(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺环己烷-1,1’-吡喃并3,4,b吲哚-4-胺盐酸盐的固体形式

摘要

本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式(特别是其结晶形式和/或非晶形式)、包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途和得到它们的方法。

说明书

发明领域

本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式(特别是其结晶形式和/或非晶形式)、包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途以及得到它们的方法。

发明背景

药学活性药品以不同的固体形式存在。例如，药品可以具有不同物理和化学性质的不同结晶形式存在。

不同的物理性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的加工和储存性能。这些物理性质包括例如热力学稳定性、结晶形态[晶型、形状、结构、粒径、粒径分布、结晶度、颜色]、波纹性质、流动性、密度、堆积密度、粉密度、表观密度、振实密度、可耗性(depletability)、可清空性(emptyability)、硬度、变形性、可磨性、可压性、致密性、脆性、弹性、热性质[特别是熔点]、溶解性[特别是平衡溶解性、溶解性的pH依赖性]、分解性[特别是分解速率、特性分解速率]、重组性、吸湿性、粘性、粘合性、静电带电倾向等。

另外，不同的化学性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的性能性质。例如，具有低吸湿性的结晶形式(相对于其它结晶形式)可具有优良的化学稳定性和较长的储存稳定性(参考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242页)。

另外，一种化合物的不同立体异构体可形成不同的结晶形式。在一些情况下，可利用此差异使立体异构体彼此分离。

用于治疗癌痛(和其它急性、内脏、神经性和慢性疼痛疾病)的极受关注的一种特定药物是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺。以下将这种药物描绘为式(I)的化合物。

目前已知的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的固体形式在每个方面都不令人满意，因此需要有利的固体形式。

本发明的一个目的是提供与现有技术的形式或变型比较具有优点的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的形式或变型。

这一目的已通过本发明实现。

已发现，通过使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺转化成盐酸盐，任选以其溶剂化物型，可提高化合物的水溶解度。

已意外地发现，使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺转化成盐酸盐，任选以其溶剂化物型，并且随后结晶，使化合物纯化。

另外，已意外地发现，可制备具有基本不同性质的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺盐酸盐的不同结晶形式，任选以其溶剂化物型。这些发明性结晶形式描述于本文中。

附图简述

图1a-g显示结晶形式A、B、C、D、E、F和G的PXRD图样。

图2a-g显示结晶形式A、B、C、D、E、F和G的拉曼光谱。

详述

通式(I)的化合物可系统地分别被称为“(反式)1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚”或被称为“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。

在本发明的固体形式中，通式(I)的化合物以盐酸盐形式存在。本文所用通式(I)的化合物的盐酸盐的定义包括盐、溶剂化物、共晶体、多晶型物、非晶形式和多组分复合形式。按照本说明书意图，“盐酸盐”优选指通式(I)的化合物以盐酸-加成盐形式存在。通式(I)的化合物的最碱性官能团是其N,N-二甲基氨基部分，由此其根据本发明优选质子化。确定化学物质是否作为盐、共晶形式、结晶形式或作为游离碱(任选在各情况下以其溶剂化形式)存在的方法为本领域技术人员已知，例如¹⁴N或¹⁵N固态NMR、X-射线衍射、IR、DSC、TGA、拉曼(Raman)和XPS。也可用在溶液中记录的¹H-NMR考察质子化的存在。

除非另外明确说明，所有2θ值涉及在23+/-3℃用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

本发明的一个方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式。

本发明的固体形式可以为结晶形式或非晶形式，可以为非溶剂化物形式或溶剂化物形式。

在本发明的范围内还包括结晶形式和/或非晶形式的混合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的固体形式为非晶形式。

制备非晶形式的适合方法为本领域的技术人员已知。例如，可通过以下方法得到非晶形式或非晶混合物：

i) 从溶液沉淀，

ii) 冷冻干燥，

iii) 喷雾干燥，

iv) 熔体挤出，

v) 闪蒸，

vi) 熔体骤冷，

vii) 在环境或液氮温度研磨，和/或

viii) 使用毛细管结晶技术。

在一个优选的实施方案中，本发明的固体形式为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4b]吲哚]-4-胺盐酸盐的结晶形式。

在一些优选的实施方案中，本发明的结晶形式在14.3±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在17.1±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在18.9±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在19.6±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰。所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

优选所述X-射线衍射峰显示至少20%的相对强度，更优选至少25%，更优选至少30%，更优选至少40%，最优选至少45%，特别是至少50%。

优选本发明的结晶形式具有选自918±5cm^-1、1299±5cm^-1、1569±5cm^-1和1583±5cm^-1的至少两个拉曼峰。

在一个优选的实施方案中，本发明的结晶形式具有选自918±5cm^-1、1299±5cm^-1、1569±5cm^-1和1583±5cm^-1的至少三个拉曼峰。在一个尤其优选的实施方案中，本发明的结晶形式具有所有四个峰。

本发明的固体形式可以为非溶剂化物或溶剂化物。因此，本发明的结晶形式可以为非溶剂化物或溶剂化物。

在一个优选的实施方案中，结晶形式为非溶剂化物。

在一个优选的实施方案中，非溶剂化物形式不含任何溶剂。

在另一个优选的实施方案中，非溶剂化物形式可包含最多1.5%重量水。

在另一个优选的实施方案中，非溶剂化物形式不含任何杂质。

本发明意义的杂质可优选理解为已用于合成式(I)的化合物和/或合成其发明性固体形式的试剂或其分解产物，或者理解为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的分解或反应产物，或盐酸或用于原位产生盐酸的剂。

在另一个优选的实施方案中，结晶形式为溶剂化物。优选溶剂化物选自水化物、1,4-二氧杂环己烷的溶剂化物和吡啶的溶剂化物或它们的混合物。

在一个优选的实施方案中，溶剂化物形式不含任何杂质。

本发明的另一个方面涉及制备本发明的固体形式，特别是结晶形式的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括以下步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

按照本说明书意图，“游离碱”优选指通式(I)的化合物不以盐形式存在，特别是不以酸-加成盐形式存在。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液或悬浮液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；和N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。

在一个优选的实施方案中，溶液为氯化氢在含水溶剂中的溶液，盐酸是特别优选的。

在另一个优选的实施方案中，溶液为氯化氢在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，例如乙醇、异丙醇和正丁醇；和醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷。

优选含氯化氢的溶液和游离碱的溶液包含相同溶剂。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别是在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，更优选至少5分钟，更优选至少10分钟，最优选至少20分钟，特别至少30分钟。

在一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1小时的时间，优选至少4小时，更优选至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，最优选至少1天，特别至少2天。

在另一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌最多1天的时间，优选最多12小时，更优选最多6小时，更优选最多2小时，更优选最多60分钟，最优选最多45分钟，特别最多30分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气、氮气流或氩气流下进行。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，特别是选自以下的有机溶剂：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。饱和烃(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)和水较不适用，化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶于这些物质。

优选溶剂选自二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、二甲基甲酰胺及它们的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。优选二氯甲烷和甲醇之比在10:1至1:10的范围内，更优选在7:1至1:5的范围内，更优选在6:1至1:3的范围内，更优选在5:1至1:1的范围内，最优选在4:1至2:1的范围内，特别在3.5:1至2.5:1的范围内(体积/体积)。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂或溶剂混合物的沸点的温度进行，更优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

蒸出溶剂的适合方法为本领域的技术人员已知。优选在本发明的方法中，在空气、空气流或惰性气流中蒸出溶剂，特别在氩气或氮气流中。然而，在真空下例如通过旋转式蒸发器蒸出溶剂也是可能的。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，可如下进行步骤(b-2')：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质加入到在步骤(a-2)中得到的溶液来进行步骤(b-2')，在所述介质(“反溶剂”)中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在加入时溶解的组分开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，已溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

已溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。已溶解组分的沉淀优选在最多90分钟的时间内开始，更优选最多60分钟，更优选最多30分钟，甚至更优选最多5分钟，最优选最多60秒，特别最多10秒。

另外，其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在反溶剂已完全加入后，已溶解组分完全沉淀，或者至少达90%的初始量在最多90分钟的时间内沉淀，更优选最多80分钟，更优选最多70分钟，最优选最多60分钟。

也可通过使在步骤(a-2)得到的溶液暴露于包含溶剂的气氛(即通过蒸气扩散结晶技术)进行步骤(b-2')，在所述溶剂中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。

在此实施方案中，优选选择二氯甲烷作为步骤(a-2)中的溶剂，并且优选使在步骤(a-2)得到的溶液暴露于包含己烷的气氛。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(b-2')得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，最优选至少5分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

优选在本发明的方法中，在空气或惰性气流下进行步骤(d-2')，例如氩气或氮气流。然而，根据要得到的结晶形式，在升高温度蒸出溶剂也是可能的，例如在20℃至60℃范围内。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-3) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐悬浮于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，特别是水和有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

在一个优选的实施方案中，步骤(a-3)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于100℃的温度，更优选不高于90℃，更优选不高于80℃，更优选不高于60℃，最优选不高于40℃，特别是在15-35℃的温度范围。

在另一个优选的实施方案中，步骤(a-3)在100-40℃的温度范围进行，更优选90-50℃，最优选85-60℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-3)得到的悬浮液搅拌至少2小时的时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，更优选至少12小时，更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别至少2天。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在本发明的方法中，步骤(c-3)可在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。然而，在真空下干燥是优选的，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-3)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式，优选结晶形式。

