一种奥氮平片组合物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种新的奥氮平片组合物及其制备方法，该组合物选用了流动性、压缩成形性好的乳糖和微晶纤维素作为稀释剂和干粘合剂，并采用工艺简单的粉末直接压片法制备，工艺简单，省时节能，提高了片剂崩解或溶出的速度，也提高了片剂的生物利用度，制备得到的奥氮平片组合物质量可控，并确保了产品的稳定性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥氮平片组合物及其制备方法。

背景技术

奥氮平（Olanzapine），化学名称为：2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-4H-噻吩并[2,3-b][1,5] 苯并二氮杂卓，分子式为：C₁₇H₂₀N₄S，分子量为312.43，化学结构式为：

奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和 维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。奥氮平是美国 礼来公司研制的用于精神分裂症短期和长期治疗的非传统抗精神病药物。1996年在欧美上 市，1999年在中国上市，2003年在中国被精神分裂症防治指南列为一线用药。奥氮平作为 新型抗精神病药物，具有长期疗效好及副作用小的优点，得到临床医生的高度认可。

中国专利申请号为96192778.X公开了一种2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂卓口服制剂，即 一种奥氮平片和其制备方法。该专利着重保护了奥氮平片的聚合物包衣材料，且该聚合物 包衣不含聚乙二醇，采用湿法制粒压片技术制备奥氮平片。湿法制粒压片技术是医药工业 中应用最为广泛的方法，但工序较为复杂，对于热敏性、湿敏性等物料不适合采用该法进 行压片。

由于奥氮平本身性质存在对水分敏感、易变色、各种结晶和无定型形式的亚稳性以及 在制成片剂后存在易降解的问题，因此不宜采用湿法制粒压片技术进行制备。而粉末直接 压片法省去了湿法制粒的步骤，具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿、热不稳定 的药物等突出优点。且采用粉末直接压片法制得的片剂崩解后颗粒为物料的一级粒子，并 非制粒后的二级颗粒，因此增大了溶出表面积，加速药物的溶出，这些优点使粉末直接压 片法有着较大的发展空间。但直接压片工艺也存在一些不足之处，如粉末的流动性差、片 重差异大，粉末直接压片容易造成裂片等问题，致使该工艺的应用受到了一定的限制。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的奥氮平片组合物及其制备方法，该组合物选用了 流动性、压缩成形性好的乳糖和微晶纤维素作为稀释剂和干粘合剂，并采用工艺简单的粉 末直接压片法制备，制备得到的奥氮平片组合物质量可控，并确保了产品的稳定性。

本发明所述奥氮平片组合物，每单位制剂的奥氮平片由以下组分组成：奥氮平 5mg～10mg、乳糖100mg～200mg、微晶纤维素40mg～80mg、交联聚维酮2mg～4mg、羟丙 基甲基纤维素1mg～2mg、硬脂酸镁0.75mg～1.5mg。

进一步的，每单位制剂的奥氮平片由以下组分组成：奥氮平5mg、乳糖100mg、微晶 纤维素40mg、交联聚维酮2mg、羟丙基甲基纤维素1mg、硬脂酸镁0.75mg。

或者，每单位制剂的奥氮平片由以下组分组成：奥氮平10mg、乳糖200mg、微晶纤维 素80mg、交联聚维酮4mg、羟丙基甲基纤维素2mg、硬脂酸镁1.5mg。

或者，每单位制剂的奥氮平片由以下组分组成：奥氮平7.5mg、乳糖150mg、微晶纤 维素60mg、交联聚维酮3mg、羟丙基甲基纤维素1.5mg、硬脂酸镁1mg。

本发明还提供了一种如上所述奥氮平片组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配料：称取处方量的奥氮平、乳糖、微晶纤维素，交联聚维酮、羟丙基甲基纤维 素、硬脂酸镁，将奥氮平原料过100目筛，备用；

