一种治疗顽固性癫痫的药物

摘要

本发明提供一种治疗顽固性癫痫的药物，它由下述重量配比的原料制成的制剂：苯巴比妥45-62份，溴化钾125-153份，缬草浸膏5.5-12.6份，樟脑6.8-11.5份，马钱子(炙)粉1.5-3.5份，葡萄糖酸钙80-120份，碳酸钙80-120份，药用辅料：崩解剂占原料总质量的20-80%，润滑剂占原料总质量的2-10%。其制备方法包括缬草浸膏前处理及顽固性癫痫药物的配制。本发明生产的药物可明显提高抗癫痫疗效，缩短疗程，迅速改善症状，减轻痛苦，同时亦减少西药用量，不良反应明显低于西药，取得了满意的临床疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗顽固性癫痫的药物及制备方法。

背景技术

癫痫是由于大脑神经元过度放电引起，具有种种临床表现和实验室表现、反复发作的脑的慢性疾病。随着现代医学的迅猛发展，大部分癫痫虽然能够得到控制或治愈，但仍有30%的顽固性癫痫不能得到有效的治疗。本发明在民间验方的基础上研制出中西药复方抗癫制剂，利用苯巴比妥、缬草的协同镇静、抗惊厥作用；及马钱子所含士的宁兴奋脊髓和延髓中枢的功能，反射性的抑制大脑皮层神经的兴奋性或干扰神经元异常兴奋冲动的传导，从而达到中西药结合抗癫痫的作用。但现有制备方法中存在的缺陷是，辅料选择或制备条件控制不当时会影响片剂的崩解或药物的溶出，含挥发性药物的片剂久贮后含量可能下降；作用发挥缓慢，不如注射剂疗效快等。

发明内容

一种治疗顽固性癫痫的药物，它由下述重量配比的原料制成的片剂：苯巴比妥45-62份，溴化钾125-153份，缬草5.5-12.6份，樟脑6.8-11.5份，马钱子(炙)粉1.5-3.5份，葡萄糖酸钙80-120份，碳酸钙80-120份。

进一步优选为：苯巴比妥50份，溴化钾134份，缬草10份，樟脑8.5份，马钱子(炙)粉2.5份，葡萄糖酸钙100份，碳酸钙100份。

所述的药物还包括药用辅料：淀粉和硬脂酸镁，崩解剂淀粉占原料总质量份计20份，润滑剂硬脂酸镁占原料总质量份计2份。所述的药物制剂为片剂。

一种治疗顽固性癫痫的药物的制备方法，包括如下步骤：

   (1)缬草浸膏前处理：

将缬草中药材去掉须根、芦头干燥至含水分小于2%，用粉碎机将缬草粉碎成直径小于0.3mm的粗粉，用与缬草中药材等重量的3-8%乙醇对粗粉进行浸泡，浸泡20-28h，再用占缬草中药材3倍量60%乙醇回流提取，收集提取液，降压浓缩回收乙醇，最后用占缬草中药材1.5倍重量的50%乙醇再次对提取液回流提取得浸膏，回收乙醇，收集得到缬草浸膏。

  (2)顽固性癫痫药物的配制：

取葡萄糖酸钙粉、溴化钠混合后粉碎至过80-120目筛，取苯巴比妥、马钱子(炙)粉混合过筛至100-150目，取缬草浸膏加热蒸馏水溶解，加入碳酸钙混合过筛至80-120目，将上述原料混合后加入淀粉糊制粒干燥后加樟脑细粉、硬脂酸镁压片，制得治疗顽固性癫痫的药物。

本发明的药物稳定性实验：取供试品3批在温度40℃±2℃、相对湿度

  75%±5%下防止6个月，取1、2、3、6月末样品，分别进行性状观察、崩解

  时限及含量测定，结果均符合制订的质量标准规定。

本发明利用苯巴比妥、缬草的协同镇静、抗惊厥作用；及马钱子所含士的宁兴奋脊髓和延髓中枢的功能，反射性的抑制大脑皮层神经的兴奋性或干扰神经元异常兴奋冲动的传导，从而达到中西药结合抗癫痫的作用。本发明生产的药物可明显提高抗癫痫疗效，缩短疗程，迅速改善症状，减轻痛苦，同时亦减少西药用量，不良反应明显低于西药，取得了满意的临床疗效。

