一种治疗疼痛性亚甲炎的蒙药及其制备方法

摘要

本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种治疗疼痛性亚甲炎的蒙药及其制备方法。由如下重量份数的物质混合而成，檀香57.5份、红花57.5份、苞叶雪莲38份、角茴香38份、天竺黄38份、棘豆38份、草乌叶38份、人工牛黄38份、没药38份、榜嘎19份。有益效果：雪莲十味片具有清热祛瘟，止痛功能。经剂型改革研制成片剂之后，开展了必要的主要药效学实验研究。结果：具有清热祛瘟，止痛功能，能有效治疗疼痛性亚甲炎。

说明书

技术领域

本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种治疗疼痛性亚甲炎的蒙 药及其制备方法。

背景技术

亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis)，又有亚急性肉芽肿性甲状 腺炎、(假)巨细胞甲状腺炎等多种称谓。本病呈自限性，是最常见的 甲状腺疼痛疾病。多由甲状腺的病毒感染引起，以短暂疼痛的破坏性 甲状腺组织损伤伴全身炎症反应为特征，持续甲减发生率一般报道小 于10％。国外文献报道本病约占甲状腺疾患的0.5％-6.2％，发生率为 每10万人年发生4.9，男女发病比例为1∶3～5，30-50岁女性为发病高 峰。多种病毒如柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、腺病毒感染与 本病有关，也可发生于非病毒感染(如Q热或疟疾等)之后。治疗方面 对本病无特殊治疗方法。

发明内容

发明的目的：为了提供为了提供一种治疗效果好的治疗疼痛性亚 甲炎的蒙药制剂。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：

一种治疗疼痛性亚甲炎的蒙药，其特征在于，由如下重量份 数的物质混合而成，檀香57.5份、红花57.5份、苞叶雪莲38 份、角茴香38份、天竺黄38份、棘豆38份、草乌叶38份、人 工牛黄38份、没药38份、榜嘎19份。

一种治疗疼痛性亚甲炎的蒙药的制备方法，其特征在于， 重量份数的物质混合而成，檀香57.5份、红花57.5份苞 叶雪莲38份、角茴香38份、天竺黄38份、棘豆38份、草乌叶 38份、没药38份、榜嘎19份；随后加入人工牛黄38份；加入蔗 糖细粉混合均匀，加5％PVP-K₃₀水溶液，湿法制粒，烘干；干颗粒加 入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。 苞叶雪莲在制备治疗疼痛性热盛型亚甲炎的蒙药中的用途。

采用如上技术方案的本发明，相对于现有技术有如下有益效果： 雪莲十味片具有清热祛瘟，止痛功能。经剂型改革研制成片剂之后， 开展了必要的主要药效学实验研究。结果：具有清热祛瘟，止痛功能， 能有效治疗疼痛性亚甲炎。

附图说明

为了进一步说明本发明，下面结合附图进一步进行说明：

图1为发明制备的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发 明的限制：

配方与制备方法；

处方：      榜嘎19g

            檀香57.5g     红花57.5g     苞叶雪莲38g

            角茴香38g     天竺黄38g     棘豆38g

制备：以上  草乌叶38g     人工牛黄38g   没药38g 十味除人工牛黄外，粉碎成细粉，过筛，加入人工牛黄、蔗糖 细粉混合均匀，加5％PVP-K₃₀水溶液，湿法制粒，烘干；干颗 粒加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀，压制成1000片，包薄膜衣， 即得。