（2）混合：采用等量递加法将乳糖、交联聚维酮、奥氮平、微晶纤维素和羟丙基甲基 纤维素，混合20～40min使均匀；

（3）向步骤（2）中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合10min使均匀；

（4）将步骤（3）中混合均匀的药粉直接压片，控制硬度在50N～80N范围内；

（5）包衣：在搅拌的水中加入处方量的薄膜包衣预混剂欧巴代85G68918，搅拌均匀， 得20%（w/w）的包衣液，备用，取素片置包衣锅内进行包衣。

本发明采用粉末直接压片工艺进行制备，具有以下优点：

（1）采用粉末直接压片工艺进行压片，工艺简单，省时节能，提高了片剂崩解或溶出 的速度，也提高了片剂的生物利用度；

（2）采用了流动性、压缩成形性较好的乳糖和微晶纤维素，使混合颗粒具有良好的流 动性、充填性和压缩成形性，消除了一般粉末直压带来的流动性差、容易裂片，片重差异 大的问题；

（3）本发明处方和工艺所制得的奥氮平片组合物，质量合格，性质稳定，可以稳定的 发挥其药效。

具体实施方式

以下结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡 依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

制备奥氮平片1000片，各实施例中原料的重量如下表所示：（单位：g）

实施例1：

制备工艺：

（1）配料：称取处方量的奥氮平、乳糖、微晶纤维素，交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、 硬脂酸镁，必要时对原料进行粉碎、过筛，使符合100目筛；

（2）混合：采用等量递加法将乳糖、交联聚维酮、奥氮平、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维 素，混合40min使均匀；

（3）向步骤（2）中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合10min使均匀；

（4）将步骤（3）中混合均匀的药粉直接压片，控制硬度在50N～75N；

（5）包衣：在搅拌的水中加入处方量的薄膜包衣预混剂欧巴代85G68918，搅拌均匀，得 20%（w/w）的包衣液，备用。取素片置包衣锅内，控制锅转速每分钟5～10转，进风温度 为45～50℃，出风温度为40～45℃，进行包衣。

实施例2：

制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合20min使均匀，控制硬度在55N～80N。

实施例3：

制备工艺：同实施例1的制备工艺，步骤（2）中混合30min使均匀，控制硬度在50N～80N。 对比例：按照中国专利号为ZL96192778.X中实施例2公开的每片5mg奥氮平的处方和制 备工艺进行制备，得到对比例样品。

试验例1影响因素试验

分别取本发明实施例1～3制备的奥氮平片和对比例样品进行影响因素试验，并检测片 剂的有关物质变化。放置条件：高温60℃、高湿（RH90%±5%）和光照（4500lx±500lx）。

表1影响因素试验有关物质变化结果

试验结果表明，本发明实施例的样品经高温60℃、高湿（RH 90%±5%）和光照（4500lx ±500lx）10天后，与0天相比，有关物质略有增加，但在相同条件下，采用湿法制粒的对 比例有关物质明显增加，增加趋势更为显著，即说明本发明实施例样品的质量优于对比例。 试验例2加速试验

分别取本发明实施例1～3制备的奥氮平片和对比例样品经铝塑泡罩包装后放置于温度 40℃±2℃、RH75%±5%条件下进行考察，分别于1月、2月、3月和6月末取样并进行性 状、溶出度、有关物质和含量的变化，试验结果见表4。

表4加速试验结果比较

从表4可以看出，本发明实施例样品在40℃±2℃，75%±5%条件下放置6个月，与0 月比较，有关物质略有增加，其他各项指标均无显著变化，说明本品经铝塑泡罩包装后， 经40℃±2℃，75%±5%条件下放置6个月较稳定，而采用湿法制粒压片法制备的对比例样 品有关物质增加明显。即在相同条件下，本发明实施例样品在溶出度、含量和有关物质方 面均优于对比例样品。

通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备的奥氮平片在溶出度、有关物 质和含量方面均优于采用湿法制粒压片工艺制备的奥氮平片。且采用粉末直接压片工艺进 行压片，工艺简单，省时节能。采用本发明的技术方案制得的片剂质量更加可控，较现有 技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。