吖啶衍生物的合成方法及合成的多环吖啶衍生物

摘要

本发明的吖啶衍生物的合成方法及合成的多环吖啶衍生物，属于化合物合成方法的技术领域。以邻氟苯甲醛为原料，经亚胺缩合、芳胺亲核取代合成系列邻芳胺基西佛碱。系列邻芳胺基西佛碱为底物，在ZnCl

说明书

技术领域

本发明涉及在ZnCl₂作用下邻芳胺基西佛碱发生分子内环化合成吖啶衍生物 的合成新方法，属于化合物合成方法的技术领域。

背景技术

吖啶类化合物在十九世纪被用于颜料和染料而为人们熟知，其抗腐性也于十 九世纪初被人们发现，而后其中一些衍生物由于其抗菌、抗疟性能在第一次世界 大战期间被广泛使用。随后，该类化合物由于其广泛的用途吸引了人们的广泛兴 趣。大多数吖啶类化合物具有生物活性，可用于消炎、抗菌、抗疟、抗癌等；吖 啶环具有较大的共轭平面，在固态时具有较强的π-π相互作用，具有良好的荧光 性能，可直接用作发光材料，在分析化学里根据其金属配合物的荧光性能可用于 探测金属离子，也可用于合成具有优异性能的可用作新的有机发光器件的金属配 合物；随着晶体工程的发展，具有较大的共轭平面且含有氮原子的吖啶类化合物 也被用作共晶体合成子及金属配合物配体。

吖啶类化合物的合成的核心是中间吡啶环的引入，一种方法是以喹啉化合物 为原料，合成苯环，另外常用的合成方法是以不同的原料合成中间吡啶环。采用 逆合成分析法，可得到吖啶类衍生物合成的不同路线，如图一所示。常用于合成 吖啶类化合物的方法主要有：以取代的邻氨基苯甲酸和环己酮为原料的Unmann 反应（图1路线IA所示）；以邻氨基苯甲腈与环己酮的反应（图1路线IA所示）； 以邻氨基苯甲醛和羰基化合物为原料的法（图1路线IB所示）；以 芳香酸或脂肪酸与二苯胺为原料的Bernthsen反应（图1路线II所示）；以芳胺 和1,3-二羰基为原料的Corad-Limpach-Knorr法（图1路线III所示）；以及以邻 氨基芳酮和羰基化合物为原料的Pfitzinger法。大多数方法需要很苛刻的反应条 件，如高温、强酸、强碱等，因而限制了其应用。因此开发新的具有广泛合成适 用性、环境友好、反应条件温和的功能吖啶类化合物的合成方法，具有重要的意 义。

发明内容

本发明提供在ZnCl₂作用下邻芳胺基西佛碱发生分子内环化合成吖啶衍生物 的合成新方法。反应条件温和，操作简单，可以高产率的合成吖啶衍生物。

本发明以邻氟苯甲醛及至少一个邻位无取代基的芳胺为原料，合成一系列邻 芳胺基西佛碱，进而开发出一个具有广泛适用性、反应温和、操作简单的吖啶类 衍生物的合成新方法，以期在材料化学、药物合成化学及晶体工程学等研究中有 广阔的应用前景。

本发明吖啶衍生物的合成方法的一个技术方案如下。

一种吖啶衍生物的合成方法，以摩尔比为0.5～10∶1的ZnCl₂和邻芳胺基西 佛碱为反应物，将反应物加入到四氢呋喃中，在50～80℃下反应10～24小时；减 压抽去四氢呋喃，残余物用体积比为1∶1的二氯甲烷和水混合液处理，分液， 水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压抽去溶剂，柱层析分离得到吖啶衍生物；

所述的邻芳胺基西佛碱，是N-（2-（苯基氨基）亚苄基）苯胺、N-（2-（对 甲苯基氨基）亚苄基）对甲苯胺、N-（2-（对甲氧苯基氨基）亚苄基）对甲氧苯 胺、N-（2-（间氯苯基氨基）亚苄基）间氯苯胺、N-（2-（对甲苯基氨基）亚苄 基）对甲苯胺或N-（2-（对甲氧苯基氨基）亚苄基）对甲氧基苯胺。

