一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，处方中加入F-Melt，提高了物料的流动性，确保物料混合均匀；同时将硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林分别压制成双层片，避免了两个成分之间发生相互作用，有利于临床用药的安全性和贮存过程中的稳定性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物及其 制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷，化学名为2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯 硫酸氢盐，化学结构式为：

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板 受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 还能阻断其它激动剂通过释放ADP引起的血小板聚集。

阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷都具有抑制血小板聚集的作用，二者合用，抗血小板活性 显著增强，可用于治疗血小板聚集引起的疾病，包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和 脑血管系统的疾病，其疗效确切，在全球多范围内的临床试验中得到证实，是治疗急性冠 状动脉综合征的首选药物，二者制成复方制剂，利于临床应用，增加患者的用药依从性。

目前已有硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的复方制剂上市，但是这两种成分在接触过程中 存在相互作用。阿司匹林易水解生成水杨酸，酸碱均能催化水解反应，而硫酸氢氯吡格雷 酸性较强，与阿司匹林接触能加速水杨酸的产生，对于临床使用安全存在很大的影响。另 外，硫酸氢氯吡格雷在放置过程中，会因为吸潮而降解成氯吡格雷酸或左旋异构体从而降 低疗效；实践还发现，在制备过程中容易发生粘冲，影响产品质量和收率。

中国专利(申请号为00807001.6)公开了一种含有乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐的 单位剂型药物组合物。该专利采用直接压片法或者预先造粒法将两种有效成分制成颗粒后， 直接混合压片。由此可见，硫酸氢氯吡格雷和乙酰水杨酸两种活性成分存在接触的可能， 容易产生杂质，降低效果或增加副作用，给临床用药带来安全隐患。

中国专利(申请号为201410357824.4)公开了一种复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的 控释制剂，为复方三层渗透泵控释片，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，两个 药物层分别为硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层；片芯外包以半透膜，上下两个药物层位置 处的半透膜上分别有释药小孔，从而控制药物释放的速度。

中国专利(申请号为200810097686.5)公开了一种含有氯吡格雷硫酸氢盐片和乙酰水 杨酸片的片剂胶囊，通过分别将硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林制备成单一成分的片剂，填充 于同一个胶囊中，再通过空白片将其分隔开。但是所制得的胶囊较大，患者服用顺应性较 差。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，同时提 供一种硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物为复方双层片， 上下两个药物层分别为硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层。

进一步的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物中，硫酸氢氯吡格雷 以氯吡格雷计与阿司匹林的质量比为75：75或75：100。

再进一步的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物中硫酸氢氯吡格雷 层由硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素和F-Melt组成；阿司匹林层由阿司匹林、微晶 纤维素和硬脂酸组成。

更进一步的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各 组分的质量为：

再进一步的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各 组分的质量为:

优选的，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分 的质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

或者，本发明提供的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物，每单位制剂中各组分的 质量为:

本发明还提供了一种上述硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物的制备方法，包括以 下步骤：

(1)制备硫酸氢氯吡格雷总混颗粒：将处方量的硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素与 50％处方量的F-Melt加入料斗中进行混合；干法制粒；整粒，筛网目数为24目；将制备 的硫酸氢氯吡格雷颗粒加入混合机中，加入剩余量的F-Melt混合，制得硫酸氢氯吡格雷总 混颗粒；

(2)制备阿司匹林总混粉末：将处方量的阿司匹林、微晶纤维素和硬脂酸加入料斗中进行 混合，制得阿司匹林总混粉末；

(3)将硫酸氢氯吡格雷总混颗粒和阿司匹林总混粉末分别加入双层压片机的两个料斗中， 压片。

本发明制备的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片药物组合物具有以下优点：

(1)处方中加入F-Melt，提高了物料的流动性，在不使用其他润滑剂的情况下也能保 证硫酸氢氯吡格雷层混合均匀质量稳定，而且能迅速崩解，有利于生物利用度的提高；

(2)将硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林分别压制成双层片，避免了硫酸氢氯吡格雷与阿司 匹林发生相互作用，有利于临床用药的安全性和贮存过程中的稳定性；

(3)本发明提供的技术方案，有效地解决了硫酸氢氯吡格雷颗粒粘冲的问题，改善了 产品外观性状、提高了产品收率，更能满足工业化大生产需求。

具体实施方式

以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡 依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：

(1)制备硫酸氢氯吡格雷总混颗粒：将97.875g的硫酸氢氯吡格雷、60g甘露醇、60g微 晶纤维素与2.5g的F-Melt加入料斗中进行混合；干法制粒；整粒，筛网目数为24目；将 制得的硫酸氢氯吡格雷颗粒加入混合机中，加入2.5g的F-Melt混合，制得硫酸氢氯吡格雷 总混颗粒；

