治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法，在装有治疗血管内壁再增生的药物的玻璃瓶中加入稀释溶剂，振荡使得所述药物完全溶解制成药物溶液。将药物溶液与药物不相容的干涉溶剂相混合后进入双流道的超声喷头中对球囊扩张导管进行涂装。涂装完成后对球囊扩张导管进行干燥，灭菌和包装。让药物溶液在超声喷涂前与另外一种不相容的干涉溶剂混合，改变药物在溶液中的形态，然后进入超声喷头进行超声喷涂，实现控制涂层颗粒度，增大涂层结合力，控制药物释放度的目的。本发明还具有形成的药物涂层均匀，药物涂层与球囊结合力强，晶体粒度可控，药效持久等特点。

说明书

 

技术领域

本发明涉及医疗器械制备技术领域，具体地涉及一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法。

 

背景技术

使用经皮球囊血管成形术重新疏通狭窄的病变血管是血管重建术的一项革新。但是，球囊血管成形术在长病变血管、小血管中缺陷明显，疏通后的血管很容易发生再次狭窄。支架手术中的支架由于给血管提供了一定的力学支撑，可以消除单纯球囊扩张后的血管弹性回缩和后期负性血管重塑，但是它也可以导致过多的炎症反应，从而导致更多的内膜增生，引起支架内再狭窄(ISR)。支架的主要限制是支架内血栓，需要用抗血小板治疗控制。药物洗脱支架(DES)是支架技术中的另一个突破，因为它们能够使细胞增生最小化，使再狭窄率降低至个位数水平。DES存在的问题是晚期的支架内再狭窄。DES的限制促使人们不断创新以提供更好的解决方案，药物洗脱球囊(DEB)就是一种。 

药物洗脱球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型血管内药物释放技术，它是将抗增生的药物，如紫杉醇、雷帕霉素等涂布于球囊表面，当球囊到达病变血管并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时，其所携带的药物快速转移至血管壁并保留较长的一段时间。药物在血管壁抑制血管内膜增生，从而预防手术后的血管再狭窄。

一般地，药物进入血管组织有三种途径：1、球囊膨胀药物从涂层表面释放，在助溶剂的作用下使得药物快速溶解进入内膜细胞内；2、球囊膨胀撕裂部分内膜，药物从球囊表面涂层脱落进入撕裂的缝隙处，从而起到长期缓慢释放药效作用 ；3、药物接触血管壁组织，与细胞的亲酯位点接触，并粘附在细胞壁上，这时血液是难以将药物冲走的，从而起到长期释放药效的作用。

目前，球囊表面药物涂层制备的方法很多，例如：在球囊粗糙表面上使用喷雾、浸渍、纳米和嵌入技术等等，这些方法和技术均用于解决：在球囊扩张时控制药物向血管壁释放，同时降低药物在输送过程中的药物损失。其中降低药物损失这点十分重要。

现有的球囊表面药物涂层的涂覆工艺有以下两种：

1）浸涂法

该方法是将器械置于载体聚合物和药物的混合溶液中，药物和聚合物载体吸附在器械表面上。浸涂法制作工艺相对简单易行，过程也便于调节，但是对于形状结构较复杂的器械容易出现材料汇聚或凝结的现象，造成涂层厚度不一致，药物分布不均匀等问题。并且，涂层中药物含量也在很大程度上取决于药物溶液的粘度和药物与器械表面吸附力的强弱。因此该方法应用面不广。

 2）喷涂法

该方法是将适量的药物和聚合物混合后再加入适当的稀释溶剂，超声后溶解作为载药涂层液。将载药涂层液雾化，喷涂于器械表面。喷涂法制作的涂层厚度均一，可以有效减少材料汇聚或凝结的现象，并且有利于涂层的再修饰。但传统的气体喷雾法，需要较大的气流和环境的控制，对材料的耗费也较大。而其中的超声雾化法是利用超声能量使液体在气相中形成微细雾滴的过程，即在振动的液体表面产生超声波，由振幅所构成的振峰把液滴从表面分离并破碎。一般在超声波的振动频率作用下，可获得微细的液滴。再引入较小的气流后，可使喷出的液滴流向稳定，均匀的落在器械表面。因此应用在多种类型的医疗器械表面涂覆药物涂层，超声喷涂法较为实用。

