一种精细化工中间体2,6-二羟基甲苯的合成方法

摘要

本发明属于有机合成领域，涉及一种2,6-二羟基甲苯的合成方法，包括下列步骤：1）2,6-二氨基甲苯溶于水中，用硫酸调节pH值为1～3，2）降温至0℃，加入NaNO

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体的说，涉及精细化工中间体2,6－二羟基甲苯的合成方法。

背景技术

2,6－二羟基甲苯是非常重要的精细化工中间体之一，广泛应用于医药、农药、颜料、毛发染料、合成树脂、农用化学品、感光材料和炸药等多个领域，是非常重要的化中间体之一，而且由于其本身具有良好的消毒杀菌功能，近些年来也被大量的使用在洗发水、护肤品等产品中。在医药领域，常被用于制造医药治疗鼻咽癌的1-甲氧基-2-乙氧基-3-羟基蒽醌，在农药领域可以作为水杨酸双嘧啶类除草剂(如KIH-2023)的中间体；在材料等方面，以2,6-二羟基甲苯为原料合成一系列叶琳叶吩化合物，用于高分子材料、分子靶向药物和化学催化方面；在颜料方面，2,6-二羟基甲苯能合成具有两种给电子基团的不同功能的新型有色颜料。

2, 6-二羟基甲苯的制法主要有：

 (1) 以对甲基苯甲酸为起始原料，合成路线如下：

该合成线路经历三步反应，前两步需要使用到硫酸，盐酸、氢氧化钠和氢氧化钾等大量的强酸、强碱，后处理非常困难，大量的酸碱的使用，使得环境污染会变得严重，这不符合绿色化学的原则。

(2) 以戊二酸为起始原料，合成路线如下：

此路线中使用的醋酐蒸汽有毒，因此在实验时需要非常小心。而且这条合成线路比较复杂，需要三步反应才能完成，会产生较多的副产物、不便于产物的分离提纯，使得后处理也变得相对复杂，对环境的污染也较严重，反应条件难以控制。

(3) 以1,3-环己二酮为起始原料，通过CH₃I 或Mannich 反应在2 位引入甲基再脱氢；合成路线如下：

该路线虽然原料简单易得，反应条件比较温和，但是在合成过程中要进行加氢和脱氢反应，这两个过程均需使用大量的钯一碳催化剂，且反应收率低。陈强采用方法合成了2,6-二羟基甲苯并对反应条件进行了改进(陈强，胡嘉斌，于传宗，2-甲基间苯二酚的制备，现代农药，2005，4(1)，12-13页)，但是要采用高压釜作为加氢的反应容器和使用钯-碳催化剂，生产成本高、操作繁琐。

(4) 以间苯二酚为起始原料，间苯二酚先在4, 6-位引入叔丁基, 再用甲醛经高压催化加氢将2 位烷基化后再脱去叔丁基；合成路线如下：

反应条件比较苛刻，而且容易在苯环上多上碳链，导致产品不纯。

    杜彬斌报道了高温高压一步水解2,6-二氨基甲苯直接制备2,6-二羟基甲苯的方法（杜彬斌，2,6-二羟基甲苯合成工艺，硕士学位论文，南京理工大学，2010年6月），但反应中需要使用酸（硫酸体系、硫酸氢氨体系、有机酸体系和磷酸）和高温高压。

(5) 以2,6-二硝基甲苯为起始原料，2,6-二硝基甲苯在高温高压条件下进行加氢反应，然后在醋酸体系下，用钯碳作为催化剂，高温高压条件下水解制得2,6-二羟基甲苯：

该方法三废的排放量很大，从而对环境造成严重的污染。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简便、成本低的2,6-二羟基甲苯的合成方法。

一种2,6-二羟基甲苯的合成方法，包括下列步骤：

1）2,6-二氨基甲苯溶于醇溶液中，加入路易斯酸，

2）降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应1～3小时；

3）升温至40～80℃，反应3～6小时，

4）降温至室温，使用萃取剂萃取分液，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。

优选的，步骤1）中所述路易斯酸为氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌；路易斯酸的加入量为：路易斯酸：2,6-二氨基甲苯＝0.1~0.5：1，质量比。醇溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液，醇溶液的浓度为30～75％，质量比；醇溶液的加入量根据实验的需要调节，一般建议为2,6-二氨基甲苯的4－10倍体积。

一般认为，本合成的化学反应在酸性环境下才能有效发生。我们进行了大量实验，选择了各种不同的酸，我们发现，虽然采用大多数酸，都能够使第一步反应顺利进行，但是，在采用盐酸、硝酸、磷酸时，会对后续反应有各种不良的影响，使得副产物增多，产率很低。比如，使用盐酸、HBr等，会生成大量的卤代甲苯，产物后处理困难。使用硝酸时，会有不同程度的苯醌生成。使用硫酸，虽然副产物较少，但产生大量的废酸，后处理困难，给环境造成污染。我们意外的发现，使用路易斯酸和醇溶液存在下水解，条件温和，产率高。不仅可以使反应顺利进行，而且不需要分离中间产物，直接升温，中间产物即水解得到2,6-二羟基甲苯。但同时也发现，使用路易斯酸时，水作为溶剂的反应产率并不高，而使用30～75％的甲醇或乙醇溶液做溶剂时，产率很高，可达70－80％。我们推测，路易斯酸与甲醇或乙醇之间存在协同效应，醇的存在使得路易斯酸的催化性能提高。但同时也发现，使用大分子量的醇，如丁醇、己醇等，反应产率并不高。虽然我们现在还不知道其催化机理以及路易斯酸与甲醇或乙醇是如何起协同作用的，但这是一个非常意外的发现。

