一种具有糖、温度和pH三重敏感性的药物输送材料及其制备方法

摘要

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种具有糖、温度和pH三重敏感性的药物输送材料及其制备方法。制备方法分为两部分，第一部分包括ATRP引发剂ABIB引发单体PpBDEMA得到聚合物Ⅰ。第二部分包括ATRP引发剂21-β-CD引发单体DMAEMA得到聚合物Ⅱ。聚合物Ⅰ含有金刚烷结构，聚合物Ⅱ含有β-环糊精结构，两者可以自组装成超分子。本发明在水溶液中经自组装成为纳米药物输送载体，在血糖浓度高处两亲性聚合物从疏水性向亲水性转化，从而释放出承载的药物分子。

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种具有糖、温度和pH三重敏感性的药物输送材料及其制备方法。

背景技术

近年来智能型聚合物在生物技术方面的应用越来越广，如药物传输，生物传感器，诊断技术，组织工程方面。糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则使由于胰岛素分泌缺陷及其生物作用受损引起的，会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，降低血糖是目前治疗糖尿病的主要方法，传统的注射和服用药物需要医生和病人严格控制药物的用量，长时间使用还会使患者产生耐药性并引起糖尿病肝肾损伤。所以，寻找一种糖响应性药物载体对于糖尿病的治疗尤为重要。苯硼酸及其衍生物具有糖响应，这种糖响应体系可以实现药物的可控释放。苯硼酸衍生物在水溶液中存在两种状态，带负电荷的四面体结构可以和葡萄糖络合形成稳定的苯硼酸酯结构，它是溶于水的，而中性三面体结构的苯硼酸与葡萄糖形成不稳定的环状结构。通过改变pH，以及溶液中葡萄糖的浓度实现苯硼酸体系缓释给药的目的。这种方法能够方便安全智能地在血糖浓度高的患病处选择性释放药物，达到高效治疗的目的。

目前，大多数糖响应高分子药物输送材料都是通过氨基苯硼酸的氨基引入糖响应型官能团到聚合物结构中，完成智能性药物输送，但是无法解决在生理pH，生理温度条件下的可控释放。

发明内容

本发明的目的在于合成的超支化聚合物，主题结构新颖，同时具有糖，pH和温度三重响应性。本发明所提供的超分子聚合物能在人体环境(37℃，pH=7.4)下进行糖响应，响应前后生物相容性好，高血糖浓度刺激下实现药物智能性释放。

本发明提出的一种具有糖、温度和pH三重敏感性的药物输送材料，所述药物输送材料的结构式为：

其中，m为48-80，n为4-8。

本发明提出的一种具有糖，温度和pH三重敏感性的药物输送材料的制备方法，具体步骤如下：(原料之间缺少比例关系，即缺少可行的范围)

(1） 在氮气保护下，将ABIB引发剂、溴化亚铜、ATRP配体PMDETA和PpBDEMA单体以摩尔比1:1.2:1.2:60-100溶于苯甲醚中，在88-92℃下搅拌18-60小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到Ad-PpBDEMA聚合物：

m为48-80，

(2）在氮气保护下，将21Cl-β-CD引发剂、氯化亚铜、ATRP配体和DMAEMA单体以摩尔比1:1.2:1.2:60-100溶于干燥的DMF中，在38-45℃下反应50-70分钟，浓缩除去铜盐后在正己烷中沉淀，透析48小时除去DMF冻干除去水，得到星型聚合物21-β-CD-DMAEMA；

n为4-8，

3）将摩尔比为5:1的步骤(2)得到的21-β-CD-DMAEMA，步骤(1)得到的Ad-PpBDEMA溶于THF，在室温下搅拌40-50小时，得到超分子组装聚合物，即为所需的药物输送材料。

本发明具有以下有益效果：

1)    本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料具有糖响应官能团，其特殊的疏水链段结构能提供在水相中自组装动力，形成纳米颗粒。

2)    本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料本身和糖响应后的小分子苯硼酸糖酯以及成为双亲水性的聚合物均具有良好的生物相容性。本发明提供的聚合物与糖响应后苯硼酸从聚合物上脱落与糖形成小分子络合物，由此苯硼酸就可以随体内的新陈代谢排出体外，具有良好的生物相容性。