并非所有的药物球囊都有着相同的疗效。影响药物球囊疗效的因素是很多的，例如：药物在球囊表面的含量和分布、药物在输送过程中损失、药物转移至血管壁的能力、药物在血流冲刷条件下的保留能力。所有的这些因素均与药物在涂布表面的形态有着直接的联系。药物在涂层的表面形态不仅影响着药物在输送过程的损失和药物转移至血管壁的能力，同时还影响着药物的释放速率和在病变血管部位的保留时间。药物的形态是由其晶型所控制的。通过控制药物的溶剂组成、药物浓度、药物结晶的温度、结晶的时间，达到控制药物晶体晶型和粒径的目的。晶体形貌规则，晶粒尺寸合适的药物可以使得球囊表面携带的药物快速地向病变部位转移，也可以实现药物在病变部位的缓慢释放，可以极大地提高球囊的治疗效果。

 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法，既能够提供简便、快捷、药量可控的涂层涂布工艺，使得药物均匀的粘附在球囊表面上，减少药物在输送过程中的损失，又能提高药物到达病变血管部位后的生物可利用度，延长药物的疗效，提高药物球囊扩张导管的治疗效果。

本发明是这样实现的，提供一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法，其主要包括以下步骤：

第一步骤，在装有治疗血管内壁再增生的药物——紫杉醇及其衍生物、雷帕霉素及其衍生物以及抗血凝的药物中的至少任意一种的玻璃瓶中加入乙醇、甲醇、正己烷、异丙醇、丙酮以及乙腈稀释溶剂中的至少任意一种后，振荡使得所述药物完全溶解制成药物溶液；

第二步骤，将所述药物溶液与双流道或者多流道的超声喷头中的某个流道连接；

第三步骤，将所述超声喷头的其余流道中至少一个流道与所述药物不相容的干涉溶剂连接，所述干涉溶剂为水、75%酒精、水/甲醇共混物中的至少任意一种；

第四步骤，将所述药物溶液与干涉溶剂在进入超声喷头前先进行混合，对设置在超声喷头的下方的球囊扩张导管进行喷涂，在涂装球囊扩张导管的同时让球囊扩张导管旋转；

第五步骤，涂装完成后取出球囊扩张导管，再对涂装后的球囊扩张导管进行干燥；

第六步骤，将干燥完的已附着有药物涂层的球囊扩张导管进行折叠，放入盘管，灭菌，包装。

进一步地，在第一步骤中，药物与溶液的重量：体积的比例为：0.12g～0.50g ： 10ml～20ml。

进一步地，在所述第四步骤中，先把所述球囊扩张导管加压至完全撑开状态再进行涂装。

进一步地，在所述第四步骤中，所述球囊扩张导管的规格为：外径1.5mm～6.0mm，长度为15mm～60mm。

进一步地，在所述第四步骤中，喷涂参数主要包括：超声频率为25kHz～60kHz，超声功率为1w～4w，药物溶液的流速为0.1ml/min～0.2ml/min，干涉溶剂的流速为0.05ml/min～0.2ml/min，球囊扩张导管的旋转速度为2r/s～5r/s，喷涂时间为0.4min～3min，载气压力为1psi。

进一步地，在所述第四步骤中，喷涂行程与球囊扩张导管的长度一致。

进一步地，在所述第五步骤中，干燥条件参数主要包括：干燥温度4℃～50℃，相对湿度为30%～80%，干燥时间为10min～60min。

进一步地，在所述药物溶液以及干涉溶剂中，可以加入药物载体，所述药物载体为PEG（聚乙二醇）、PVP（聚乙烯基吡咯烷酮）、PVA（聚乙烯醇）、烟酰胺和泊洛沙姆中至少任意一种。

与现有技术相比，本发明的治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法，让药物溶液在超声喷涂前与另外一种不相容的干涉溶剂混合，改变药物在溶液中的形态，然后进入超声喷头进行超声喷涂，实现控制涂层颗粒度，增大涂层结合力，控制药物释放度的目的。本发明还具有形成的药物涂层均匀，药物涂层与球囊结合力强，晶体粒度可控，药效持久等特点。

 

附图说明

图1为本发明使用到的双流道超声喷头的剖视示意图；

图2为本发明实施例1制备的药物球囊扩张导管涂层厚度SEM观察图。

 

具体实施方式

为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

超声喷涂是制备载药类医疗器械常用的方法。在血管支架的药物涂层制备中被生产厂商广泛使用。超声喷涂机可通过控制超声波频率来调节雾化液滴的粒径，通过载气来控制气流的稳定性和雾化液滴的半径。利用超声喷涂可以获得一种牢固、均匀、药量精确可控的药物涂层。但是，常规的超声喷涂所使用的溶液中不存在着药物晶体的结构，同时由于喷头雾化后的液滴粒度小，挥发速率快的原因，使其后期药物晶体形貌的控制也很难实现。药物在悬液中可以短暂的控制其晶体形态，但是随着时间延长，晶体的进一步成长，其晶体粒度的均匀性便难以控制，药物在球囊表面分布的均匀性会降低。同时悬液中的晶体粒度增大到一定程度，其流动性会迅速降低，最终失去流动性能，无法喷涂或堵塞超声喷头。

