灌装于7ml西林瓶中，每瓶2.0ml左 右，灌装好的药液置冷冻干燥箱内，冷冻干燥；

5)将制品快速冷冻到0℃，然后50min使制品冷冻到-15℃，再快速冷冻到-40℃ 以下，使制品在-40℃以下保持3h；

6)冷阱制冷，抽真空，真空度控制在20帕～35帕之间，加热，开始干燥；

7)干燥时，先让制品快速升温到-15℃，然后控制升温速度，进行程序升温。 每次升温5℃，直到制品温度达到15℃，升温过程中保持板层温度与制品 温度相差10℃～15℃；

8)快速升温，使制品温度达到35℃，并保持5h，干燥结束后，真空压塞、出 箱扎盖，灯检，即得成品。

对比例1

按CN101455647A实施例1的方法制备而得注射用甲磺酸加贝酯，全文引 入参考。

对比例2

按CN103211774A实施例1的方法制备而得注射用甲磺酸加贝酯，全文引入 参考。

稳定性测定

对以上实施例1-4获得的冻干产品，以及对比例1和对比例2的冻干产品按 照注射用甲磺酸加贝酯国家药品标准WS1-(X-323)-2004Z-2011进行检验，测定 它们的酸度、对羟基苯甲酸乙酯和有关物质含量等质量指标，结果见表1。

表1注射用甲磺酸加贝酯检验结果

表1的结果表明：实施例1～4的冻干样品，以及对比例1、对比例2的冻干样品，即注射用 甲磺酸加贝酯组合物的质量均符合药品标准要求，但是对比例1和对比例2的冻干样品，其对羟 基苯甲酸乙酯与有关物质水平明显高于本发明实施例1-4的冻干样品。

按照中国药典2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对本发明 实施例1～4的冻干样品、以及对比例1、对比例2的冻干样品进行长期稳定性考察。

取注射用甲磺酸加贝酯组合物，按市售包装于室温放置，分别于0、3、6、 9、12、18、24、36个月末取样，对相关检测项目进行测定，结果如表2。

表2注射用甲磺酸加贝酯长期稳定性试验测定结果

表2结果表明，实施例1～4制备的冻干产品在长期贮存条件下放置36个 月，对羟基苯甲酸乙酯、有关物质有少量增加，其他指标变化不明显。而对比 例1-2的冻干产品中的对羟基苯甲酸乙酯和有关物质含量随着存放时间的延长 而增加明显，因此，总的来讲，本发明的注射用甲磺酸加贝酯组合物，有关物 质水平低，质量稳定性好，药品安全性好，适合工业化大生产。