以下对“结晶形式”的任何引用均指(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的结晶形式。

本发明的另一个方面涉及结晶形式A。

优选本发明的结晶形式A具有一个或多个选自10.8±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)和25.5±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.0±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)和25.5±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在25.5±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式A在10.8±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、25.5±0.2(2θ)和任选17.5±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式A可另外具有至少一个选自8.4±0.2(2θ)、20.0±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)、30.2±0.2(2θ)、30.8±0.2(2θ)和34.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式A的特征可在于，除了一个或多个选自10.8±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)和25.5±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自8.4±0.2(2θ)、20.0±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)、30.2±0.2(2θ)、30.8±0.2(2θ)和34.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自21.6±0.2(2θ)、22.3±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、26.3±0.2(2θ)、28.4±0.2(2θ)、33.7±0.2(2θ)和34.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于，除了一个或多个选自10.8±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)和25.5±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自8.4±0.2(2θ)、20.0±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)、30.2±0.2(2θ)、30.8±0.2(2θ)和34.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选的一个或多个选自21.6±0.2(2θ)、22.3±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、26.3±0.2(2θ)、28.4±0.2(2θ)、33.7±0.2(2θ)和34.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自12.3±0.2(2θ)、13.1±0.2(2θ)、22.6±0.2(2θ)、23.3±0.2(2θ)、26.8±0.2(2θ)、29.2±0.2(2θ)、31.5±0.2(2θ)和32.4±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的结晶形式A优选显示在258-268℃具有峰温度的吸热事件，更优选在259-267℃，更优选在260-266℃，更优选在261-265℃，特别在262-265℃。

优选本发明的结晶形式A进一步显示优选在210-275℃温度范围内的另一吸热事件。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1003±2cm^-1、1554±2cm^-1、2958±2cm^-1和3071±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1003±2cm^-1、1554±2cm^-1、2958±2cm^-1和3071±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自691±2cm^-1、914±2cm^-1、926±2cm^-1、1034±2cm^-1、1156±2cm^-1、1295±2cm^-1、1316±2cm^-1、1372±2cm^-1、1441±2cm^-1、1470±2cm^-1、1582±2cm^-1、2882±2cm^-1、2907±2cm^-1、2935±2cm^-1、2986±2cm^-1、3020±2cm^-1和3041±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自408±2cm^-1、451±2cm^-1、483±2cm^-1、512±2cm^-1、524±2cm^-1、536±2cm^-1、554±2cm^-1、597±2cm^-1、621±2cm^-1、642±2cm^-1、660±2cm^-1、712±2cm^-1、789±2cm^-1、824±2cm^-1、842±2cm^-1、869±2cm^-1、885±2cm^-1、965±2cm^-1、1049±2cm^-1、1061±2cm^-1、1095±2cm^-1、1112±2cm^-1、1128±2cm^-1、1175±2cm^-1、1201±2cm^-1、1208±2cm^-1、1234±2cm^-1、1268±2cm^-1、1353±2cm^-1、1600±2cm^-1、1625±2cm^-1、2542±2cm^-1、2811±2cm^-1、2847±2cm^-1、2858±2cm^-1和3201±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式A的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液或悬浮液中的溶剂，特别是水和有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

优选溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。

尤其优选的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水及它们的混合物，特别是THF/水和丙酮/水混合物。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过将三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。

在一个优选的实施方案中，溶液为氯化氢在含水溶剂中的溶液，盐酸是特别优选的。

在另一个优选的实施方案中，溶液为氯化氢在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，例如乙醇、异丙醇和正丁醇；和醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷。

优选含氯化氢的溶液和游离碱的溶液包含相同溶剂。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，更优选至少5分钟，更优选至少10分钟，最优选至少20分钟，特别至少30分钟。

在一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1小时的时间，优选至少4小时，更优选至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，最优选至少1天，特别至少2天。

在另一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌最多1天的时间，优选最多12小时，更优选最多6小时，更优选最多2小时，更优选最多60分钟，最优选最多45分钟，特别最多30分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤：

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，特别是选自以下的有机溶剂：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。饱和烃(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)和水较不适用，化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶于这些物质。

优选溶剂选自二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、二甲基甲酰胺及它们的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。优选二氯甲烷和甲醇之比在10:1至1:10的范围内，更优选在7:1至1:5的范围内，更优选在6:1至1:3的范围内，更优选在5:1至1:1的范围内，最优选在4:1至2:1的范围内，特别在3.5:1至2.5:1的范围内(体积/体积)。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

蒸出溶剂的适合方法为本领域的技术人员已知。优选在本发明的方法中，在空气、空气流或惰性气流中蒸出溶剂，特别在氩气或氮气流中。然而，在真空下例如通过旋转式蒸发器蒸出溶剂也是可能的。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优低选至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水。尤其优选的是乙酸乙酯、乙腈、丙酮和二乙醚。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在加入时溶解的组分开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。

也可通过使在步骤(a-2)得到的溶液暴露于包含溶剂的气氛而进行步骤(b-2')，在所述溶剂中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(b-2')得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，最优选至少5分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤：

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

优选在本发明的方法中，在空气或惰性气流下进行步骤(d-2')，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-3) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐悬浮于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，特别是水和有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

优选溶剂为水。

优选在本发明的方法中，步骤(a-3)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在15-35℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-3)得到的悬浮液搅拌至少2小时的时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，更优选至少12小时，更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别至少2天。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在本发明的方法中，步骤(c-3)可在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。然而，在真空下干燥是优选的，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-3)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式A。

本发明的另一个方面涉及结晶形式B。

优选本发明的结晶形式B具有一个或多个选自10.6±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、26.7±0.2(2θ)和29.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.6±0.2(2θ)和19.3±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.6±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式B在10.6±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、26.7±0.2(2θ)、29.3±0.2(2θ)和任选22.2±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式B可另外具有至少一个选自16.9±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、24.4±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、28.8±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)、31.2±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式B的特征可在于，除了一个或多个选自10.6±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、26.7±0.2(2θ)和29.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自16.9±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、24.4±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、28.8±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)、31.2±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自8.4±0.2(2θ)、11.4±0.2(2θ)、12.5±0.2(2θ)、15.5±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、21.4±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)和30.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于，除了一个或多个选自10.6±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、26.7±0.2(2θ)和29.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自16.9±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、24.4±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、28.8±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)、31.2±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选的一个或多个选自8.4±0.2(2θ)、11.4±0.2(2θ)、12.5±0.2(2θ)、15.5±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、21.4±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)和30.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自14.2±0.2(2θ)、27.1±0.2(2θ)、28.3±0.2(2θ)、32.9±0.2(2θ)、33.4±0.2(2θ)、33.8±0.2(2θ)和34.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的结晶形式B优选显示在261-271℃具有峰温度的吸热事件，更优选在262-270℃，更优选在263-269℃，更优选在264-268℃，特别在265-268℃。

优选本发明的结晶形式B进一步显示优选在210-265℃温度范围内的放热事件。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1300±2cm^-1、1569±2cm^-1、1583±2cm^-1和2992±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1300±2cm^-1、1569±2cm^-1、1583±2cm^-1和2992±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自183±2cm^-1、919±2cm^-1、1001±2cm^-1、3054±2cm^-1和3069±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自160±2cm^-1、208±2cm^-1、491±2cm^-1、683±2cm^-1、1120±2cm^-1、1374±2cm^-1、1436±2cm^-1、1463±2cm^-1、1481±2cm^-1、2870±2cm^-1、2906±2cm^-1、2922±2cm^-1、2931±2cm^-1、2958±2cm^-1和3034±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自255±2cm^-1、279±2cm^-1、371±2cm^-1、397±2cm^-1、430±2cm^-1、450±2cm^-1、466±2cm^-1、518±2cm^-1、540±2cm^-1、557±2cm^-1、568±2cm^-1、598±2cm^-1、606±2cm^-1、620±2cm^-1、628±2cm^-1、710±2cm^-1、768±2cm^-1、786±2cm^-1、808±2cm^-1、820±2cm^-1、828±2cm^-1、856±2cm^-1、873±2cm^-1、888±2cm^-1、928±2cm^-1、957±2cm^-1、984±2cm^-1、1028±2cm^-1、1035±2cm^-1、1047±2cm^-1、1073±2cm^-1、1136±2cm^-1、1174±2cm^-1、1199±2cm^-1、1216±2cm^-1、1222±2cm^-1、1265±2cm^-1、1352±2cm^-1、1628±2cm^-1和2845±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式B的方法，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液或悬浮液中的溶剂，特别是水和有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为丙酮和四氢呋喃的混合物。优选丙酮和四氢呋喃之比在100:1至1:1的范围内，更优选在75:1至2:1的范围内，更优选在50:1至5:1的范围内，更优选在40:1至10:1的范围内，最优选在35:1至15:1的范围内，特别在30:1至15:1的范围内(体积/体积)。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过将三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。

在一个优选的实施方案中，溶液为氯化氢在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，例如乙醇、异丙醇和正丁醇；和醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷。

在一个尤其优选的实施方案中，溶液为氯化氢在含水溶剂中的溶液，盐酸是特别优选的。

优选含氯化氢的溶液和游离碱的溶液包含相同溶剂。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1小时的时间，优选至少4小时，更优选至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，最优选至少1天，特别至少2天。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，特别是有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。饱和烃(例如正戊烷、正己烷和正庚烷)和水较不适用，化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶于这些物质。