本发明提供的一种治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法，可以有效解决上述问题。

本发明的基本原理是，通过对稀释溶剂和干涉溶剂的优化选择结合双流道或多流道的超声喷头的设计，可以获得一种牢固、均匀、药量精确可控的药物涂层的优点，同时实现对晶体晶型和粒度的控制。如图1所示，超声喷头主要包括流道A、流道B、载气口C、腔体1、超声信号接口2以及喷嘴口3。流道A与流道B在腔体1的外部连通后再通过内部管路4与喷嘴口3相通，载气口C也与喷嘴口3相通，载气口C的气体由内部管路4的外部从喷嘴口3喷出。超声信号接口2与腔体1相连接。

首先将药物，如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物等中的至少任意一种溶解于合适的稀释溶剂中，稀释溶剂如乙醇、甲醇、正己烷、异丙醇、丙酮、乙腈等中的至少任意一种，经过振荡或充分搅拌配制成药物溶液。

其次，这种药物溶液通过流道A进入超声喷头内。与药物不相容的干涉溶剂，如水、75%酒精、水/甲醇共混物等中的至少任意一种通过其它流道如流道B也进入到超声喷头内。流到A与流道B在进入超声喷头前就汇合在一起，然后两者的混合液再进入到超声喷头内。同时，可以选择在上述药物溶液以及不相容干涉溶剂中溶解适量的生物相容性物质——药物载体，药物载体为PEG、PVP、PVA、烟酰胺和泊洛沙姆中至少任意一种，以药物涂层辅料的形式控制药物的释放。当上述药物溶液以及干涉溶剂共混后，药物在混合溶液中的溶解度降低，药物分子从混合溶液中以晶体形态析出。此后药物晶体便经喷嘴雾化喷涂至球囊表面。

再次，在球囊喷涂干燥过程中，稀释溶剂和干涉溶剂干燥挥发，药物晶体进一步生长。通过控制稀释溶剂和干涉溶剂种类和干燥挥发的环境便可实现对药物晶体颗粒度的控制。

以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1：紫杉醇药物涂层球囊制备方法：

第1步，紫杉醇溶液：称量约0.15g的紫杉醇，加入25ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入20ml的乙腈/丙酮1:1（v/v）的混合溶液，振荡到紫杉醇完全溶解。

第2步，紫杉醇不相容溶液：0.18g的PVP溶解于20ml的75%的医用酒精。

第3步，喷涂参数：将2.0*20mm的球囊加压至完成撑开状态置于超声喷头下，超声频率为25kHz，设置超声功率为1w，紫杉醇溶液的流速为0.1ml/min，紫杉醇不相容溶液流速为0.05ml/min，球囊旋转速度为3r/s，喷涂行程为20mm，喷涂时间为0.5min，载气压力为1psi；喷涂结束后，取出球囊。

第4步，球囊在温度30℃、相对湿度60%条件下干燥30分钟。

第5步，将球囊折叠，放入盘管，灭菌，包装。

实施例2：紫杉醇药物涂层球囊制备方法：

第1步，紫杉醇溶液：称量约0.13g的紫杉醇，加入15ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml的乙醇/正己烷3:1（v/v）的混合溶液，振荡到紫杉醇完全溶解。

第2步，紫杉醇不相容溶液：PEG含量为20mg/ml的水溶液。

第3步，喷涂参数：将3.0*15mm的球囊加压至完成撑开状态置于超声喷头下，超声频率为60kHz，设置超声功率为0.8w，紫杉醇溶液的流速为0.15ml/min，紫杉醇不相容溶液流速为0.1ml/min，球囊旋转速度为3r/s，喷涂行程为15mm，喷涂时间1.1min，载气压力为1psi；喷涂结束后，取出球囊。