(2)制备阿司匹林总混粉末：将75g阿司匹林、55g的微晶纤维素和1.0g硬脂酸，加入料 斗中混合，制得阿司匹林总混粉末；

(3)将硫酸氢氯吡格雷总混颗粒和阿司匹林总混粉末分别加入到双层压片机的两个料斗中， 压片。

实施例2：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例3：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例4：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例5：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例6：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例7：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例8：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例9：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例10：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例11：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例12：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例13：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例14：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例15：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

实施例16：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片处方(以1000片计)

制备方法：同实施例1。

对比制剂：参照中国专利(申请号为00807001.6)实施例1的处方和工艺制备得到对比制 剂，规格：硫酸氢氯吡格雷/阿司匹林75mg/75mg。

试验例1：质量研究试验

取本发明实施例1、2、6、7样品，分别考察各实施例中硫酸氢氯吡格雷总混颗粒与阿 司匹林总混粉末的混合均匀性、并观察片剂的外观性状及收率情况，试验结果如表1与表 2所示。

混合均匀性考察方法：于混合机上表面的左上角、右下角与中间点，中间层的中间点， 下表面的左下角、右上角与中间点取样，分别测定每个取样点硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林 的含量，计算7组含量测定结果的RSD％。

表1本发明实施例与对比制剂混合均匀性考察

表2本发明实施例样品外观性状与收率考察

收率计算公式：收率＝总片重/投料量×100％

结果表明，本发明各实施例样品中，硫酸氢氯吡格雷颗粒与阿司匹林颗粒混合均匀性 考察RSD％均不大于0.2％，远远小于标准规定的2.0％的限度，混合均匀。在压片过程中， 本发明实施例样品均未出现粘冲现象，素片外观完整，表面光洁，且收率均在85％以上， 满足工业化大生产要求。

试验例2影响因素试验

取本发明实施例1、2、6、7样品和对比制剂样品，在高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5％)、 光照(4500±500LX)条件下放置10天，分别于第0天、10天取样进行有关物质、含量、 溶出度测定，考察样品在上述条件下的质量变化情况，试验结果参见表3。

溶出度考察方法：以pH2.0缓冲液1000ml为溶出介质，按照《中国药典》2010年版 二部附录ⅹC溶出度测定法第二法测定，于15分钟时，取溶液适量，采用HPLC法分别测 定硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的含量。

表3本发明实施例与对比制剂影响因素试验质量比较

结果表明，在0天时，本发明实施例样品与对比制剂样品含量无明显区别，但对比制 剂样品的溶出度明显低于本实施例样品，有关物质明显高于本发明实施例样品。

在高温(60℃)条件下放置10天后，本发明实施例样品溶出度、含量与0天相比，均 未发生明显变化，氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量略有增加；而对比制剂样品水杨酸、 氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显增加，且显著大于相同条件下本发明实施例样品 的有关物质量；对比制剂含量明显下降，溶出速度明显减慢。

在高湿(25℃，RH92.5％)条件下放置10天后，本发明实施例样品含量与0天相比， 均未发生明显变化，水杨酸、氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量略有增加；而对比制剂 样品水杨酸、氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显增加，且显著大于相同条件下本发 明实施例样品的有关物质量；对比制剂含量明显下降，溶出速度明显减慢。

在光照(4500±500LX)条件下放置10天后，本发明实施例与0天相比，各项指标均 未发生明显变化；而对比制剂样品水杨酸、氯吡格雷酸、左旋异构体和总杂质量明显增加， 且显著大于相同条件下本发明实施例样品的有关物质量；对比制剂含量略有下降。

从上述结果可以看出，本发明实施例样品在有关物质、溶出度等方面均显著优于对比 制剂样品，稳定性较现有技术明显提高。

通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的硫酸氢氯吡格雷阿司匹 林片药物组合物，处方中加入F-Melt，提高了物料的流动性，在不使用其他润滑剂的情况 下也能保证硫酸氢氯吡格雷层混合均匀质量稳定，而且能迅速崩解，有利于生物利用度的 提高；将硫酸氢氯吡格雷颗粒包衣后再与阿司匹林粉末分别压制成双层片，有效地隔绝硫 酸氢氯吡格雷与阿司匹林的接触，避免了药物之间发生相互作用，有利于临床用药的安全 性和贮存过程中的稳定性；而且，采用此工艺制备硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片，有效解决 了氯吡格雷粘冲的问题，改善了产品外观性状，提高了产品收率，更能满足工业化大生产 要求。