一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺

摘要

本发明为了解决工业化生产重酒石酸卡巴拉汀产率低的技术问题，提供了一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。采用消旋的原料首先合成消旋的卡巴拉汀，再直接拆分得到光学纯的S型异构体，有效的避免反应过程中的消旋，使得光学纯度可控进而产品质量可控。通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，找到一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备重酒石酸卡巴拉汀的方法。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗老年痴呆药物重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Hydrogen Tartrate）系—(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯,氢-(2R, 3R)-酒石酸的通用名，其结构式为

                                                     

重酒石酸卡巴拉汀可用作治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆。阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)是一种中枢神经系统进行性退行性疾病，多发生于60岁以上的老年人。其临床表现首先是近期记忆功能障碍，随后产生持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经原纤维缠结。据预计，25年后全球将有2200万人患上阿尔茨海默病，到2050年阿尔茨海默病患者将增至4500万人。已经成为我国和发达国家严重影响老年人生活质量的神经系统疾病，如何防治是目前脑科学领域研究的重点。进口药品重酒石酸卡巴拉汀胶囊于1999年6月24日在中国获得的药品行政保护，已于2006年12月24日期限届满，已有多家公司通过多条路线完成了重酒石酸卡巴拉汀的制备。但是普遍存在合成路线复杂、原材料价格昂贵、设备要求高、收率低等缺点。

如文献“重酒石酸卡巴拉汀的合成”（《南方医科大学学报》，2007：27(2)），公开了一种重酒石酸卡巴拉汀的合成新工艺。以 3- 羟基苯乙酮为原料，经过成肟反应，Al-Ni合金催化还原，Eschweiler- clarke N-甲基化反应得重要中间体 3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，再与另一侧链甲乙氨基甲酰氯连接，合成外消旋的卡巴拉汀，经 DDTA 拆分，再与酒石酸成盐，最终得到目标产物。文献中的合成工艺存在以下缺点：（1）物料配比不合理；（2）各中间体的质量不高；（3）总产率只有4.17%，收率低。

发明内容

本发明为了解决工业化生产重酒石酸卡巴拉汀产率低的技术问题，提供了一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，找到一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备重酒石酸卡巴拉汀的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至20℃以下，分批次加入氢化钠，冷却至0-10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于20-30℃搅拌反应16-24h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀；

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至0-10℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐，将DTTA盐溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型；

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

将S构型的卡巴拉汀和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至0-20℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀粗品；

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至0-20℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀。

本发明采用消旋的原料首先合成消旋的卡巴拉汀，再直接拆分得到光学纯的S型异构体，有效的避免反应过程中的消旋，使得光学纯度可控进而产品质量可控。通过优化工艺条件、提高收率、降低成本、使操作更加简单合理。

本发明所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

优选地，所述的盐酸调pH至1-2，产品很好的溶解到水相。

优选地，采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10-11，产品很好地溶于有机层。酸碱中和反应放热明显，所以采用30%的氢氧化钠溶液。

优选地，所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9-10:1，保障了对各反应组分的溶解，使原料充分反应完全。

优选地，所述的A步骤，按摩尔数计，氢化钠：N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚为1.2：1.2：1。氢化钠、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯这些低成本原料过量20%，保障了3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚反应完全；且这些过量的原料反应完后容易除去，产生的杂质少，产物纯度高。 

优选地，所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液，该浓度的甲醇溶液，即能保障在回流条件下溶清溶质，又能在结晶时很好的除去杂质。

优选地，所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.5-0.9，该比例的D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸足以保证对外消旋的卡巴拉汀的拆分，无需加到1:1，节约了成本。

优选地，所述B步骤的重结晶是指，将所得白色固体用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至0-10℃搅拌结晶50-70h，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐。

本发明通过精制三次能得到光学纯度完全合格的产品；延长析晶时间，能提高产品收率，但析晶时间过长会增加能源消耗，降低生产效率。

优选地，所述的B步骤，调节pH值至10-11。碱的用量影响水解反应进程，在这样的PH值条件下就能将卡巴拉汀的DTTA盐水解完全，对其结构不会有任何影响，且不会有太多杂质生成，水解产物的纯度高。

本发明的有益效果在于：

1、本发明工艺以3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚和N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯为原料，合成重酒石酸卡巴拉汀，采用消旋的原料首先合成消旋的卡巴拉汀，再直接拆分得到光学纯的S型异构体，有效的避免反应过程中的消旋，使得光学纯度可控进而产品质量可控。另一方面，本发明对物料配比进行合理的控制，由最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，探索出一条最优的工艺路线，从而对中间体的质量进行了严格控制，极大程度地提高了收率、降低了成本，使操作更加简单合理，并且反应条件温和，可控性强；在工业化生产中，实现重酒石酸卡巴拉汀的高收率大大降低了成本和能耗污染。