【功能主治】清热祛瘟，止痛。主要用于疼痛性亚甲炎，扁桃体炎， 上呼吸道感染。

【包装规格】每瓶装25片。

【用法用量】口服，一次5片，一日1～2次，饭后40分钟服；治疗 疼痛性亚甲炎时一次5片，一日1次，午饭后40分钟口服。

【注意事项】甲减禁用。

药材来源及鉴定依据

方中所述苞叶雪莲为菊科植物苞叶雪莲Saussurea obvallata(DC.) Sch.-Bip.的干燥地上部分。应符合《中华人民共和国卫生部药品标 准(藏药第一册)》(1995年)第57页该品种项下有关规定；檀香为檀香 科植物檀香Santalum album L.树干的干燥心材。应符合《中国药典》 2010年版一部第357页该品种项下有关规定；红花为菊科植物红花 Carthamus tinctorius L.的干燥花。应符合《中国药典》2010年版 一部第141页该品种项下有关规定；角茴香为罂粟科植物节裂角茴香 Hypecoum Lep tum Hook.fet Thoms.及角茴香Hypecoum erectum L. 的干燥全草。应符合《中华人民共和国卫生部药品标准(藏药第一册)》 (1995年)第46页该品种项下有关规定；天竺黄为禾本科植物青皮竹 Bambusa textilis McClure或华思劳竹Schizostachyum chinese  Rendle等秆内的分泌液干燥后的块状物。应符合《中国药典》2010 年版一部第53页该品种项下有关规定；棘豆为豆科植物镰形棘豆 Oxytropis falcata Bunge或轮叶棘豆O. chiliophylla Royle的干 燥全草。应符合《中华人民共和国卫生部药品标准(藏药第一册)》 (1995年)第101页该品种项下有关规定；草乌叶为毛茛科植物北乌头 Aconitum Rusnezoffii Reichb.的干燥叶。应符合《中国药典》2010 年版一部第221页该品种项下有关规定；人工牛黄为牛胆粉、胆酸、 猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。应符 合《中国药典》2010年版一部第5页该品种项下有关规定；没药(天 然没药)为橄榄科植物地丁树Commiphora myrrha Engl.或哈地丁树 Commiphora molmol Eng1.的干燥树脂。应符合《中国药典》2010年 版一部第173页该品种项下有关规定；榜嘎为毛良科植物船盔乌头 Aconitum naviculare Stapf.或唐古特乌头Aconitum tanguticum (Maxim.)Stapf的干燥全草。应符合《中华人民共和国卫生部药品标 准(藏药第一册)》(1995年)第85页该品种项下有关规定。

药品质量标准

【性状】本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显黄绿色；气微香，味微 苦。

【鉴别】(1)取本品置显微镜下观察：管腔细胞含红棕色分泌物；具 缘纹孔导管大型(檀香)。管状分泌细胞常位于导管旁，内含黄棕色 至红棕色分泌物(红花)。冠毛马尾状，纤细较直(苞叶雪莲)。

(2)取本品粉末21mg，加三氯甲烷20ml，超声处理30分钟，滤过，滤 液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品 1.85mg加乙醇制成每1ml含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层 色谱法《中国药典》(2010年版一部)附录V IB试验，吸取上述两种 溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异辛烷-乙酸乙酯- 冰醋酸(15∶7∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇 溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供 试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。 (3)取本品粉末3.5g，加80％丙酮溶液35ml，密塞，振摇15分钟， 静置，取上清液作为供试品溶液。另取红花对照药材0.2g，同法制成 对照药材溶液。照薄层色谱法《中国药典》(2010年版一部)附录V IB 试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H薄层板上，以 乙酸乙酯-甲酸-水-甲醇(7∶2∶3∶0.4)为展开剂，展开，取出， 晾干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色 的斑点。

(4)取本品约5.25g，研细，加甲醇10.5ml，超声处理30min，滤过， 滤液作为供试品溶液。另取节裂角茴香对照药材0.2g，加甲醇2ml， 超声处理30min，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法《中国 药典》(2010年版一部)附录V IB试验，吸取上述两种溶液各10μl， 分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-氯仿-甲醇(1∶7∶3)为 展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液。供试品色谱中，在 与对照药材色谱相应位置上，显相同的两个橙黄色斑点。

(5)取本品粉末3.5g，加无水乙醇5ml，浸渍10min，振摇2min，静置， 取上清液作为供试品溶液。另取檀香油对照品10μl，加无水乙醇2ml 制成每1ml含5μl的溶液，作为对照药品溶液。照薄层色谱法《中国药 典》(2010年版一部)附录V IB试验，吸取上述两种溶液各10μl，分 别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(17∶3)为展开 剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】应符合片剂项下的有关规定(《中国药典》2010年版一部附 录ID)。

【含量测定】照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版一部附 录VA)测定。

对照品溶液的制备 精密称取芦丁对照品20.75mg，置于100mL容量 瓶中，用75％乙醇溶解并稀释到刻度，摇匀。制得0.2075mg/mL的 芦丁标准溶液做为储备液。

标准曲线的制备 精密吸取0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL芦丁 储备液(0.2075mg/mL)，分别置于25mL容量瓶中，各加75％乙醇 至7mL，再加入5％NaNO₂溶液1mL，放置6min，加10％Al(NO₃)₃溶 液1mL，摇匀静置6min，加4％NaOH溶液10mL，最后用75％乙醇溶液 定容至刻度，密塞，摇匀，放置15min后，以相应的空白为参比， 照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版一部附录VA)在510 nm处测定吸光度。以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲 线。