优选的，步骤2）中NaNO₂溶液的浓度为0.5~3 mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1～1.2，摩尔比。NaNO₂稍过量，有利于反应的进行，但过量太多，会使副反应增多。我们经过大量实验，发现在NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的摩尔比为1：1～1.2时，不仅产率高，而且副产物少，不需后处理，直接加热水解即可得到一种2,6-二羟基甲苯。

萃取剂的选择非常重要，2,6-二羟基甲苯中还存在副产物2-甲基-3-氨基苯酚、2,6-二氨基甲苯，萃取剂的选择，应该能够有效的实现2,6-二羟基甲苯与副产物的分离。

表1  萃取剂的物理性质

在相比为1.2，萃取温度为25℃，萃取时间为30min的单次萃取情况下，乙酸乙酯、无水乙醚和乙酸丁酯对2,6-二羟基甲苯有较高的萃取率，乙酸乙酯>无水乙醚>乙酸丁酯>>石油醚。虽然石油醚不溶于水，价格也较低，但对2,6-二羟基甲苯的萃取效果最差；乙酸丁酯与水的互溶性很低且毒性很小，不易挥发，但对2,6-二羟基甲苯的萃取效果不及乙酸乙酯，价格也较高；乙酸乙酯对2,6-二羟基甲苯的萃取效果很好，虽与水有一定的互溶性，但价格较低廉，不易挥发，毒性也较低，因此选用乙酸乙酯作为萃取剂来进行萃取分离。

在使用混合溶剂进行萃取时，我们吃惊的发现，乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取效果非常好。乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.1~10之间，效果最好。乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取效果好，而且成本低。

优选的，步骤4）得到的2,6-二羟基甲苯用重结晶方法进行精制，重结晶溶剂选择乙酸乙酯或甲苯。

本发明的2,6-二羟基甲苯的合成方法，操作简便、成本低，产率高，适宜于工业生成。

附图说明

图1为2,6-二羟基甲苯的的¹H核磁共振图谱。

图2为2,6-二羟基甲苯的红外谱图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明并不局限于此。

实施例1

5g的2,6-二氨基甲苯溶于100ml 30％的甲醇中，加入0.5g氯化铝。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应1小时；NaNO₂溶液的浓度为2mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1，摩尔比。升温至50℃，反应4小时，降温至室温，使用乙酸乙酯萃取分液，有机相在旋转蒸发仪中蒸去乙酸乙酯和水分，得到2,6-二羟基甲苯。

采用德国Bruker公司的DRX50OMHz核磁共振仪对提纯后的产物进行结构测定，内标为(TMS)，溶剂为氘代氯仿，频率γ=500MHZ，化学位移用δ表示，得到如图1所示的¹H核磁共振图谱。

2,6-二羟基甲苯的¹H核磁共振图谱和红外图谱的主要谱带归属解析见表2和表3。

表2   2,6-二羟基甲苯的¹H核磁共振图谱解析

峰号δ/ppm峰型积分值归属12.172单峰31.11CH₃-上的氢24.752单峰17.54HO-上的氢36.417和6.433双峰20.01苯环上甲基间位碳上的氢46.936~6.968三重峰10.00苯环上甲基对位碳上的氢

表3  2,6-二羟基甲苯的红外图谱的主要谱带归属解析

吸收峰位置/cm^－1谱带归属3333.05酚羟基的O－H键伸缩振动峰1273.72酚羟基的O－H键弯曲振动峰2926.45饱和碳上的C－H键伸缩振动峰1605附近苯环上C＝C的骨架振动峰783.74苯环上C－H键变形振动峰709.15苯环上C－H键变形振动峰

实施例2

5g的2,6-二氨基甲苯溶于80ml 70％乙醇中，加入1g氯化铁。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应3小时；NaNO₂溶液的浓度为1mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1，摩尔比。升温至60℃，反应5小时，降温至室温，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取分液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.1~10，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。

实施例3

5g的2,6-二氨基甲苯溶于120ml 75％甲醇中，加入2g三氟化硼。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应2小时；NaNO₂溶液的浓度为2 mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1.1，摩尔比。升温至80℃，反应3小时，降温至室温，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取分液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.1，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。

实施例4

5g的2,6-二氨基甲苯溶于100ml 40％的乙醇中，加入1.5g五氯化铌。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应1.5时；NaNO₂溶液的浓度为3 mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1.2，摩尔比。升温至70℃，反应4小时，降温至室温，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取分液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：1，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。

实施例5

5g的2,6-二氨基甲苯溶于60ml 50％的甲醇醇中，加入0.8g三氟化硼。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应2小时；NaNO₂溶液的浓度为2mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1.2，摩尔比升温至60℃，反应5小时，降温至室温，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取分液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：10，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。

实施例6

5g的2,6-二氨基甲苯溶于110ml 60％的甲醇中，加入2.4g氯化铁。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应3小时；NaNO₂溶液的浓度为1mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1，摩尔比。升温至50℃，反应6小时，降温至室温，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取分液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。得到的2,6-二羟基甲苯用乙酸乙酯重结晶方法进行精制。

实施例7

5g的2,6-二氨基甲苯溶于100ml 70％乙醇中，加入1.8g氯化铝。降温至0℃，加入NaNO₂溶液，搅拌反应1小时；NaNO₂溶液的浓度为0.5mol/L，NaNO₂与2,6-二氨基甲苯的比例为1：1，摩尔比。升温至40℃，反应6小时，降温至室温，使用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂萃取分液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5，有机相在旋转蒸发仪中蒸去萃取剂和水分，得到2,6-二羟基甲苯。得到的2,6-二羟基甲苯用甲苯重结晶方法进行精制。