优选溶剂选自二氯甲烷和二氯甲烷与甲醇的混合物。

在一个优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。优选二氯甲烷和甲醇之比在10:1至1:10的范围内，更优选在7:1至1:5的范围内，更优选在6:1至1:3的范围内，更优选在5:1至1:1的范围内，最优选在4:1至2:1的范围内，特别在3.5:1至2.5:1的范围内(体积/体积)。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

在一个尤其优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

蒸出溶剂的适合方法为本领域的技术人员已知。优选在本发明的方法中，在空气、空气流或惰性气流中蒸出溶剂，特别在氩气或氮气流中。然而，在真空下例如通过旋转式蒸发器蒸出溶剂也是可能的。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水。尤其优选的介质是乙酸乙酯和乙腈。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在加入时溶解的组分开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。优选溶解组分的沉淀在最多90分钟的时间内开始，更优选最多60分钟，更优选最多30分钟，甚至更优选最多5分钟，最优选最多60秒，特别最多10秒。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(b-2')得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，最优选至少5分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

优选在本发明的方法中，在空气或惰性气流下进行步骤(d-2')，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-3) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐悬浮于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，特别是水和有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；以及N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

在一个优选的实施方案中，步骤(a-3)在不高于100℃的温度进行，更优选不高于90℃，更优选不高于80℃，更优选不高于60℃，最优选不高于40℃，特别在15-35℃的温度范围。

在另一个优选的实施方案中，步骤(a-3)在100-40℃的温度范围进行，更优选90-50℃，最优选85-60℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-3)得到的悬浮液搅拌至少2小时的时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，更优选至少12小时，更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别至少2天。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在本发明的方法中，步骤(c-3)可在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。然而，在真空下干燥是优选的，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-3)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式B。

本发明的另一个方面涉及结晶形式C。

优选本发明的结晶形式C具有一个或多个选自9.1±0.2(2θ)、11.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、19.1±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、24.0±0.2(2θ)、27.5±0.2(2θ)和28.2±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在11.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)和27.5±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.2±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式C在9.1±0.2(2θ)、11.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、24.0±0.2、27.4±0.2(2θ)、28.2±0.2(2θ)和任选19.1±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式C可另外具有至少一个选自22.4±0.2(2θ)、23.8±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、26.1±0.2(2θ)、26.4±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)、31.6±0.2(2θ)和34.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式C的特征可在于，除了一个或多个选自9.1±0.2(2θ)、11.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、19.1±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、24.0±0.2(2θ)、27.5±0.2(2θ)和28.2±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自22.4±0.2(2θ)、23.8±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、26.1±0.2(2θ)、26.4±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)、31.6±0.2(2θ)和34.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自17.0±0.2(2θ)、24.5±0.2(2θ)、26.7±0.2(2θ)、29.2±0.2(2θ)、29.8±0.2(2θ)、32.0±0.2(2θ)、34.3±0.2(2θ)和34.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于，除了一个或多个选自9.1±0.2(2θ)、11.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、19.1±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、24.0±0.2(2θ)、27.5±0.2(2θ)和28.2±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自22.4±0.2(2θ)、23.8±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、26.1±0.2(2θ)、26.4±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)、31.6±0.2(2θ)和34.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选一个或多个选自17.0±0.2(2θ)、24.5±0.2(2θ)、26.7±0.2(2θ)、29.2±0.2(2θ)、29.8±0.2(2θ)、32.0±0.2(2θ)、34.3±0.2(2θ)和34.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自7.8±0.2(2θ)、17.3±0.2(2θ)、21.7±0.2(2θ)和23.4±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自177±2cm^-1、1567±2cm^-1和1584±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自177±2cm^-1、1567±2cm^-1和1584±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自158±2cm^-1、685±2cm^-1、918±2cm^-1、925±2cm^-1、1000±2cm^-1、1301±2cm^-1和3072±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自208±2cm^-1、253±2cm^-1、266±2cm^-1、370±2cm^-1、490±2cm^-1、600±2cm^-1、620±2cm^-1、628±2cm^-1、829±2cm^-1、1028±2cm^-1、1114±2cm^-1、1219±2cm^-1、1374±2cm^-1、1432±2cm^-1、1454±2cm^-1、1464±2cm^-1、1481±2cm^-1、1600±2cm^-1和2959±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自322±2cm^-1、395±2cm^-1、429±2cm^-1、471±2cm^-1、516±2cm^-1、538±2cm^-1、567±2cm^-1、710±2cm^-1、772±2cm^-1、786±2cm^-1、889±2cm^-1、954±2cm^-1、986±2cm^-1、1055±2cm^-1、1076±2cm^-1、1136±2cm^-1、1167±2cm^-1、1200±2cm^-1、1267±2cm^-1、1359±2cm^-1、1628±2cm^-1、2842±2cm^-1、2880±2cm^-1、2901±2cm^-1、2927±2cm^-1、2994±2cm^-1、3031±2cm^-1和3045±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式C的方法，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

溶液或悬浮液优选包含水。在此实施方案中，溶液或悬浮液优选进一步包含水混溶性有机溶剂，如丙酮或四氢呋喃。

可用作溶液或悬浮液所用溶剂的尤其优选的溶剂是四氢呋喃和水的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为水和四氢呋喃的混合物。优选水和四氢呋喃之比在50:1至1:50的范围内，更优选在30:1至1:20的范围内，更优选在20:1至1:10的范围内，更优选在15:1至1:5的范围内，最优选在10:1至1:2的范围内，特别在8:1至1:1的范围内(体积/体积)。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过将三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。

优选溶液为氯化氢在含水溶剂中的溶液，盐酸是特别优选的。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1小时的时间，优选至少4小时，更优选至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，最优选至少1天。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在至少50%的相对湿度进行，更优选至少60%，更优选至少70%，更优选至少75%，最优选至少79%，特别至少85%或至少95%。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。在此实施方案中，使在步骤(b-1)得到的固体暴露于真空最多12小时，更优选最多8小时，更优选最多6小时，更优选最多4小时，最优选最多2小时，特别最多1小时。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式C。

本发明的另一个方面涉及结晶形式D。

优选本发明的结晶形式D具有一个或多个选自16.3±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、23.7±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、27.6±0.2(2θ)和28.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.3±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)和19.6±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.9±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式D在18.3±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、23.7±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、28.9±0.2(2θ)、任选16.3±0.2(2θ)和任选27.6±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式D可另外具有至少一个选自12.9±0.2(2θ)、16.9±0.2(2θ)、20.2±0.2(2θ)、21.6±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、23.3±0.2(2θ)、24.7±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、31.3±0.2(2θ)和31.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式D的特征可在于，除了一个或多个选自16.3±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、23.7±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、27.6±0.2(2θ)和28.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自12.9±0.2(2θ)、16.9±0.2(2θ)、20.2±0.2(2θ)、21.6±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、23.3±0.2(2θ)、24.7±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、31.3±0.2(2θ)和31.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自12.6±0.2(2θ)、15.6±0.2(2θ)、25.8±0.2(2θ)、26.4±0.2(2θ)、29.6±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)和33.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于，除了一个或多个选自16.3±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、23.7±0.2(2θ)、24.3±0.2(2θ)、27.6±0.2(2θ)和28.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自12.9±0.2(2θ)、16.9±0.2(2θ)、20.2±0.2(2θ)、21.6±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、23.3±0.2(2θ)、24.7±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、31.3±0.2(2θ)和31.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选一个或多个选自12.6±0.2(2θ)、15.6±0.2(2θ)、25.8±0.2(2θ)、26.4±0.2(2θ)、29.6±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)和33.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自7.8±0.2(2θ)、9.1±0.2(2θ)、9.5±0.2(2θ)、10.8±0.2(2θ)、11.0±0.2(2θ)和14.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值指用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自161±2cm^-1、172±2cm^-1、180±2cm^-1、686±2cm^-1、919±2cm^-1、1004±2cm^-1、1299±2cm^-1、1567±2cm^-1、1573±2cm^-1、2912±2cm^-1、2957±2cm^-1、2981±2cm^-1和3071±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自161±2cm^-1、172±2cm^-1、180±2cm^-1、686±2cm^-1、919±2cm^-1、1004±2cm^-1、1299±2cm^-1、1567±2cm^-1、1573±2cm^-1、2912±2cm^-1、2957±2cm^-1、2981±2cm^-1和3071±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自206±2cm^-1、252±2cm^-1、600±2cm^-1、829±2cm^-1、1308±2cm^-1、1374±2cm^-1、1443±2cm^-1、1466±2cm^-1和2875±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自278±2cm^-1、370±2cm^-1、392±2cm^-1、429±2cm^-1、490±2cm^-1、517±2cm^-1、620±2cm^-1、629±2cm^-1、676±2cm^-1、887±2cm^-1、983±2cm^-1、1028±2cm^-1、1035±2cm^-1、1045±2cm^-1、1116±2cm^-1、1161±2cm^-1、1197±2cm^-1、1217±2cm^-1、1263±2cm^-1、1355±2cm^-1、1627±2cm^-1、2845±2cm^-1和3038±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自317±2cm^-1、401±2cm^-1、468±2cm^-1、538±2cm^-1、557±2cm^-1、569±2cm^-1、712±2cm^-1、771±2cm^-1、787±2cm^-1、869±2cm^-1、953±2cm^-1、1074±2cm^-1、1134±2cm^-1、1183±2cm^-1、1250±2cm^-1和1339±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式D的方法，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