本发明的治疗癫痫药物的主要成分为苯巴比妥、缬草和马钱子，缬草的基源为败酱科植物缬草、黑水缬草或宽叶缬草的根和根茎，有效成分主要是醚油和生物碱；缬草对蛙、小鼠、兔有镇静作用，能加强大脑皮质的抑制过程，降低反射兴奋性；缬草三酯对小鼠和猫有镇静作用，可降低猫的兴奋性和攻击状态；宽叶缬草挥发油皮下注射能明显抑制大鼠的外观行为活动，显著加强戊巴比妥钠及水合氯醛对中枢神经系统的抑制作用，对戊四氮、电刺激引起的小鼠惊厥有明显的对抗作用，并可延长硫代氨基脲所致小鼠惊厥的潜伏时间。马钱子又名番木鳖，基源为马钱科植物马钱、长籽马钱的成熟种子，主要含马钱子碱和番木鳖碱等生物碱；炮制后番木鳖碱和马钱子碱含量显著降低，而异番木鳖碱和异马钱子碱及其氮氧化物等生物碱含量明显增加，故番木鳖碱及马钱子碱在炮制后毒性大为降低，对呼吸中枢和血管运动中枢的作用则没有降低。番木鳖碱具有较强的中枢兴奋作用， 其治疗剂量可促进神经冲动在脊髓中的传导，提高脊髓反射的兴奋性，但不破坏交互抑制过但不破坏交互抑制过程。马钱子碱对小鼠中枢兼有兴奋与抑制两种作用，且两种作用的出现取决于药物的剂量及动物个体对药物的敏感性，小剂量腹腔注射具有中枢兴奋作用，大剂量时呈抑制作用。综上所述，本发明制得的药物的作用主要是苯巴比妥、缬草等的协同抗惊厥作用，并利用马钱子所含士的宁兴奋脊髓和延髓中枢的功能，反射性抑制大脑皮层神经的兴奋性或干扰神经元异常兴奋冲动的传导，而达到抗癫痫作用。

具体实施方式

实施例1

一种治疗顽固性癫痫的药物的制备方法，包括如下步骤：

(1)缬草浸膏前处理：

将20g缬草中药材去掉须根、芦头干燥至含水分小于2%，用粉碎机将缬草粉碎成直径小于0.3mm的粗粉，用与缬草中药材等重量的3-8%乙醇对粗粉进行浸泡，浸泡20-28h，再用占缬草中药材3倍量60%乙醇回流提取，收集提取液，降压浓缩回收乙醇，最后用占缬草中药材1.5倍重量的50%乙醇再次对提取液回流提取得浸膏，回收乙醇，收集得到缬草浸膏。

(2)顽固性癫痫药物的配制：

取200.0g葡萄糖酸钙粉、268.0g溴化钠混合后粉碎至过80-120目筛，取100g苯巴比妥、5.0g马钱子粉混合过筛至100-150目，取缬草浸膏加热蒸馏水溶解，加入200.0g碳酸钙混合过筛至80-120目，将上述原料混合后加入500.0g淀粉糊制粒干燥后加17.0g樟脑细粉、250.0g硬脂酸镁压片，制得治疗顽固性癫痫的药物。

实施例2

本发明制得的治疗顽固性癫痫的药物稳定性实验

(1)马钱子粉的含量测定：

    参照2010年中国药典马钱子粉的含量测定方法进行检测，同时进行分析方法验证；对精密度、线性、重复性、稳定性等进行验证，以确保分析有效。测出马钱子碱含量平均为：0.017mg/片；士的宁的含量平均为：0.038mg/片。参照药典及临床用药须知：马钱子粉的用量为0.2-0.6g，本发明马钱子粉含量为2.5mg/片(马钱子碱为0.017mg/片，士的宁为0.038mg/片)，剂量远低于药典及临床用药标准，安全性较好。

(2)苯巴比妥含量测定：

    参照2010年中国药典苯巴比妥含量测定方法进行检测：取本品40片，精密称定，研细，精密称出适量(约相当于苯巴比妥0.2g)，置100量瓶中，加乙醚50ml，充分振摇使苯巴比妥溶解，用乙醚稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液50ml置250ml碘量瓶中，加新制的碳酸钠试液8ml，水40ml与丙酮6ml，摇匀，用0.1mol/L硝酸银液滴定，至溶液显出的浑浊在30秒钟内不消失，即得(每1ml的0.1mol/L硝酸银液相当于23.22mg的C₁₂H₁₂N₂O₃)。本发明含苯巴比妥应为标示量的93.0%-107.0%(g/g)，实际测定值为105.1%（g/g）。