测定法 精密称取样品1.05g，置100mL具塞锥形瓶中，加入石油醚 25mL，加热回流1小时。回收石油醚，药渣挥干，加10倍量75％乙 醇溶液，55℃温度下超声提取50min，冷却，抽滤，弃去药渣，置滤 液于50mL容量瓶中，用75％乙醇定容至刻度，照标准曲线的制备方 法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的重量，计算， 既得。

本品含总黄酮量以芦丁(C₂₇H₃₀O₁₆)计，不得低于10.0mg/g。

第二部分：药效学研究结果

雪莲十味片具有清热祛瘟，止痛功能。经剂型改革研制成片剂之 后，开展了必要的主要药效学实验研究。结果：

1.清热实验 实验说明雪莲十味片口服对伤寒疫苗诱导的兔体 温升高有显著的抑制作用(P＜0.05)，且作用稳定。

2.抗病毒感染实验 被试药高、中剂量组的肺指数比模型对照 组小(P＜0.05)，提示本品对小鼠流感病毒性肺炎有保护作用，即可抗 感染。

3.免疫实验 实验显示能促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬鸡红 细胞能力，中、高剂量组有显著意义(P＜0.05～0.01)，即具有免疫增 强作用。

4.止痛实验 结果扭体次数显著少于对照组(p＜0.05)。说明 雪莲十味片具有镇痛作用。

以上结果支持了蒙医治病理论及该剂临床疗效。

急性毒性试验结果

雪莲十味片因毒性很低，测不出LD₅₀。故进一步作了最大给药耐 受量试验。取昆明种小白鼠40只，体重20±2g，雌雄各半，分别分 为空白和给药组，每组20只，禁食12小时，空白组灌胃空白溶媒， 给药组灌胃给雪莲十味片混悬液(浓度：1.3g/ml)，按0.3ml/10g量 早晚各一次后连续观察14天。观察结果：两组均未见死亡，毛色， 形态正常。认为此剂量对小白鼠毒性极小。经计算该剂量为其临床常 用剂量的320倍，为安全剂量。

临床背景资料

经40多年的临床应用证实，雪莲十味片对肝、肾等脏器未发现 损伤，安全、无毒，无副作用，属纯天然制剂。于2008年～2012年 间用雪莲十味片对112例疼痛性亚甲炎临床疗效观察，治愈率达 82.50％，总有效率95％以上。本观察病例以女性中青年患者为多数， 治疗采用本案药剂和另一组合剂配合轮流用药一个月治愈者占1/3， 其余用药约2个月治愈。

配制工艺的研究

工艺路线选择

本制剂是在传统临床验方的基础上开发而来，原处方在临床上是以药 材原粉直接服用的，为使本制剂发挥临床治疗最佳效果，在不改变本 制剂治疗疾病的物质基础前提下，综合考虑本制剂的有效性、方便性、 安全性、服用量等方面，选择本制剂的基本工艺路线为：药材不经过 提取，直接粉碎成细粉后，添加的辅料进行制粒、压片、包衣、包装 成成品。

灭菌、粉碎工艺考察

灭菌工艺：为减少对药材有效成分的破坏，于药材粉碎前采用湿热灭 菌的方法对药材进行灭菌，湿热灭菌方法能够有效杀灭药材中附着的 微生物。我们对灭菌工艺进行了考察，如下：

实验结果表明，2号、3号实验均达到了本制剂对微生物限度的要求， 选择灭菌时间短的2号实验条件作为本制剂药材的灭菌条件，即121 ℃下灭菌15min。

粉碎工艺：

每批取10倍量的除人工牛黄外的其余九味药材混合粉碎成细粉，过 100目筛，考察细粉出粉率。

药材出粉率考查表

成型工艺考察

制粒工艺：本品以蔗糖细粉、聚维酮K30水溶液为粘合剂制粒，以影 响颗粒成型因素粘合剂浓度、粘合剂用量、干燥温度、辅料蔗糖细粉 用量为考察因素。以颗粒收率为考察指标优选制粒最佳工艺条件。

试验方法：取90倍处方量的药材，按所确定的工艺进行粉碎、 混匀，平均分成9份，每个实验10个处方量药材细粉制粒。

因素水平表

选定因素A为3个水平，因素B为3个水平，因素C为3个水平， 因素D为3个水平，根据正交试验表设计共有9个试验，每个试验按 设定的因素条件进行16目制粒，干燥，16目整粒，计算颗粒收率。