优选溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。

优选溶剂不含水。

尤其优选的是选自甲苯、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和2-丁酮的溶剂。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过将三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。

优选溶液为氯化氢在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，如乙醇、异丙醇和正丁醇。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，更优选至少5分钟，更优选至少10分钟，最优选至少20分钟，特别至少30分钟。

在另一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌最多1天的时间，优选最多12小时，更优选最多6小时，更优选最多2小时，更优选最多60分钟，最优选最多45分钟，特别最多30分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂。

优选溶剂选自二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、二甲基甲酰胺及它们的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。优选二氯甲烷和甲醇之比在10:1至1:10的范围内，更优选在7:1至1:5的范围内，更优选在6:1至1:3的范围内，更优选在5:1至1:1的范围内，最优选在4:1至2:1的范围内，特别在3.5:1至2.5:1的范围内(体积/体积)。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

蒸出溶剂的适合方法为本领域的技术人员已知。优选在本发明的方法中，在空气、空气流或惰性气流中蒸出溶剂，特别在氩气或氮气流中。然而，在真空下例如通过旋转式蒸发器蒸出溶剂也是可能的。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液而进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水。

尤其优选的是叔丁基·甲基醚和二乙醚。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在加入时溶解的组分开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。优选溶解组分的沉淀在最多60分钟的时间内开始，更优选最多30分钟，更优选最多20分钟，更优选最多10分钟，最优选最多5分钟，特别最多3分钟。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(b-2')得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，最优选至少5分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(d-2')在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式D。

本发明的另一个方面涉及结晶形式E(多晶型物E)。

优选本发明的结晶形式E具有一个或多个选自9.1±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)、22.5±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)和28.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.1±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)和19.6±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在19.6±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式E在9.1±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)、22.5±0.2、23.6±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)和任选28.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式E可另外具有至少一个选自18.3±0.2(2θ)、23.4±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)、26.8±0.2(2θ)、30.5±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式E的特征可在于，除了一个或多个选自9.1±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)、22.5±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)和28.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自18.3±0.2(2θ)、23.4±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)、26.8±0.2(2θ)、30.5±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自15.7±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、25.1±0.2(2θ)、27.8±0.2(2θ)、30.2±0.2(2θ)和34.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式E的进一步特征可在于，除了一个或多个选自9.1±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、19.6±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)、22.5±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)和28.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自18.3±0.2(2θ)、23.4±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)、26.8±0.2(2θ)、30.5±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选一个或多个选自15.7±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、25.1±0.2(2θ)、27.8±0.2(2θ)、30.2±0.2(2θ)和34.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自8.1±0.2(2θ)、10.6±0.2(2θ)、11.2±0.2(2θ)、11.6±0.2(2θ)和13.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

本发明的结晶形式E的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1569±2cm^-1、2963±2cm^-1和3069±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式E的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1569±2cm^-1、2963±2cm^-1和3069±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自160±2cm^-1、176±2cm^-1、686±2cm^-1、836±2cm^-1、917±2cm^-1、1003±2cm^-1、1299±2cm^-1、1308±2cm^-1和1582±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自211±2cm^-1、253±2cm^-1、369±2cm^-1、491±2cm^-1、599±2cm^-1、1029±2cm^-1、1200±2cm^-1、1220±2cm^-1、1376±2cm^-1、1441±2cm^-1、1465±2cm^-1、2855±2cm^-1、2873±2cm^-1、2889±2cm^-1、2986±2cm^-1和3048±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式E的进一步特征可在于它具有一个或多个选自287±2cm^-1、317±2cm^-1、395±2cm^-1、433±2cm^-1、471±2cm^-1、517±2cm^-1、538±2cm^-1、558±2cm^-1、568±2cm^-1、619±2cm^-1、629±2cm^-1、676±2cm^-1、713±2cm^-1、786±2cm^-1、854±2cm^-1、870±2cm^-1、889±2cm^-1、952±2cm^-1、983±2cm^-1、993±2cm^-1、1019±2cm^-1、1047±2cm^-1、1076±2cm^-1、1107±2cm^-1、1117±2cm^-1、1133±2cm^-1、1142±2cm^-1、1166±2cm^-1、1267±2cm^-1、1353±2cm^-1、1494±2cm^-1、1630±2cm^-1和3031±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式E的方法，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

溶液或悬浮液优选包含1,4-二氧杂环己烷。基于溶液或悬浮液中包含的溶剂的总体积，优选溶液或悬浮液包含至少5%体积的量的1,4-二氧杂环己烷，更优选至少30%体积，更优选至少50%体积，更优选至少80%体积，最优选至少90%体积，特别至少95%体积。特别是溶液或悬浮液包含1,4-二氧杂环己烷作为唯一溶剂。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过将三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。优选溶液为氯化氢在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是1,4-二氧杂环己烷。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选然后将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌优选最多1天的时间，优选最多4小时，更优选最多60分钟，更优选最多30分钟，更优选最多20分钟，最优选最多15分钟，特别最多10分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

优选步骤(c-1)在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式E。

本发明的另一个方面涉及结晶形式F。

优选本发明的结晶形式F具有一个或多个选自11.5±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、27.3±0.2(2θ)和29.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在19.3±0.2(2θ)和29.1±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在19.3±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式F在14.5±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、27.3±0.2(2θ)、29.1±0.2(2θ)和任选11.5±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式F可另外具有至少一个选自21.2±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、27.5±0.2(2θ)、30.3±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式F的特征可在于，除了一个或多个选自11.5±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、27.3±0.2(2θ)和29.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自21.2±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、27.5±0.2(2θ)、30.3±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自16.1±0.2(2θ)、16.6±0.2(2θ)、19.9±0.2(2θ)、20.5±0.2(2θ)、23.2±0.2(2θ)、26.1±0.2(2θ)、26.5±0.2(2θ)和30.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式F的进一步特征可在于，除了一个或多个选自11.5±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、27.3±0.2(2θ)和29.1±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自21.2±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、27.5±0.2(2θ)、30.3±0.2(2θ)和31.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选一个或多个选自16.1±0.2(2θ)、16.6±0.2(2θ)、19.9±0.2(2θ)、20.5±0.2(2θ)、23.2±0.2(2θ)、26.1±0.2(2θ)、26.5±0.2(2θ)和30.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自9.9±0.2(2θ)、10.5±0.2(2θ)、17.4±0.2(2θ)、24.5±0.2(2θ)、28.2±0.2(2θ)、32.0±0.2(2θ)、33.0±0.2(2θ)和34.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

本发明的结晶形式F的进一步特征可在于它具有一个或多个选自160±2cm^-1、1295±2cm^-1、1573±2cm^-1、1585±2cm^-1、2979±2cm^-1和3070±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式F的进一步特征可在于它具有一个或多个选自160±2cm^-1、1295±2cm^-1、1573±2cm^-1、1585±2cm^-1、2979±2cm^-1和3070±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自174±2cm^-1、206±2cm^-1、917±2cm^-1、1003±2cm^-1和2954±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自254±2cm^-1、598±2cm^-1、683±2cm^-1、1030±2cm^-1、1110±2cm^-1、1217±2cm^-1、1434±2cm^-1、1458±2cm^-1、1468±2cm^-1、2895±2cm^-1、2942±2cm^-1和3029±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式F的进一步特征可在于它具有一个或多个选自273±2cm^-1、367±2cm^-1、390±2cm^-1、436±2cm^-1、488±2cm^-1、515±2cm^-1、538±2cm^-1、568±2cm^-1、620±2cm^-1、707±2cm^-1、769±2cm^-1、786±2cm^-1、829±2cm^-1、888±2cm^-1、980±2cm^-1、1047±2cm^-1、1132±2cm^-1、1170±2cm^-1、1201±2cm^-1、1264±2cm^-1、1368±2cm^-1、1486±2cm^-1、1629±2cm^-1和2840±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式F的方法，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐。

优选溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。

优选溶剂不含水。

步骤(a-1)可通过加入氯化氢进行。

在一个优选的实施方案中，氯化氢以氯化氢气体形式加入。

在另一个优选的实施方案中，通过反应原位产生氯化氢，例如，通过将三甲基甲硅烷基氯加入到水溶液。

在另一个优选的实施方案中，氯化氢为溶液形式。

优选溶液为氯化氢在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，如乙醇、异丙醇和正丁醇。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的氯化氢，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选氯化氢以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，更优选至少5分钟，更优选至少10分钟，最优选至少20分钟，特别至少30分钟。

在另一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液搅拌最多1天的时间，优选最多12小时，更优选最多6小时，更优选最多2小时，更优选最多60分钟，最优选最多45分钟，特别最多30分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至60℃的温度进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂。

优选溶剂选自二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、二甲基甲酰胺及它们的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。优选二氯甲烷和甲醇之比在10:1至1:10的范围内，更优选在7:1至1:5的范围内，更优选在6:1至1:3的范围内，更优选在5:1至1:1的范围内，最优选在4:1至2:1的范围内，特别在3.5:1至2.5:1的范围内(体积/体积)。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

蒸出溶剂的适合方法为本领域的技术人员已知。优选在本发明的方法中，在空气、空气流或惰性气流中蒸出溶剂，特别是在氩气或氮气流中。然而，在真空下例如通过旋转式蒸发器蒸出溶剂也是可能的。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液而进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水。