(3)溴化钠含量测定：

    参照2010年中国药典溴化钠含量测定方法进行检测：取本品15片，精密称定，研细，精密称出适量(约相当于溴化钠0.3g)，置100ml量瓶中，加水50ml，充分振摇使溴化钠溶解，用水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液50ml，加络酸钾指示液1ml，摇匀，用0.1mol/L硝酸银液滴定至砖红色，即得(每1ml的0.1mol/L硝酸银相当于10.29mg的NaBr)。 本发明含溴化钠应为标示量的93.0%-107.0%(g/g)，实际测定值为105.7 %(g/g)。

实施例3

本发明制得的治疗顽固性癫痫的药物的急性毒性试验研究 

1. 取健康的体重符合要求的小白鼠50只，体重为17~22g，每组10只，雌雄兼取，由湖北医学实验动物中心提供，合格证号为鄂医动字19-007，随机分为A,B,C,D,E5个组。供试品本发明的药物(规格为0.4g/片)，由三峡大学仁和医院制剂室提供，制剂批准文号为鄂药制字(2001)第DX07-011号，临用前用蒸馏水配制成0.08g/L的供试混悬液(原液)。根据预试验结果，取供试混悬液(原液)和临用前以蒸馏水等比稀释的质量浓度为0.068，0.058，0.049，0.042g/L的稀释液。

2.各组小白鼠按每20g体重0.4ml的剂量灌胃给药。

3.观察和记录：给药后观察小白鼠的即时反应并连续观察7d，记录小白鼠死亡数及死亡时间，并对死亡小白鼠进行解剖，观察其肝、肾、肺、胃、肠等脏器的病理变化。

4.数据处理：用Bliss法计算半数致死量(LD₅₀)及95%可信限。

5.结果：小白鼠灌胃给药的LD₅₀为1139.5mg/kg(相当于人用量的142倍)。

6.结论：本发明制得的药物毒性较小，保证了临床用药的安全性。

实施例4

本发明制备的治疗顽固性癫痫病的临床观察

1. 将180例顽固性癫痫患者，其中男性124例，女性56例。年龄5~14岁：21例，15~40岁：125例，40岁以上：14例，平均发病年龄20.5岁。病程2~10年：96例，10~20年：59例，20年以上：25例。全身性发作：135例，部分性发作：45例(根据国际抗癫痫联盟1981年癫痫发作分类和1989年癫痫综和分类)；随机分为3组：治疗组和两组对照组，每组各60例。治疗组给予本发明的药物，对照组分别给予卡马西平片+氯硝安定片和丙戊酸钠片+氯硝安定片，治疗6个月，观察本发明的药物治疗顽固性癫痫总有效率、癫痫发作情况、脑电图改善率、不良反应发生率。

2.治疗方法：治疗组口服本发明的药物(0.4g/片)，成人一般剂量为每次一片，每日3次，最大量为每次2片，每日3次，口服。儿童酌减，如为夜间睡眠发作则在每日第3次增加平常用量的一倍，疗程6个月；对照组1、2分别口服卡马西平片(0.1g/片)+氯硝安定片(2mg/片)和丙戊酸钠片(0.2g/片)+氯硝安定片(2mg/片)，疗程同治疗组。对照组1口服剂量为卡马西平片每次一片，每日3次，氯硝安定片为每次一片，每日3次；对照组2口服剂量为丙戊酸钠片每次一片，每日3次，氯硝安定片为每次一片，每日3次。

3.根据卫生部制定的《神经系统药物临床研究指导原则》中抗癫痫药物疗效标准: 显效:发作频率减少75%以上，或与治疗前发作间歇时间比较延长1年以上，脑电图改变明显好转，积分较治疗前减少70%~90%；有效：发作频率减少35 % ~75 %，或发作症状明显减弱，持续时间缩短1/2以上，脑电图改变有好转，积分较治疗前减少35%~69%；无效：发作频率、程度、症状及脑电图改变均无好转或恶化，积分较治疗前仅减少35%以下。

4.结果：本发明的药物治疗顽固性癫痫总有效率、发作次数、脑电图改善情况均优于对照组(P＜0.05)。

5.结论：本发明的药物疗效确切，对顽固性癫痫可取得满意的疗效，且不良反应小。

本研究从实验和临床均证实本发明的药物的抗癫作用，尤其是能提高顽固性癫痫的疗效，毒性试验确认本发明的药物是安全的，临床观察不良反应发生率低，临床患者依从性好，是一个广大患者欢迎的抗癫药，产生良好的社会效益。本研究证实本发明的药物能明显提高顽固性癫痫的疗效，毒性试验确认本发明的药物是安全的，临床观察不良反应发生率低，是一个疗效好、副作用小的好药，同时是中西医结合的范例，值得推广，目前服用本发明的药物的患者遍布全国，反映良好，具有良好的前景，可望开发成新药。