正交试验结果

试验结果分析：由直观分析可知，影响颗粒成型效果的因素顺序 为：干燥温度＞粘合剂浓度＞蔗糖粉用量＞粘合剂用量，最佳工艺条 件为A₂B₂C₁D₁，即药材细粉加入10％的蔗糖细粉，以50％的5％聚维酮 K30水溶液做粘合剂，16目制粒，70℃干燥，16目整粒成型。

经整粒的干颗粒加入1％二氧化硅、1％硬脂酸镁，以保证颗粒流动 性及素片表面的耐磨性。

压片、薄膜包衣工艺考察

压片工艺：根据片重及需包薄膜衣的特点确定选用直径11mm的浅凹 冲头压片，素片理论片重为0.455g/片。另外参考文献资料，确定素 片的要求硬度＞0.5MP、脆碎度≤1％。

包衣液配制：我们采用北京英茂药业有限公司提供的成熟包衣材料 “胃溶型薄膜包衣预混剂”进行包衣。(质量标准和检验报告单附后)

配制方法：按量称取包衣材料药用薄膜预混辅料，用50％乙醇配 制成含固量为10％的包衣液，即得。

包衣工艺条件的确定

根据北京英茂药业有限公司提供的包衣材料“胃溶型薄膜包衣预 混剂”的说明书及以往包衣经验，确定了包衣过程相关试验参数为： 包衣液固含量10～12％，包衣溶剂为50％乙醇，包衣锅转数5～8转 /分钟，进风温度80℃，片芯温度50±5℃，出风温度50℃，包衣液 用量为素片量的30～40％。

中试试验

按照试验确定的工艺我们进行了三批次中试放大试验，每批批量 为2.5万片，考察了以上实验的所确定的工艺参数，结果所得三批药 品平均成品率为96.51％，并且各项质量指标皆合格。因此认为此工 艺是合理的。

三批批生产数据

主要药效学研究

1.清热作用

对伤寒疫苗诱导兔体温异常升高模型的影响 选取1.5～2.0kg 兔40只，随机均分成5组，每组8只，分别ig溶媒，雪莲十味片混悬 液(7，5，3g·kg^-1)，酮洛芬(5mg·kg^-1)连续给药3天，末次给药1 h后，于每兔耳缘静脉注射伤寒疫苗1mg·kg^-1，分别测定注射前后 1，2，3h体温，以注射前后的温差(Δt)作为观察指标，计算各组温差 与标准差。见表1。

表1 雪莲十味片对伤寒疫苗诱导的兔体温升高的影响(n＝8，)

注：与溶媒组比较▲P＜0.05，★P＜0.01。

实验说明雪莲十味片口服对伤寒疫苗诱导的兔体温升高有显著 的抑制作用(P＜0.05)，且作用稳定。

2.抗感染实验 雪莲十味片对小鼠流感病毒性肺炎的保护作用： 取昆明种小鼠50只，雌雄各半，体重13～16g，随机分为组，每组10 只。设模型对照组、阳性药感冒清热颗粒(云南永安制药有限公司产 品，批号050211)对照组、处理药1018、509、254g/kg组。将各 组小鼠以乙醚轻度麻醉，用15LD50的流感病毒(甲1型流感病毒FM1 鼠肺适应株，由中国药品生物制品鉴定所提供)进行滴鼻感染。感染前 1d开始给药，连续5d，感染后第4天将小鼠处死，称体重后，取肺称重， 计算肺指数，见表2。

表2 雪莲十味片对小鼠流感病毒性肺炎的保护作用(n＝10，)

注：是与模型组比较t检验结果。

结果：被试药高、中剂量组的肺指数比模型对照组小(P＜0.05)，提 示本品对小鼠流感病毒性肺炎有保护作用。

3.免疫功能实验 雪莲十味片对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的 影响：取清洁级昆明小鼠40只，雌雄各半，体重20±2g，按体重 随机分为4组：正常对照组；被试剂三个剂量组(10，6，4g·kg^-1)， 灌胃给药，连续10d。末次给药1小时，腹腔注射20％鸡红细胞悬液 1ml/只，30min后处死动物，腹腔注射生理盐水2ml，充分混匀，吸腹腔 洗液1ml，平均分滴于2张载玻片上，置37℃温育30min。用生理盐水 漂洗，晾干，固定，Giemsa染色，镜检。结果见表3。

表3 雪莲十味片对小鼠腹腔巨噬细胞功能影响(n＝10，)

注：与模型对照组比较：△P＜0.05，▲P＜0.01。

实验显示能促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬鸡红细胞能力，中、高 剂量组有显著意义(P＜0.05～0.01)。