2、外消旋卡巴拉汀的合成反应，在20-30℃下搅拌反应16-24h，温度为室温，反应条件温和，反应稳定，极大地降低了能耗，进一步降低了工艺的成本；控制氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯、3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1，氢化钠、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯这些低成本原料过量20%，保障了3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚反应完全，且这些过量的原料反应完后容易除去，产生的杂质少，产物纯度高。 

3、外消旋卡巴拉汀的拆分中，本发明用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至0-10℃搅拌结晶50-70h，通过精制三次能得到光学纯度完全合格的产品，延长析晶时间，能提高产品收率，但析晶时间过长会增加能源消耗，降低生产效率；DTTA盐水解时，调节pH值至10-11，在这样的PH值条件下就能将卡巴拉汀的DTTA盐水解完全，对其结构不会有任何影响，且不会有太多杂质生成，水解产物的纯度高。

4、重酒石酸卡巴拉汀的合成和精制中，采用异丙醇作为溶剂，保证了重酒石酸卡巴拉汀的收率。

附图说明

图1为本发明合成工艺的重酒石酸卡巴拉汀的红外分析结果数据表。

图2为本发明合成工艺的重酒石酸卡巴拉汀的¹H NMR和COSY测试数据。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。   

实施例1

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至20℃，分批次加入氢化钠，冷却至10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于30℃搅拌反应16h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀；

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至10℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐，将DTTA盐溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型。

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

将S构型的卡巴拉汀和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至20℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀粗品；

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至20℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀。

实施例2

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀（Ⅱ）的合成

将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚（Ⅰ）加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至0℃，分批次加入氢化钠，冷却至0℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于20℃搅拌反应24h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀（Ⅱ）；

 

B、外消旋卡巴拉汀（Ⅱ）的拆分

向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀（Ⅱ）、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸（D-（+）DTTA）和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至0℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐（Ⅲ），将DTTA盐（Ⅲ）溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型（Ⅳ）。

 

 

C、重酒石酸卡巴拉汀（Ⅴ）粗品的合成

将S构型的卡巴拉汀（Ⅳ）和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至0℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀（Ⅴ）粗品；

D、重酒石酸卡巴拉汀（Ⅴ）的精制

将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至0℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀（Ⅴ）。

实施例3

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至10℃，分批次加入氢化钠，冷却至5℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于25℃搅拌反应20h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀；

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至5℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐，将DTTA盐溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型。

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

将S构型的卡巴拉汀和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至10℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀粗品；

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至8℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀。

实施例4

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至8℃，分批次加入氢化钠，冷却至6℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于26℃搅拌反应22h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀；

B 外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至8℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐，将DTTA盐溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型。

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

将S构型的卡巴拉汀和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至12℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀粗品；

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至5℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀。

实施例5

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

实施例6

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至2。

实施例7

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10。

实施例8

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.5。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至11。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9:1。

实施例9

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.2。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.5。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为10:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

实施例10

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.6。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.6。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9.5:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。

实施例11

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.8。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.2。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9.8:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。

所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.5。

实施例12

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.8。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.8。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9.6:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。

所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1: 0.9。

所述B步骤的重结晶是指，将所得白色固体用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至0℃搅拌结晶70h，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐；

实施例13

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.5。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.3。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9.6:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。

所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.7。

所述B步骤的重结晶是指，将所得白色固体用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至10℃搅拌结晶50h，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐；

所述的B步骤，调节pH值至10。

实施例14

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.4。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.6。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9.5:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。

所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.6。

所述B步骤的重结晶是指，将所得白色固体用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至5℃搅拌结晶60h，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐；

所述的B步骤，调节pH值至11。

实施例15

    本实施例与实施例4基本相同，在此基础上：

所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

所述的盐酸调pH至1.6。

采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10.2。

所述的A步骤，四氢呋喃与3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的质量比为9.8:1。

所述的A步骤，氢化钠与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚的摩尔比为1.2：1.2：1。

所述的B步骤，甲醇溶液为质量分数为67%的甲醇水溶液。

所述的B步骤，外消旋的卡巴拉汀和D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.75。

所述B步骤的重结晶是指，将所得白色固体用甲醇溶液重结晶三次，每次冷却至6℃搅拌结晶65h，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐；

所述的B步骤，调节pH值至10.5。

实施例16

本发明重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃9.7kg和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚1lg加入反应釜中，室温搅拌使溶清，冷却至20℃以下加入氢化钠，氢化钠加毕后冷却至0-10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，控制反应液温度低于10℃，滴毕后于20-30℃搅拌反应16-24h，TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇=8/1)监控3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚原料反应完全。后处理完，得油状物为外消旋的卡巴拉汀1395g，收率92.1%。

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入上步所得油状物1395g、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸1506g和13.8L的67%甲醇水溶液，搅拌，加热至回流，溶液澄清，停止加热，冷却至0-10℃搅拌结晶60h，过滤，60℃鼓风烘干5h得白色固体1300g，将所得白色固体用67%甲醇水溶液重结晶三次，每次冷却至0-10℃搅拌结晶60h，过滤，60℃鼓风烘干8h，得白色固体1127g。将白色固体1127g和水3.5L加入三口瓶中，搅拌使溶清，用30%氢氧化钠水溶液调节PH至10-11，加入1.8L二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤（每次1000ml，洗涤两次），50℃下减压浓缩去二氯甲烷得油状物（卡巴拉汀）398g，收率89.8%。