3)        本发明具有糖，温度，pH三重响应性，可更好得用于药物释放、化学传感器和聚合物分离等领域。

附图说明

图1:金刚烷官能化的ATRP引发剂2-溴异丁酸-1-金刚烷酯引发单体P平BDEMA生成Ad-PpBDEMA的核磁图；

图2：β-环糊精官能化的ATRP引发剂21Cl-β-CD 引发DMAEMA单体生成21-β-CD-DMAEMA。

具体实施方式

下面通过实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下属的实施例。

实施例1：

1)  将0.03g(0.1mmol)ABIB引发剂、0.0208g(0.12mmol)ATRP配体PMDETA和2.73g(10mmol)PpBDEMA单体溶于2.5ml苯甲醚中，冷冻抽气循环三次，最后一次冷冻时对体系通氮气，加入1.12mg(0.1mmol)溴化亚铜，除氧通氮气在90℃，搅拌40小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到Ad-PpBDEMA聚合物：

2)   将0.2821g(2.835mmol)21Cl-β-CD引发剂、0.4913g(2.835mmol)ATRP配体和4.4569g(28.35mmol)DMAEMA单体溶于16ml干燥的DMF中，冷冻抽气循环三次，最后一次冷冻时对体系通氮气，加入0.2821g(2.835mmol)溴化亚铜，除氧通氮气在40℃下反应1小时，浓缩除去铜盐后用正己烷沉淀，透析除去DMF，得到星型聚合物21-β-CD-DMAEMA。

3) 将0.114mmol21-β-CD-DMAEMA ，0.023mmolAd-PpBDEMA溶于30ml THF，在室温下搅拌48小时，用80000的透析膜透析72小时得到超分子组装聚合物。

实施例2：

1）将0.03g(0.1mmol)ABIB引发剂、0.0208g(0.12mmol)ATRP配体PMDETA和2.18g(8mmol)PpBDEMA单体溶于2.5ml苯甲醚中，冷冻抽气循环三次，最后一次冷冻时对体系通氮气，加入1.12mg(0.1mmol)溴化亚铜，除氧通氮气在90℃，搅拌40小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到Ad-PpBDEMA聚合物：

2）同实施例1步骤2）；

3）同实施例1步骤3）。

实施例3

1）将0.03g(0.1mmol)ABIB引发剂、0.0208g(0.12mmol)ATRP配体PMDETA和1.36g(5mmol)PpBDEMA单体溶于2.5ml苯甲醚中，冷冻抽气循环三次，最后一次冷冻时对体系通氮气，加入1.12mg(0.1mmol)溴化亚铜，除氧通氮气在90℃，搅拌40小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到Ad-PpBDEMA聚合物：

2）同实施例1步骤2）；

3）同实施例1步骤3）。

实施例4

1) 同实施例1步骤1)；

2) 将0.2821g(2.835mmol)21Cl-β-CD引发剂、0.4913g(2.835mmol)ATRP配体和3.5655g(22.68mmol)DMAEMA单体溶于16ml干燥的DMF中，冷冻抽气循环三次，最后一次冷冻时对体系通氮气，加入0.2821g(2.835mmol)溴化亚铜，除氧通氮气在40℃下反应1小时，浓缩除去铜盐后用正己烷沉淀，透析除去DMF，得到星型聚合物21-β-CD-DMAEMA。

3)  同实施例1步骤3)。

实施例5

1) 同实施例1步骤1)；

2) 将0.2821g(2.835mmol)21Cl-β-CD引发剂、0.4913g(2.835mmol)ATRP配体和2.6741g(17.01mmol)DMAEMA单体溶于16ml干燥的DMF中，冷冻抽气循环三次，最后一次冷冻时对体系通氮气，加入0.2821g(2.835mmol)溴化亚铜，除氧通氮气在40℃下反应1小时，浓缩除去铜盐后用正己烷沉淀，透析除去DMF，得到星型聚合物21-β-CD-DMAEMA；

3)  同实施例1步骤3)。