4.止痛实验

4.1对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响取(18±2g)小鼠50只， 雌性，按体重均分四组(即空白对照组，雪莲十味片高、中、低剂量 组和阳性药组)，空白对照组灌服同容积溶媒，实验高、中、低剂量 组分别灌服雪莲十味片混悬液(10，6，4g·kg^-1)，阳性药组0.015％盐 酸曲马多药液(20ml·kg^-1)，1次/d，连续给药5d，于末次给药后 1.5h，腹腔注射0.6％冰醋酸0.012ml，观察小鼠的扭体反应，并计 算30min内小鼠的扭体次数。见表4.1。

表4.1 草乌十二味片对小鼠冰乙酸致痛的影响(n＝10，)

注：与模型组比较▲P＜0.05，★P＜0.001。

结果扭体次数显著少于对照组(p＜0.05)。说明雪莲十味片具有 镇痛作用。

4.2小鼠热板法 选体重20g±2g小鼠，♀性，采用热板仪，取预筛痛 阈合格(5～30s)的小鼠50只，分成5组，每组10只，分别ig给予雪莲 十味片(4，6，10g·kg^-1)，酮洛芬(20mg·kg^-1)和溶媒，分别于给药后 1，2，3h检测小鼠痛阈。室温18℃±1℃。按下列公式计算镇痛效应百 分比：(给药反应潜伏期-给药前反应潜伏期)/给药前反应潜伏期× 100％

表4.2 雪莲十味片对小鼠热辐射痛阈时间的影响(n＝10，)

注：与溶媒组比较t检验：▲P＜0.05，△P＜0.01。

数据表明：雪莲十味片对小鼠热板痛阈时间延长作用显著 (P＜0.05～0.01)，此作用以用药后2h显现，镇痛作用可持续3h以上。

第三部分：120例疼痛性亚甲炎(热盛型)病历分析报告

一、基础资料：

120例中女96例、男24例；年龄组10岁为一组、21～30年龄 组25例、31～40年龄组46例、41～50年龄组37例、51～60年龄 组11例、61～70年龄组1例。

二、主要体症：

发病前多有上呼吸道感染，咽痛史。发热显著，全身不适，无 力，甲状腺突然痛性增大，可先一侧，以后波及对侧疼痛，质硬，可 呈结节状，块状，压痛明显，疼痛可放散至耳下部、侧头部、颈后、 下牙部，吞咽，头部转动，咳嗽时疼痛加剧，初期有轻度甲亢症表现， 但食欲减退，无力；小便赤黄，脉细数。

三、诊断标准及诊断

[治愈标准]

1.症状及体症消失。

2.血沉正常。

3.血清TSH、TT3(FT3)、TT4(FT4)水平正常。

[好转标准]

1.症状或体症消失或好转，但仍需药物维持治疗，停药后可复发。

2.血清TSH、TT3(FT3)、TT4(FT4)水平基本正常。

3.血沉下降或恢复正常。

[诊断]疼痛性亚甲炎(见后附)。

四、主要用药：

雪莲十味片、一日1次，一次5片，中午饭后40分钟服。

五、疗程：

7～20天、42例；21～30天、62例，两组合计104例；31～40 天、8例；41～50天、5例；51～60天、3例；三组合计16例；共 计：120例。

六、疗效判定及结果：

1、治愈情况：治愈99例、占82.50％，好转20例、占16.67％， 无效1例。

2、治愈中证候分析：(1)治愈119例疼痛消失率：1～3天、98 例；4～7天、17例；8天、5例；(2)治愈119例血沉恢复率：1～3 天、89例；4～7天、27例；8天、4例；(3)治愈119例甲功恢复率： 1～7天、82例；8～14天、22例；21天、16例。

附：亚急性甲状腺炎诊断标准

一、女性多见。发病前多有上呼吸道感染，咽痛史。

二、发热，全身不适，无力。甲状腺突然痛性增大，常为两 侧性(也可先一侧，以后波及对侧)，质硬，可呈结节状，块状，压痛 明显。疼痛可放散至耳下部、侧头部、颈后、下牙部，吞咽，头部转 动，咳嗽时疼痛加剧。

三、初期可有轻度甲亢症表现，但食欲减退，无力。后期可 出现甲减症。病程可为自限性，一般数周至数月。

四、血清白细胞计数及分类可增多。血沉增快。

五、早期时甲状腺摄131磺率明显降低，血清TT3、TT4水 平升高，二者呈分离现象是其特征。发病1～2周后，血清甲状腺自 身抗体阳性。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优 点。本领域的技术人员应该了解本发明不受上述实施例的限制，上述 实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精 神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进 都落入要求保护的范围内。