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

向三口瓶中加入卡巴拉汀398g、2000ml异丙醇和239g L-(+)-酒石酸，加热至回流，搅拌，反应液澄清，停止加热，冷却至0-20℃，搅拌结晶4h，有大量白色固体析出，过滤，60℃鼓风干燥12h得重酒石酸卡巴拉汀粗品512g，收率80.4%。

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

向三口瓶中加入512g重酒石酸卡巴拉汀粗品、2050ml异丙醇，加热至回流，反应液溶清，停止加热，冷却至0-20℃，搅拌结晶8h，有大量白色固体析出，过滤，60℃鼓风干燥12h得重酒石酸卡巴拉汀456g，收率89.1%，纯度为99.8%。

实施例17

本发明重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃9.7kg和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚1lg加入反应釜中，室温搅拌使溶清，冷却至20℃以下加入氢化钠，氢化钠加毕后冷却至0-10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，控制反应液温度低于10℃，滴毕后于20-30℃搅拌反应16-24h，TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇=8/1)监控3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚原料反应完全。后处理完，得油状物为外消旋的卡巴拉汀1408g，收率92.7%。

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入上步所得油状物1408g、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸1520g和13.9L的67%甲醇水溶液，搅拌，加热至回流，溶液澄清，停止加热，冷却至0-10℃搅拌结晶60h，过滤，60℃鼓风烘干5h得白色固体1299g，将所得白色固体用67%甲醇水溶液重结晶三次，每次冷却至0-10℃搅拌结晶60h，过滤，60℃鼓风烘干8h，得白色固体1131g。将白色固体1131g和水3.4L加入三口瓶中，搅拌使溶清，用30%氢氧化钠水溶液调节PH至10-11，加入1.8L二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤（每次1000ml，洗涤两次），50℃下减压浓缩去二氯甲烷得油状物（卡巴拉汀）401g，收率90.3%。

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

向三口瓶中加入卡巴拉汀401g、2000ml异丙醇和240g L-(+)-酒石酸，加热至回流，搅拌，反应液澄清，停止加热，冷却至0-20℃，搅拌结晶4h，有大量白色固体析出，过滤，60℃鼓风干燥12h得重酒石酸卡巴拉汀粗品515g，收率80.3%。

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

向三口瓶中加入515g重酒石酸卡巴拉汀粗品、2060ml异丙醇，加热至回流，反应液溶清，停止加热，冷却至0-20℃，搅拌结晶8h，有大量白色固体析出，过滤，60℃鼓风干燥12h得重酒石酸卡巴拉汀456g，收率88.6%，纯度为99.2%。

实施例18

本发明重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃9.7kg和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚1lg加入反应釜中，室温搅拌使溶清，冷却至20℃以下加入氢化钠，氢化钠加毕后冷却至0-10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，控制反应液温度低于10℃，滴毕后于20-30℃搅拌反应16-24h，TLC(展开剂：二氯甲烷/甲醇=8/1)监控3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚原料反应完全。后处理完，得油状物为外消旋的卡巴拉汀1415g，收率94%。

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入上步所得油状物1415g、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸1525g和13.9L的67%甲醇水溶液，搅拌，加热至回流，溶液澄清，停止加热，冷却至0-10℃搅拌结晶60h，过滤，60℃鼓风烘干5h得白色固体1303g，将所得白色固体用67%甲醇水溶液重结晶三次，每次冷却至0-10℃搅拌结晶60h，过滤，60℃鼓风烘干8h，得白色固体1136g。将白色固体1136g和水3.4L加入三口瓶中，搅拌使溶清，用30%氢氧化钠水溶液调节PH至10-11，加入1.8L二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤（每次1000ml，洗涤两次），50℃下减压浓缩去二氯甲烷得油状物（卡巴拉汀）410g，收率82.2%。

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

向三口瓶中加入卡巴拉汀410g、2000ml异丙醇和240g L-(+)-酒石酸，加热至回流，搅拌，反应液澄清，停止加热，冷却至0-20℃，搅拌结晶4h，有大量白色固体析出，过滤，60℃鼓风干燥12h得重酒石酸卡巴拉汀粗品533g，收率81.3%。

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

向三口瓶中加入533g重酒石酸卡巴拉汀粗品、2071ml异丙醇，加热至回流，反应液溶清，停止加热，冷却至0-20℃，搅拌结晶8h，有大量白色固体析出，过滤，60℃鼓风干燥12h得重酒石酸卡巴拉汀480g，收率90.1%，纯度为99.5%。

本发明的原料来源

3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚：北京科拓器化玻璃有限公司。

N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯：北京科拓器化玻璃有限公司。