尤其优选的是乙酸异丁酯和二乙醚。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在加入时溶解的组分开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。优选溶解组分的沉淀在最多60分钟的时间内开始，更优选最多30分钟，更优选最多20分钟，更优选最多10分钟，最优选最多5分钟，特别最多3分钟。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(b-2')得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，最优选至少5分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(d-2')在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式F。

本发明的另一个方面涉及结晶形式G。

优选本发明的结晶形式G具有一个或多个选自21.4±0.2(2θ)、24.5±0.2(2θ)、25.2±0.2(2θ)、26.8±0.2(2θ)、30.5±0.2(2θ)、31.8±0.2(2θ)和33.0±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在21.4±0.2(2θ)和26.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在26.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式G可另外具有至少一个选自13.3±0.2(2θ)、14.2±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)和31.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式G的特征可在于，除了一个或多个选自21.4±0.2(2θ)、24.5±0.2(2θ)、25.2±0.2(2θ)、26.8±0.2(2θ)、30.5±0.2(2θ)、31.8±0.2(2θ)和33.0±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选一个或多个选自13.3±0.2(2θ)、14.2±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、28.6±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)和31.3±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它另外具有至少一个选自18.6±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)、27.4±0.2(2θ)、34.2±0.2(2θ)和34.8±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060?波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

本发明的结晶形式G的进一步特征可在于它具有一个或多个选自274±2cm^-1、642±2cm^-1、1028±2cm^-1、3053±2cm^-1和3071±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式G的进一步特征可在于它具有一个或多个选自200±2cm^-1、293±2cm^-1、445±2cm^-1、560±2cm^-1、623±2cm^-1、654±2cm^-1、700±2cm^-1、774±2cm^-1、835±2cm^-1、846±2cm^-1、894±2cm^-1、986±2cm^-1、1005±2cm^-1、1070±2cm^-1、1146±2cm^-1、1193±2cm^-1、1242±2cm^-1、1304±2cm^-1、1361±2cm^-1、1422±2cm^-1、1446±2cm^-1、1512±2cm^-1、1582±2cm^-1、1636±2cm^-1、2986±2cm^-1、3006±2cm^-1、3019±2cm^-1、3089±2cm^-1和3164±2cm^-1的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式G的方法，所述方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂。

优选溶剂选自二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、二甲基甲酰胺及它们的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。优选二氯甲烷和甲醇之比在10:1至1:10的范围内，更优选在7:1至1:5的范围内，更优选在6:1至1:3的范围内，更优选在5:1至1:1的范围内，最优选在4:1至2:1的范围内，特别在3.5:1至2.5:1的范围内(体积/体积)。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选所述方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液而进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解。

优选所述介质为吡啶。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得溶解的组分在最多2天，优选最多1天的时间内开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

优选在本发明的方法中，在空气或惰性气流下进行步骤(d-2')，例如氩气或氮气流。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式G。

在一些实施方案中，本发明的固体形式使得能够以高产率和纯度得到盐酸盐形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。这些形式的进一步特征在于，它们具有基本不同的性质，这可提供优点。

在一些实施方案中，本发明的固体形式的特征为更高的易处理性，并且允许更精确(或甚至精密)地计量活性成分。

在一些实施方案中，已意外地发现，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐能够形成四种非溶剂化物形式(结晶形式A、B、D和F)，一种水化物(结晶形式C)，并与有机溶剂形成两种不同的溶剂化物(结晶形式E和G)。

在一些实施方案中，已意外地发现，通过结晶技术利用短平衡时间得到结晶形式A、D和E或它们的混合物。在一些实施方案中，已意外地发现，结晶形式A代表可由这些快结晶技术得到的最主要形式。

在一些实施方案中，已发现结晶形式A不吸湿。在一些实施方案中，已发现结晶形式A可从结晶形式C通过干燥得到。

在一些实施方案中，已发现结晶形式B可通过较慢的结晶技术得到，例如悬浮平衡。在一些实施方案中，已意外地发现，结晶形式A、B、C、D和F可通过这些较慢结晶技术转化成结晶形式B。在一些实施方案中，已发现结晶形式B代表室温下热力学最稳定的形式。

结晶形式A、B、C、D、E、F和G的混合物，优选两种或三种这些结晶形式的混合物，也包括在本发明的范围内。

例如，结晶形式A和C的混合物可从结晶形式C通过水合水的部分损失得到，或者结晶形式A和B的混合物可从包含结晶形式A的悬浮液通过部分悬浮平衡得到。

在一个优选的实施方案中，随后使本发明的结晶形式转化成非晶形式。

在另一个方面，本发明涉及本文所述用于治疗疼痛的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。

在另一个方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括将本文所述的固体形式给予需要的患者(例如，诊断有疼痛疾病的患者)。

在另一个方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法将包括本文所述固体形式的药学组合物的包括给予需要的患者(例如，诊断有疼痛疾病的患者)。

本文所用术语“疼痛”优选包括但不限于选自以下的疼痛：炎性疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、糖尿病神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、偏头痛和癌痛。

在一些优选的实施方案中，本发明的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)用于治疗急性、内脏、神经性或慢性疼痛(参考WO 2008/040481)。

在另一个方面，本发明涉及一种药学组合物，所述药学组合物包含本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)和如下所述任选的一种或多种适合的添加剂和/或佐剂。

在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约40%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约20%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约10%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约5%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约1%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.01%重量-约1%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。

测定(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的盐酸盐含量的适合方法为本领域的技术人员已知，包括例如XRPD、元素分析、拉曼光谱、红外光谱、色谱法、NMR谱、热分析、电泳、原子吸收光谱、能量散射X-射线谱，热方法尤其包括例如DSC、TGA、调制温度DSC、高速DSC、熔点、热阶XRPD、热阶显微法、溶解热、微热分析、量热法、微量热法。

优选所述药学组合物可用于治疗疼痛。

在另一个方面，本发明涉及一种药物，所述药物包含本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一个优选的实施方案中，药物为固体药物型。优选制造药物用于口服。然而，其它给药形式也是可能的，例如口含、舌下、经粘膜、直肠、腰内、腹膜内、透皮、静脉内、肌内、臀内、皮内和皮下施用。

根据结构，药物(剂型)优选包含适合的添加剂和/或佐剂。在本发明的意义上，适合的添加剂和/或佐剂为本领域的技术人员已知用于形成盖仑制剂的所有物质。这些佐剂和要使用的量的选择取决于药物如何给药，即，口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口含或局部。

在一些优选的实施方案中，剂型包含40±35μg一种或多种本文所述的结晶形式，更优选40±30μg，更优选40±25μg，更优选40±20μg，甚至更优选40±15μg，最优选40±10μg，特别是40±5μg。在一些其它优选的实施方案中，剂型包含400±375μg或400±350μg一种或多种本文所述的结晶形式，更优选400±300μg，更优选400±250μg，更优选400±200μg，甚至更优选400±150μg，最优选40±100μg，特别是400±50μg。

适用于口服给药的制剂是形式为片剂、咀嚼片、糖锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、液体或糖浆的那些，而适用于胃肠外、局部和吸入给药的那些制剂为溶液、混悬剂、容易重组的干燥制剂和喷雾剂。另一种可能性是用于直肠给药的栓剂。施用溶解形式的贮存剂、贴剂或硬膏剂，可能加入促进皮肤渗透的药剂，是施用适合经皮剂型的实例。

用于口服施用剂型的佐剂和添加剂的实例为崩解剂、润滑剂、粘合剂、填料、脱模剂、可能的溶剂、调味剂、糖，特别是载体、稀释剂、着色剂、抗氧化剂等。

尤其蜡或脂肪酸酯可用于栓剂，且载体物质、防腐剂、混悬助剂等可用于施用胃肠外剂型。

佐剂可以为例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖浆、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成橡胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和及不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和丙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交聚维酮、琼脂和膨润土。

制造这些药物和药学组合物用在制药技术领域熟知的手段、装置、方法和过程进行，例如描述于“Remington's Pharmaceutical Sciences”(雷明登药学全书), A.R. Gennaro, 第17版., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985)，具体在第8部分第76至93节。

因此，例如，对于固体制剂，例如片剂，可用药物载体物质将药物的活性物质制粒，例如，常规片剂组分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的橡胶和药物稀释剂(例如水)，例如以形成在均匀分散体中包含活性物质的固体组合物。均匀分散体在此理解为是指活性物质遍布组合物均匀分散，以便这能够容易地分成效果相同的标准剂型，例如片剂、胶囊剂、糖锭剂。然后，将固体组合物分成标准剂型。可将片剂或丸剂包衣或另外复合，以制备缓释剂型。适合的包衣剂包括例如聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和/或乙酸纤维素的材料的混合物。

在本发明的一个实施方案中，本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)以即时释放剂型存在。

在本发明的另一个实施方案中，本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)至少部分以控释剂型存在。具体地讲，可从能够口服、直肠或经皮施用的制剂缓释活性成分。

可优选制造药物用于每日一次、每日两次(一日两次)或每日三次给药，每日一次或每日两次给药(一日两次)是优选的。

本文所用术语“控释”是指即时释放以外的任何释放类型，例如延迟释放、持续释放、缓释、延时释放等。本领域的技术人员熟悉这些术语，也熟悉得到此类释放的手段、装置、方法和过程。

在本发明的另一个实施方案，

·药物制造用于口服给药；和/或

·药物为固体和/或压缩和/或薄膜包衣药物型；和/或

·药物从基质缓慢释放本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式；和/或

·基于药物总重量，药物包含0.001至99.999%重量的量的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式，更优选0.1至99.9%重量，更优选1.0至99.0%重量，甚至更优选2.5至80%重量，最优选5.0至50%重量，特别7.5至40%重量；和/或