第4步，球囊在温度4℃、相对湿度80%条件下干燥60分钟。

第5步，将球囊折叠，放入盘管，灭菌，包装。

实施例3：紫杉醇药物涂层球囊制备方法：

第1步，紫杉醇溶液：称量约0.13g的紫杉醇，加入15ml玻璃瓶；在玻璃瓶中加入10ml 的甲醇/异丙醇2：1（v/v）的混合溶液，振荡到紫杉醇完全溶解。

第2步，紫杉醇不相容溶液：PVA含量为10mg/ml的50%水/丙酮溶液。

第3步，喷涂参数：将6.0*40mm的球囊加压至完成撑开状态置于超声喷头下，超声频率为50kHz，设置超声功率为4w，紫杉醇溶液的流速为0.2ml/min，紫杉醇不相容溶液流速为0.2ml/min，球囊旋转速度为5r/s，喷涂行程为40mm，喷涂时间3min，载气压力为1psi；喷涂结束后，取出球囊。

第4步，球囊在温度50℃、相对湿度30%条件下干燥10分钟。

第5步，将球囊折叠，放入盘管，灭菌，包装。

实施例4：雷帕霉素药物涂层球囊制备方法：

第1步，雷帕霉素溶液：称量约0.12g的雷帕霉素，0.18g的PVP-I，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入15ml的乙醇，振荡到雷帕霉素完全溶解。

第2步，雷帕霉素不相容溶液：烟酰胺含量为40mg/ml的乙醇/水1:1（v/v）溶液。

第3步，喷涂参数：将1.5*15mm的球囊加压至完成撑开状态置于超声喷头下，超声频率为45KHz，功率为3w，雷帕霉素溶液的流速为0.15ml/min，雷帕霉素不相容溶液流速为0.05ml/min，球囊旋转速度为2r/s，喷涂行程为15mm，喷涂时间0.4min，载气压力为1psi；喷涂结束后，取出球囊。

第4步，球囊在温度10℃、相对湿度80%条件下干燥60分钟。

第5步，将球囊折叠，放入盘管，灭菌，包装。

实施例5：雷帕霉素药物涂层球囊制备方法：

第1步，雷帕霉素溶液：称量约0.25g的雷帕霉素，0.25g的泊洛沙姆，加入25ml 玻璃瓶；在玻璃瓶中加入20ml 的异丙醇，振荡到雷帕霉素完全溶解。

第2步，雷帕霉素不相容溶液：50%的甲醇/水。

第3步，喷涂参数：将4.0*60mm的球囊加压至完成撑开状态置于超声喷头下，超声频率为45KHz，功率为3w，雷帕霉素溶液的流速为0.15ml/min，雷帕霉素不相容溶液流速为0.05ml/min，球囊旋转速度为2r/s，喷涂行程为60mm，喷涂时间1.8min，载气压力为1psi；喷涂结束后，取出球囊。

第4步，球囊在温度40℃，相对湿度50%条件下干燥20分钟。

第5步，将球囊折叠，放入盘管，灭菌，包装。

为验证采用本发明的方法制成的药物球囊扩张导管实际效果，采用测量药物释放颗粒度参数对其进行评价。

模拟药物释放颗粒度测试方法和结果如下所示：

将上述各实施例制备的药物球囊扩张导管分别置于100ml的烧杯中。烧杯中放入磁力搅拌转子，转速设置为100r/s，使用充盈器加压达到10atm，加压3min后将球囊从烧杯中取出。用激光粒度仪检测该溶液中的颗粒度。

表1 药物球囊扩张导管的药物释放颗粒度检测结果

从表1中可以看出，在5个实施例中，100μm粒度的颗粒均没有检出。药物球囊扩张导管涂层中的药物因为其快速释放和药物本身非水溶性的特点，控制药物在水溶液中的颗粒度是一项很大的挑战。表1的数据显示了本发明的方法在抑制大颗粒产生方面有着显著的效果。

请参照图2所示，是本发明实施例1的药物球囊扩张导管涂层截面的SEM（扫描式电子显微镜）观察照片。从图中我们可以看出，紫杉醇药物涂层紧密贴附在球囊表面上，紫杉醇以针状晶体的形态分布在涂层表面，针状晶体的直径集中在1μm，长度集中在10μm左右，涂层的厚度为12μm左右。药物晶体之间分布着大量的孔隙，这种孔隙有利于水的渗入，有利于药物在体内的快速释放。同时药物以晶体的形态吸附在血管壁上。晶体形态的药物相对于无定型药物具有更低的溶解率，药物的性质也更加稳定，有利于药物在血管壁的长期释放。

综上所述，采用本发明的治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法制备的药物涂层均匀，与球囊表面的亲和性好，折叠或压握时涂层脱落小，浸入血液后不形成大的药物晶体颗粒，避免血栓形成和血管堵塞的情况发生，同时药物的释放度可控。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。