乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法

摘要

本发明涉及一种用左卡尼汀盐酸盐为原料制备乙酰左卡尼汀盐酸盐的方法，解决了现有工艺过程存在的因反应温度高及蒸馏操作过程使物料受热时间过长造成副反应及产生大量含冰醋酸废液的问题，并且产品质量好、收率高。

说明书

(一)技术领域

本发明为药物合成领域

(二)技术背景

乙酰左卡尼汀盐酸盐，英文名为(R)-Acetyl carnitine hydrochloride，其结构式为：

乙酰左卡尼汀是人脑中乙酰胆碱合成的内源性底物，具有神经保护作用和细胞线粒体保 护作用。它能积极参与细胞内线粒体的能量代谢，矫正线粒体的DNA转录。因此乙酰左卡 尼汀可防止神经系统老化和退化过程。由于它能刺激神经细胞生成蛋白质核心的细胞膜，并 能释放出神经介质——乙酰胆碱，因而具有促进记忆力改善，提高识别能力的作用，其临床 应用多采用盐酸盐形式，即：乙酰左卡尼汀盐酸盐。

根据报道乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备有以下几种方法。(1)瑞士《化学学报》(Helvetica cheimica Acta)，1987，70，P2063报道的方法：将乙酰氯和冰醋酸混合，于80℃下加热3小 时后，加入左卡尼汀内盐于80℃下继续反应1小时，反应结束后，减压浓缩出冰醋酸和乙酰 氯，得粗品乙酰左卡尼汀盐酸盐，然后用异丙醇重结晶，得精制品。该方法在实际生产过程 中有几点不足，①投左卡尼汀内盐过程气味较大不利于劳动保护②反应过后蒸冰醋酸需要高 真空泵否则蒸馏过程将十分困难并且容易产生副反应造成粗品颜色较深。(2)中国专利 CN1408704A提供的方法，在方法(1)的基础上进行了改进，采用催化剂不仅降低了反应温 度，而且缩短了反应时间，反应结束后直接降温析晶，避免了蒸馏冰醋酸，但是该操作还是 避免不了产生大量含冰醋酸的废液，从而造成环保压力。(3)世界专利WO2007139238提供的 方法，采用左卡尼汀盐酸盐为起始原料，冰醋酸为反应溶媒，将乙酰氯滴加于其中，室温搅 拌，然后加入乙醚搅拌析出固体粗品，然后粗品用乙醇/丙酮重结晶得到高纯度的乙酰左卡尼 汀盐酸盐。该方法虽然操作简单、条件温和、产品纯度高，但是该方法还是存在与方法(2) 同样的问题即：会产生大量含冰醋酸的废液。

(三)发明内容

本发明提供了一种用左卡尼汀盐酸盐为原料制备乙酰左卡尼汀盐酸盐的方法，不仅解决 了现有工艺过程存在的因反应温度高及蒸馏操作过程使物料受热时间过长造成副反应及产生 大量含冰醋酸废液的问题，而且产品质量好、收率高。

技术方案

乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法：

以左卡尼汀盐酸盐为原料，醋酸酐为酰化剂，在催化剂作用下，于70～75℃反应1～3 小时，冷却至20～25℃，加入醚打浆洗涤，过滤，滤液中加入醇搅拌析晶，得到粗品。粗品 在醇中或混合溶剂中回流并脱色，冷却后析晶得到精制品。

(1)其中左卡尼汀盐酸盐与醋酸酐的摩尔比为1∶1～1.5，优选为 1∶1；左卡尼汀盐酸盐与催化剂的重量比为10∶1～1.5，优选为10∶1；催化剂优选为对甲苯磺 酸；重结晶溶剂优选为乙醇-丙酮；活性炭用量为粗品重量的5％～15％；

反应式如下：

本发明具有以下优点：

1、操作简单，条件温和、无需特殊的反应设备；

2、后处理简单，产品质量好、收率高；

3、不会产生大量的冰醋酸废液，环保压力小。

(四)具体实施例

实施例一

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐 (0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，约48ml)，对甲苯磺酸10克，搅拌加热至70～75℃ 反应1.5小时，冷却至25℃，加入乙醚200毫升搅拌过滤，滤液中加入异丙醇400毫升室温 搅拌析晶3小时，过滤，滤饼50℃减压烘干5小时得到粗品110克。

粗品110克与330毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加热回流溶解，脱色30分钟，趁 热过滤，滤液于室温下搅拌过夜。过滤，滤饼于50℃下干燥5小时得到精制品85克，纯度 99.3％。

实施例二

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐 (0.505mol)，53克乙酸酐(0.52mol，约48ml)，对甲苯磺酸10克，搅拌加热至70～75℃反 应1.5小时，冷却至25℃，加入乙醚200毫升搅拌过滤，滤液中加入异丙醇400毫升室温搅 拌析晶3小时，过滤，滤饼50℃减压烘干5小时得到粗品108克。

粗品100克与300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加热回流溶解，脱色30分钟，趁 热过滤，滤液于室温下加入水50毫升搅拌过夜。过滤，滤饼于50℃下干燥5小时得到精制 品80克，纯度99.5％。

实施例三

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐 (0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.52mol，约48ml)，三氟乙酸8克，搅拌加热至70～75℃反应 2小时，冷却至25℃，加入乙醚200毫升搅拌过滤，滤液中加入异丙醇400毫升室温搅拌析 晶3小时，过滤，滤饼50℃减压烘干5小时得到粗品96克。

粗品90克与270毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加热回流溶解，脱色30分钟，趁热 过滤，滤液于室温下加入水45毫升搅拌过夜。过滤，滤饼于50℃下干燥5小时得到精制品 70克，纯度99.55％。

实施例四

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐 (0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，约48ml)，对甲苯磺酸10克，搅拌加热至70～75℃ 反应1.5小时，冷却至25℃，加入异丙醚200毫升搅拌过滤，滤液中加入异丙醇400毫升室 温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼50℃减压烘干5小时得到粗品105克。

粗品100克与300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加热回流溶解，脱色30分钟，趁 热过滤，滤液于室温下加入丙酮100毫升搅拌过夜。过滤，滤饼于50℃下干燥5小时得到精 制品90克，纯度99.7％。

实施例五

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口瓶中加入100克左卡尼汀盐酸盐 (0.505mol)，51.5克乙酸酐(0.505mol，约48ml)，对甲苯磺酸10克，搅拌加热至70～75℃ 反应1.5小时，冷却至25℃，加入甲基叔丁基醚200毫升搅拌过滤，滤液中加入异丙醇400 毫升室温搅拌析晶3小时，过滤，滤饼50℃减压烘干5小时得到粗品108克。

粗品100克与300毫升乙醇混合，加入活性炭6克，加热回流溶解，脱色30分钟，趁 热过滤，滤液于室温下加入丙酮100毫升搅拌过夜。过滤，滤饼于50℃下干燥5小时得到精 制品92克，纯度99.8％。