·药物包含药学上相容的载体和/或药学上相容的佐剂；和/或

·药物具有25至2000mg的总质量，更优选50至1800mg，更优选60至1600mg，更优选70至1400mg，最优选80至1200mg，特别是100至1000mg；和/或

·药物选自片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂。

药物可作为简单的片剂提供，也可作为包衣片剂(例如，作为薄膜包衣的片剂或糖锭剂)提供。片剂通常是圆的两面凸形，但椭圆形也是可能的。在小袋或胶囊中包含的或者压缩形成崩解片剂的粒、球、丸或微囊也是可能的。

在另一个方面，本发明涉及本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)用于制造药物的用途。优选所述药物适合治疗疼痛。

在另一个方面，本发明涉及本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)用于治疗疼痛的用途。

另外，本发明涉及治疗患者(优选哺乳动物)的疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。

实施例

以下实施例用于更详细地说明本发明，但不应解释为限制性。

在实施例中使用以下缩写：

iBuOAc　　乙酸异丁酯

1BuOH　　正丁醇(1-丁醇)

DMSO　　二甲基亚砜

EtOAc　　乙酸乙酯

EtOH　　乙醇

h　　　　小时

IPE　　　二异丙醚

MeCN　　乙腈

MEK　　　2-丁酮

MeOH　　　甲醇

min　　　　分钟

NMP　　　N-甲基-2-吡咯烷酮

1PrOH　　　正丙醇(1-丙醇)

2PrOH　　　异丙醇(2-丙醇)

RT　　　　　室温，优选20-25℃

sec　　　　　秒

TBME　　　　叔丁基·甲基醚

THF　　　　四氢呋喃

NMR　　　　核磁共振谱法

PXRD　　　　粉末X-射线衍射

XRPD　　　　X-射线粉末衍射

SCXRD　　　单晶X-射线衍射

FT拉曼　　　傅里叶变换拉曼光谱法

TG-FTIR　　与傅里叶变换红外光谱法耦合的热重量分析

DSC　　　　差示扫描量热法

DVS　　　　动态蒸气吸附

除非另外规定，溶剂混合物总是为体积/体积。

合成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺

将4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(3g, 13.82mmol)、2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(2.47g, 13.82mmol)和150mL二氯甲烷在0℃加到烧瓶。快速加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3mL, 15.5mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。反应混合物颜色变成紫色，温度升至10℃。使反应混合物在冰浴中冷却，并搅拌20分钟。同时固体沉淀。去除冰浴，并将反应混合物在室温搅拌3至3.5小时。随后加入50mL NaOH (1N)，并将反应混合物搅拌另外10分钟。颜色变成黄色，并且固体沉淀。为了完全沉淀，将反应混合物(两个液相)搅拌另外20分钟，同时在冰浴中冷却。最终将固体滤出。随后使所得固体(4.2g)在800mL 2-丙醇中重结晶。产量：3.5g。

为了提高产量，将液体(水和二氯甲烷)滤液分离。水溶液用20mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并用MgSO₄干燥，随后脱溶剂至干燥。随后使所得固体(1.7g)在800mL 2-丙醇中在回流下重结晶。

A)合成结晶形式A

使303mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶于50mL丙酮和2mL THF。加入1.6mL盐酸(0.5M，在H₂O中)。盐在短时间搅拌后沉淀析出。在室温搅拌所得悬浮液1天。将所得固体滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式A的结晶固体，并通过NMR、PXRD、FT拉曼、TG-FTIR、DSC、元素分析和DVS(见“分析”部分)表征。

B)合成结晶形式B

使3.07g (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮于520mL丙酮/THF 25:1(v/v)。只留下少量固体。缓慢加入18mL盐酸(0.5M，在H₂O中)，观察到生成另外的沉淀。在室温搅拌悬浮液5天。将所得固体滤出，并在真空下干燥1.5小时。得到结晶形式B的结晶固体(2.35g, 70%)，并通过NMR、PXRD、FT拉曼、TG-FTIR、DSC、元素分析和DVS(见“分析”部分)表征。

化合物的纯度通过HPLC测定，发现>99.9%。发现一般存在于游离碱的HPLC谱的杂质峰在此样品中低于检出限。因此，使游离碱转化成盐酸加成盐随后使所得盐酸盐结晶明显使化合物纯化。

实施例1

酸-碱反应试验

使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺(游离碱形式)在室温溶解或悬浮于不同的溶剂。在得到混浊溶液的情况下，将溶液过滤。然后向溶液加入盐酸。在室温搅拌所得悬浮液不同的时间。将所得固体滤出，在不同的条件下干燥(真空、氮气流或在不同的相对湿度)，并通过PXRD和/或FT拉曼表征。

详细试验条件和结果总结于下表中。关于所得的形式的表征细节，见“分析”部分。

表1

¹⁾ 通过PXRD和/或FT拉曼测定；粗体：混合物中的主要组分

²⁾ 使样品溶于THF和少量H₂O，然后将其余H₂O作为沉淀剂加入

从上表变得明显的是，在利用长悬浮平衡时间的试验中，主要得到结晶形式B，而在利用短平衡时间的试验中发现结晶形式A、D和E。结晶形式C可能是水化物，并且只发现于包含相当大量水的试验中。它在干燥时转化成结晶形式A。未观察到非晶形式。

实施例2

快沉淀试验

如下制备三种储备溶液：

储备溶液a：使110mg结晶形式B悬浮于40mL NMP。将悬浮液搅拌2小时。通过过滤去除剩余的少量沉淀。

储备溶液b：使254mg结晶形式B悬浮于40mL CH₂Cl₂ / MeOH 3:1 (v/v)。将悬浮液搅拌1天。通过过滤去除剩余的少量沉淀。

储备溶液c：使246 mg结晶形式B悬浮于40mL CH₂Cl₂ / MeOH 3:1 (v/v)。将悬浮液搅拌3天。通过过滤去除剩余的少量沉淀。

在各沉淀试验中，向10mL反溶剂快速加入10mL储备溶液。在一些情况下，随后加入另外部分的反溶剂(20mL)。在室温搅拌所得悬浮液片刻。将所得固体滤出，干燥(在空气或氮气流)，并通过PXRD和/或FT拉曼表征。

详细试验条件和结果总结于下表中。关于所得形式的表征细节，见“分析”部分。

表2：

¹⁾粗体：混合物中的主要组分

从上表变得更明显的是，通过快沉淀技术，主要得到形式A、D、F和G。在一些样品中，在具有A或F的混合物中发现少量形式B。未观察到非晶形式。

实施例3

悬浮平衡试验

设计以下试验以确定(热力学)更稳定的多晶型物。在各悬浮平衡试验中，使起始物料悬浮于溶剂中，并搅拌数天。将所得固体滤出，干燥(在真空下或在空气中)，并通过PXRD和/或FT拉曼表征。

详细试验条件和结果总结于下表中。关于所得形式的表征细节，见“分析”部分。

表3

¹⁾ 在加入其它多晶型物的混合物之前，用结晶形式B使溶剂混合物饱和

从上表变得明显的是，总是得到结晶形式B，只有一个例外。甚至结晶形式A、B、C、D和F的混合物也转化成结晶形式B，表明结晶形式B在室温是最稳定的非溶剂化物型。只有结晶形式A在水中的悬浮液不在7天内转化成另一种结晶形式。这可能是由于结晶形式A在水中溶解度很低(1.21mg/L)，即，平衡时间很长。

实施例4

蒸气扩散试验

设计这些试验以生长适用于SCXRD的单晶形式。在各试验中，制备结晶形式B的欠饱和溶液，并暴露于包含反溶剂的气氛。扩散过程降低溶解度，随后发生结晶作用。

在两种不同温度下使用两种溶剂/反溶剂系统。

制备用于试验4-1)和4-2)的储备溶液：

使110mg结晶形式B悬浮于40mL NMP。将所得悬浮液在室温搅拌2小时，并通过过滤(0.20μm)去除剩余的少量固体。

制备用于试验4-3)和4-4)的储备溶液：

使29mg结晶形式B悬浮于20mL CH₂Cl₂。将所得悬浮液在室温搅拌2小时，并通过过滤(0.20μm)去除剩余的大量固体。

在各蒸气扩散试验中，使10mL相应的储备溶液在不同温度(室温或4℃)暴露于包含反溶剂的气氛经历不同时间。所得固体通过SCXRD分析。从SCXRD数据计算相应的PXRD图样，并与不同结晶形式的测量PXRD谱(从其它试验得到)比较。

详细试验条件和结果总结于下表中。关于所得形式的表征细节，见“分析”部分。

表4

¹⁾通过比较结晶形式的计算PXRD谱与测量PXRD谱(从其它试验得到)来确定；²⁾见以下注解。

试验4-3)的样品最可能对应于结晶形式A。样品4-4)的计算PXRD图样类似于结晶形式D的测量PXRD图。然而，由于事实上SCXRD和PXRD试验在不同的温度进行，不可以高度确定地说该样品确实对应于结晶形式D。

实施例5

蒸发试验

通过使46mg结晶形式B溶于40mL CH₂Cl₂，制备结晶形式B的欠饱和溶液。使溶剂在真空下在45分钟内蒸发。剩余固体在真空下干燥2小时。得到结晶形式B。

实施例6

分析用玛瑙研钵研磨的机械应力的影响。

6-1)将结晶形式A的样品在玛瑙研钵中研磨10分钟。所得固体通过PXRD表征。除了可能由于在研磨后较高堆积密度导致的略微增加的背景信号外，与研磨前PXRD谱比较没有观察到显著差异。在研磨后未观察到另外的峰，即，在研磨10分钟后结晶形式A未在显著程度上转化成另一形式。

6-2)将结晶形式B的样品在玛瑙研钵中研磨10分钟。所得固体通过PXRD表征。除了可能由于在研磨后较高堆积密度导致的略微增加的背景信号和可能由于在研磨后微晶尺寸减小导致的峰略微增宽外，与研磨前PXRD谱比较没有观察到显著差异。在研磨后未观察到另外的峰，即，在研磨10分钟后结晶形式B未在显著程度上转化成另一形式。

分析 – NMR

结晶形式A、B和C的¹H-NMR谱符合(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的结构。¹H-NMR谱显示与游离碱的谱相比的峰移位，也表明盐形成。

分析 – 元素分析

形式A

元素组成分析的结果在表5中给出。其证明盐形成。

表5

形式B

元素组成分析的结果在表6中给出。证明盐形成。

表6

¹⁾ 计算假定没有水存在；

²⁾ 计算假定0.44%水存在。

形式C

用实施例1-4的样品进行元素组成分析，即，对主要包含C和其它一些的混合物。元素组成分析的结果在表7中给出。它不符合假定的化学计量。然而，样品在试验期间失重，即，对于元素分析精确称重是不可能的。

表7

¹⁾ 计算假定没有水存在；

²⁾ 计算假定33.56%水存在。

分析– XRPD(X-射线粉末衍射)

XRPD分析在透射几何结构中进行，利用Philips X'pert PW 3040 X-射线粉末衍射仪，通过锗单晶使用单色CuKα辐射。d距离从2θ值计算，波长1.54060?用作基础。d值分析用软件EVA version 10, 0, 0, 0进行。CuKα₂通过软件去除，只列出最多到35° 2θ的线。通常，2θ值具有2θ中±0.2°的误差率。因此，d距离值的实验误差取决于峰的位置。

D距离值可用布拉格定律从2θ值计算。

检测样品，除施加微小压力以得到平坦表面以外不使用任何特殊处理。使用环境空气气氛。为避免污染设备，用Capton箔密封样品。

结晶形式A

图1a显示结晶形式A的PXRD图。表8显示结晶形式A的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表8

结晶形式B

图1b显示结晶形式B的PXRD图样。表9显示结晶形式B的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°；rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表9

结晶形式C

图1c显示结晶形式C的PXRD图样。表10显示结晶形式C的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°；rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表10

结晶形式D

图1d显示结晶形式D的PXRD图样。表11显示结晶形式D的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表11

结晶形式E

图1e显示结晶形式E的PXRD图样。表12显示结晶形式E的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°；rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表12

结晶形式F

图1f显示结晶形式F的PXRD图样。表13显示结晶形式F的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°；rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表13

结晶形式G

图1g显示结晶形式G的PXRD图。表14显示结晶形式G的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°；rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表14

分析 – FT 拉曼光谱法(傅里叶变换拉曼光谱法)

FT 拉曼光谱在Bruker RFS100拉曼光谱仪(Nd-YAG 100mW激光，激发1064nm，激光功率100mW，Ge检测器，64次扫描，25-3500cm^-1，分辨率2cm^-1)上记录。

图2a显示结晶形式A的拉曼光谱。

图2b显示结晶形式B的拉曼光谱。

图2c显示结晶形式C的拉曼光谱。

图2d显示结晶形式D的拉曼光谱。

图2e显示结晶形式E的拉曼光谱。

图2f显示结晶形式F的拉曼光谱。

图2g显示结晶形式G的拉曼光谱。

拉曼峰表格用软件OPUS, version 3.1, build:3, 0, 17 (20010216)产生。峰拾取函数的灵敏度以使得大部分峰被发现的方式来选择(一般在0.5%至3%之间)。偶然归属于峰和明显为噪声的特征通过手工去除。峰列于3200cm^-1-150cm^-1的光谱区。对强度分级使用绝对强度，并将最强峰按比例定为100%。分级如下：很强(vs)：I>80%；强(s)：80%≥I>60%；中(m)：60%≥I>40%；弱(w)：40%≥I>20%；很弱(vw)：20%≥I。

结晶形式A

3201 (vw); 3071 (m); 3041 (w); 3020 (vw); 2986 (w); 2958 (s); 2935 (w); 2907 (w); 2882 (w); 2858 (vw); 2847 (vw); 2811 (vw); 2542 (vw); 1625 (vw); 1600 (vw); 1582 (w); 1554 (vs); 1470 (w); 1441 (w); 1372 (w); 1353 (vw); 1316 (w); 1295 (w); 1268 (vw); 1234 (vw); 1208 (vw); 1201 (vw); 1175 (vw); 1156 (w); 1128 (vw); 1112 (vw); 1095 (vw); 1061 (vw); 1049 (vw); 1034 (w); 1003 (m); 965 (vw); 926 (w); 914 (w); 885 (vw); 869 (vw); 842 (vw); 824 (vw); 789 (vw); 712 (vw); 691 (w); 660 (vw); 642 (vw); 621 (vw); 597 (vw); 554 (vw); 536 (vw); 524 (vw); 512 (vw); 483 (vw); 451 (vw); 408 (vw)。

结晶形式B

3069 (m); 3054 (m); 3034 (w); 2992 (s); 2958 (w); 2931 (w); 2922 (w); 2906 (w); 2870(w); 2845 (vw); 1628 (vw); 1583 (s); 1569 (vs); 1481 (w); 1463 (w); 1436 (w); 1374 (w); 1352(vw); 1300 (s); 1265 (vw); 1222 (vw); 1216 (vw); 1199 (vw); 1174 (vw); 1136 (vw); 1120 (w); 1073 (vw); 1047 (vw); 1035 (vw); 1028 (vw); 1001 (m); 984 (vw); 957 (vw); 928 (vw); 919 (m); 888 (vw); 873 (vw); 856 (vw); 828 (vw); 820 (vw); 808 (vw); 786 (vw); 768 (vw); 710 (vw); 683 (w); 628 (vw); 620 (vw); 606 (vw); 598 (vw); 568 (vw); 557 (vw); 540 (vw); 518 (vw); 491 (w);466 (vw); 450 (vw); 430 (vw); 397 (vw); 371 (vw); 279 (vw); 255 (vw); 208 (w); 183 (m); 160 (w)。

结晶形式C

3072 (m); 3045 (vw); 3031 (vw); 2994 (vw); 2959 (w); 2927 (vw); 2901 (vw); 2880 (vw); 2842 (vw); 1628 (vw); 1600 (w); 1584 (s); 1567 (vs); 1481 (w); 1464 (w); 1454 (w); 1432(w); 1374 (w); 1359 (vw); 1301 (m); 1267 (vw); 1219 (w); 1200 (vw); 1167 (vw); 1136 (vw); 1114 (w); 1076 (vw); 1055 (vw); 1028 (w); 1000 (m); 986 (vw); 954 (vw); 925 (m); 918 (m); 889 (vw);829 (w); 786 (vw); 772 (vw); 710 (vw); 685 (m); 628 (w); 620 (w); 600 (w); 567 (vw); 538 (vw); 516 (vw); 490 (w); 471 (vw); 429 (vw); 395 (vw); 370 (w); 322 (vw); 266 (w); 253 (w); 208 (w); 177 (s); 158 (m)。

结晶形式D

3071 (vs); 3038 (w); 2981 (s); 2957 (vs); 2912 (s); 2875 (m); 2845 (w); 1627 (w); 1573(vs); 1567 (vs); 1466 (m); 1443 (m); 1374 (m); 1355 (w); 1339 (vw); 1308 (m); 1299 (s); 1263 (w);1250 (vw); 1217 (w); 1197 (w); 1183 (vw); 1161 (w); 1134 (vw); 1116 (w); 1074 (vw); 1045 (w);1035 (w); 1028 (w); 1004 (s); 983 (w); 953 (vw); 919 (s); 887 (w); 869 (vw); 829 (m); 787 (vw);771 (vw); 712 (vw); 686 (s); 676 (w); 629 (w); 620 (w); 600 (m); 569 (vw); 557 (vw); 538 (vw);517 (w); 490 (w); 468 (vw); 429 (w); 401 (vw); 392 (w); 370 (w); 317 (vw); 278 (w); 252 (m); 206(m); 180 (vs); 172 (vs); 161 (vs)。

结晶形式E

3069 (vs); 3048 (w); 3031 (vw); 2986 (w); 2963 (s); 2889 (w); 2873 (w); 2855 (w); 1630 (vw); 1582 (m); 1569 (vs); 1494 (vw); 1465 (w); 1441 (w); 1376 (w); 1353 (vw); 1308 (m); 1299 (m); 1267 (vw); 1220 (w); 1200 (w); 1166 (vw); 1142 (vw); 1133 (vw); 1117 (vw); 1107 (vw);1076 (vw); 1047 (vw); 1029 (w); 1019 (vw); 1003 (m); 993 (vw); 983 (vw); 952 (vw); 917 (m); 889 (vw); 870 (vw); 854 (vw); 836 (m); 786 (vw); 713 (vw); 686 (m); 676 (vw); 629 (vw); 619 (vw);599 (w); 568 (vw); 558 (vw); 538 (vw); 517 (vw); 491 (w); 471 (vw); 433 (vw); 395 (vw); 369 (w); 317 (vw); 287 (vw); 253 (w); 211 (w); 176 (m); 160 (m)。

结晶形式F

3070 (vs), 3029 (w), 2979 (s), 2954 (m), 2942 (w), 2895 (w), 2840 (vw), 1629 (vw), 1585 (vs), 1573 (s), 1486 (vw), 1468 (w), 1458 (w), 1434 (w), 1368 (vw), 1295 (s), 1264 (vw), 1217 (w), 1201 (vw), 1170 (vw), 1132 (vw), 1110 (w), 1047 (vw), 1030 (w), 1003 (m), 980 (vw), 917 (m), 888 (vw), 829 (vw), 786 (vw), 769 (vw), 707 (vw), 683 (w), 620 (vw), 598 (w), 568 (vw), 538 (vw), 515 (vw), 488 (vw), 436 (vw), 390 (vw), 367 (vw), 273 (vw), 254 (w), 206 (m), 174 (m), 160 (s)。

结晶形式G

3164 (vw); 3089 (vw); 3077 (vw); 3053 (w); 3019 (vw); 3006 (vw); 2986 (vw); 1636(vw); 1582 (vw); 1512 (vw); 1446 (vw); 1422 (vw); 1361 (vw); 1304 (vw); 1242 (vw); 1193 (vw);1146 (vw); 1070 (vw); 1028 (vs); 1005 (vw); 986 (vw); 894 (vw); 846 (vw); 835 (vw); 774 (vw); 700 (vw); 654 (vw); 642 (vw); 623 (vw); 560 (vw); 445 (vw); 293 (vw); 274 (w); 200 (vw)。

分析 – DSC

差示扫描量热法(DSC)：装置参照Perkin Elmer DSC 7。除非另外规定，样品在密封的金坩锅中称重。检测在氮气流中在-50℃至350℃的温度范围以10℃/分钟的加热速率进行。除非另外规定，与DSC分析相关规定的温度为峰最大值的温度。

在下表中，“ΔH”指“比热”，“峰”指在具有特定峰温度的温度观察热事件。

表15

分析 – TG-FTIR

用Netzsch Thermo-Microwaage TG 209和Bruker FT-IR光谱仪Vector 22(铝坩锅(敞开或有微孔)，氮气氛，加热速率10℃/min，25至350℃)记录与傅里叶变换红外光谱(TG-FTIR)耦合的热重量分析。

用结晶形式A的样品进行的TG-FTIR分析显示在50℃至250℃的温度范围内没有显著失重(-0.06%)，表明结晶形式A不含任何内封溶剂(即，非溶剂化物)。

用结晶形式B的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至250℃的温度范围内失重约0.5%。失重可归因于水。在高于270℃观察到分解。根据这些检测，结晶形式B为非溶剂化物。

用结晶形式C的样品进行的TG-FTIR分析显示失重24.7%。失重在约115℃最强，并且可归因于水(七水化物：23.3%；八水化物：25.8%)。在高于270℃观察到分解。根据这些检测，结晶形式C为水化物。

用结晶形式D的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至240℃的温度范围内失重1.1-1.4%。失重可归因于水。在高于270℃观察到分解。根据这些检测，结晶形式D为非溶剂化物。

用结晶形式E的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至200℃的温度范围内失重15.1%。失重在110℃最强，并且可归因于二氧杂环己烷(单溶剂化物：17.5%)。在高于270℃观察到分解。

用结晶形式F的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至250℃的温度范围内失重约0.2%。失重可归因于水。在高于270℃观察到分解。根据这些检测，结晶形式F为非溶剂化物。

用结晶形式G的样品进行的TG-FTIR分析显示在70℃至200℃的温度范围内失重7.4%。失重在约170℃最强，并且可归因于水。在约280℃观察到急剧的逐级失重45.2%，并且可归因于吡啶。这一级远高于吡啶的沸点(115℃)，表明吡啶强烈结合。直到350℃未观察到分解。

分析–动态蒸气吸附(DVS)

使用Projekt Messtechnik SPS 11-100n多样品蒸气吸附分析仪，通过动态蒸气吸附(DVS)表征结晶形式A和B。对于DVS分析，将各样品放入Al坩锅，并使之在50%r.h.(相对湿度)平衡，然后开始预定湿度程序，在此期间测定样品的重量变化。

虽然以略微不同的方式检测吸湿度，但根据欧洲药典如下分级：很吸湿(vh)：质量增加≥15%；吸湿(h)：质量增加小于15%且等于或大于2%；略吸湿(sh)：质量增加小于2%且等于或大于0.2%；不吸湿(nh)：质量增加小于0.2%；潮解(d)：吸收足够水形成液体。

结晶形式A

对结晶形式A的样品根据以下程序进行具有两个循环的DVS：2h，在50%r.h.；50%r.h.→0%r.h.(10%/h)；5h，在0%r.h.；0→95%r.h.(5%/h)；3h，在95%r.h.；95→50%(10%/h)；以及2h，在50%r.h.。

DVS显示两个可逆循环，没有显著质量变化(Δm<0.2%)。

对于吸湿度试验，将结晶形式A的另一个样品在室温和85%r.h.储存24小时。发现样品不吸湿(Δm=0%)。

结晶形式B

对结晶形式B的样品根据以下程序进行DVS：2h，在50%r.h.；50%r.h.→0%r.h.(2.5%/h)；10h，在0%r.h.；0→95%r.h.(2.5%/h)；10h，在95%r.h.；95→50%(2.5%/h)；以及2h，在50%r.h.。

样品在高于74%r.h显示强(和逐级的)吸水(高达约15.4%水含量)。降低湿度导致水完全失去，这在约50%r.h.达成，即，观察到滞后现象，表明形成水化物。

为了进一步说明这一点，进行结晶形式B在水中的悬浮平衡试验。

在室温使结晶形式B的样品在水中悬浮数天，并在湿态检测拉曼光谱。意外地没有观察到结晶形式B转化。

在两个对照试验中，将结晶形式B分别在室温75.5%r.h.和在室温97%r.h.储存超过2周，并通过FT-拉曼光谱分析样品。未观察到转化。因此，重复DVS检测。数据与第一DVS试验一致。在DVS检测前后通过FT-拉曼光谱检查样品。未观察到转化。

因此，在将结晶形式B的样品在室温97%r.h.储存约3个星期时进行试验，同时进行FT-拉曼和TGFT-IR检测。FT-拉曼显示没有转化，而TG-FTIR显示约19%水的水含量和约3% DMSO(DMSO来自样品的初始制备)。这些结果显示结晶形式B确实在75%r.h.以上吸水，但此吸水不能通过拉曼光谱检测。

分析 – 在水中的溶解度

水溶解度在重蒸馏H₂O中从饱和溶液测定(24小时平衡时间，室温)。通过HPLC测定浓度，并测定饱和溶液的pH。

表16

从溶解度数据变得明显的是，生成盐酸盐提高化合物的水溶解度。

分析 – 物理和化学稳定性

在此试验中，将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐(形式为结晶形式A)的物理和化学稳定性与游离碱的物理和化学稳定性比较。

稳定性试验在两种条件下进行。样品在75%r.h.于40℃在敞开小瓶中储存4周，在80℃在封闭小瓶中储存一周。纯度通过HPLC测定。结果总结于表17中。

表17

在稳定性试验后，盐酸盐显示没有显著降解，而游离碱显示明显变化。

分析 – 单晶衍射

使用MoK-辐射(λ=0.71073?)和装配有SMART APEX-CCD检测器的Bruker AXS D8-Goniometer在100K进行检测。

结晶形式A和D的晶体数据总结于以下表18-31中。

结晶形式A

表18：结晶形式A的晶体数据和结构精细化。

表19：结晶形式A的原子坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和等效各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。

表20A：结晶形式A的键长[?]和角[°]。

表20B：(续表20A)结晶形式A的键长[?]和角[°].

表21：结晶形式A的氢坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。

表22：结晶形式A的各向异性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。各向异性位移因子指数采取以下形式： -2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。

表23：结晶形式A的构象。

键距离与平面法线的角取向C(6)-O(1)1.442(4)56.69(19)BiC(6)-C(5)1.514(5)15.7(2)AxC(12)-N(2)1.552(4)61.96(18)EqC(12)-C(17)1.528(5)8.9(2)Ax

表24：结晶形式A的氢键的几何结构。

键D-HH···AD···AD-H···AN(1)-H(1)···Cl(1)0.882.403.243(2)161N(2)-H(2)···Cl(1)0.932.103.030(3)176

结晶形式D

表25：结晶形式D的晶体数据和结构精细化。

表26：结晶形式D的原子坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和等效各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。

表27A：结晶形式D的键长[?]和角[°]。

表27B：(续表27A)结晶形式D的键长[?]和角[°]。

用于产生等价原子的对称变换：

表28：结晶形式D的氢坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。

表29：结晶形式D的各向异性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。各向异性位移因子指数采取以下形式： -2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。

表30：结晶形式D的构象。

键距离与平面法线的角取向C(6)-O(1)1.436(7)7.1(3)AxC(6)-C(5)1.487(8)66.8(4)EqC(12)-N(2)1.538(8)1.6(4)AxC(12)-C(17)1.527(8)70.9(4)Eq

表31：结晶形式D的氢键的几何结构。

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