将反应物加入到四氢呋喃后，优选的反应条件是在80℃下反应24小时。

所述的的ZnCl₂与邻芳胺基西佛碱的摩尔比，优选0.5～2∶1。

四氢呋喃的用量可以按邻芳胺基西佛碱的摩尔量计为10～20mL/mmol。

在上述的方法中，制备的是苯环上有取代基的吖啶。即，一种吖啶衍生物， 是取代吖啶，具有如下所示的结构：

其中，R¹、R²、R³、R⁴是苯环上的取代基，为氢、甲基、异丙基、甲氧基、苯 基、苄基、氟、氯、溴等。

优选的苯环上有取代基的吖啶如下：

R¹=R²=R³=R⁴=H，吖啶；

R¹=R³=R⁴=H，R²=Me，2-甲基吖啶；

R¹=R²=R⁴=H，R³=Cl，3-氯吖啶；

R¹=R²=R³=H，R⁴=Me，4-甲基吖啶；

R¹=R³=R⁴=H，R²=OMe，2-甲氧基吖啶；或

R¹=R²=R³=H，R⁴=OMe，4-甲氧基吖啶。

在ZnCl₂参与下的邻芳胺基西佛碱分子内环化合成吖啶衍生物的合成新方 法，其合成路线如下所示：

本发明吖啶衍生物的合成方法的另一个技术方案如下。

一种吖啶衍生物的合成方法，有制备邻芳胺基西佛碱、合成吖啶衍生物两个 步骤；

所述的制备邻芳胺基西佛碱，是将摩尔比1∶1∶0.225的邻氟苯甲醛，2,6- 二甲基苯胺和无水硫酸镁加入溶剂己烷中，搅拌2小时，反应混合物过滤、溶剂 减压抽干、减压蒸馏得到邻氟苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱；在–78℃下，将 丁基锂的己烷溶液加入到1,5-二萘胺的四氢呋喃溶液中，加热至室温，反应8～12 小时，得到的胺锂盐溶液转移至邻氟苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱的四氢呋 喃溶液中，在室温下反应24小时，其中丁基锂、1,5-二萘胺和邻氟苯甲醛缩2， 6-二甲基苯胺西佛碱的摩尔比为1∶1∶1；反应物经水淬灭，有机相减压下蒸干 得到粗产品；粗产品的甲醇溶液在–15℃重结晶，析出N-（2-（1,5-二氨基萘基） 亚苄基）-2,6-二甲基苯胺；

所述的合成吖啶衍生物，是在室温条件下，将等摩尔的ZnCl₂和N-（2-（1,5- 二氨基萘基）亚苄基）-2,6-二甲基苯胺加入到四氢呋喃中，80℃的油浴中反应 24小时；旋蒸除去四氢呋喃，残余物用等体积的二氯甲烷和水混合液处理，分 液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分离，得到氨基 取代的苯并吖啶(多环吖啶衍生物)。

四氢呋喃的用量可以按N-（2-（1,5-二氨基萘基）亚苄基）-2,6-二甲基苯胺 的摩尔量计为10～20mL/mmol。

上述的新方法中，也可以制备出其它的多环吖啶衍生物。所述的多环吖啶衍 生物，是胺基取代的苯并吖啶，具有如下所示的结构：

其中，R¹、R²是芳胺氮原子上的取代基，为氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、 苄基等。

优选的胺基取代的苯并吖啶，为氨基取代的苯并（c）吖啶（取代基为氢）。

本发明吖啶衍生物的合成方法的第三个技术方案如下。

一种吖啶衍生物的合成方法，有制备邻芳胺基西佛碱、合成吖啶衍生物两个 步骤；

所述的制备邻芳胺基西佛碱，是将摩尔比1∶1∶0.225的邻氟苯甲醛，2,6- 二甲基苯胺和无水硫酸镁加入溶剂己烷中，搅拌2小时，反应混合物过滤、溶剂 减压抽干、减压蒸馏得到邻氟苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱；在–78℃下，将 丁基锂的己烷溶液加入到1,5-二萘胺的四氢呋喃溶液中，加热至室温，反应8～12 小时，得到的双胺锂盐溶液转移至邻氟苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱的四氢 呋喃溶液中，在室温下反应24小时，其中丁基锂、1,5-二萘胺和邻氟苯甲醛缩2， 6-二甲基苯胺西佛碱的摩尔比为1∶0.5∶1；反应物经水淬灭，有机相减压下蒸 干得到粗产品；粗产品的甲醇溶液在–15℃重结晶，析出N，N'-（2-（2,6-二甲 基苯亚胺甲基）苯基）-1,5-二萘胺；

所述的合成吖啶衍生物，是在室温条件下，将按摩尔比4∶1的ZnCl₂和N， N'-（2-（2,6-二甲基苯亚胺甲基）苯基）-1,5-二萘胺加入到四氢呋喃中，将反应 液置于80℃的油浴中反应24小时；旋蒸除去四氢呋喃，残余物用等体积的二氯 甲烷和水混合液处理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂， 柱层析分离，得到吖啶并[4，3-c]吖啶(多环吖啶衍生物)。

四氢呋喃的用量可以按N，N'-（2-（2,6-二甲基苯亚胺甲基）苯基）-1,5-二 萘胺的摩尔量计为15～25mL/mmol。

上述的新方法中，制备的是具有更大共轭体系的多环吖啶衍生物。所述的多 环吖啶衍生物，是吖啶并[4，3-c]吖啶，其结构如下所示：

吖啶类化合物是一类重要的芳香杂环化合物，由于其宽范围的性能和广泛的 用途吸引了人们的广泛兴趣。比如大多数吖啶类化合物均有生物活性，可用于抗 菌、抗疟、抗癌等；而且吖啶环具有较大的共轭平面，具有良好的荧光性能，可 用作发光材料。此外，具有较大的共轭平面的吖啶类化合物在晶体工程学领域也 被用作共晶合成子、金属配合物配体。

本发明的原料为常见化工原料，反应溶剂为四氢呋喃，且溶剂可蒸馏回收利 用，便于降低成本；反应温度为50～80度，反应条件温和，环境友好；反应后处 理简单，而且反应转化率可高达99%，具有广泛合成适用性，便于大规模的合成。 本发明方法所合成的多环功能吖啶衍生物是一类有重要应用价值的芳香杂环化 合物，在材料科学、药物合成化学及晶体工程学等领域有广阔的应用前景。

附图说明

图1是吖啶类衍生物中的吖啶逆合成分析示意图。

具体实施方式

下列各实施例中的柱层析，固定相为硅胶，流动相（淋洗剂）为石油醚与乙 酸乙酯；常压下，流速为1～3滴/秒。

实施例1 吖啶的合成

在室温条件下，将0.4mmol的ZnCl₂，0.2mmol的加入到2mL的四氢呋喃中， 将反应液置于80℃的油浴中反应24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL 的二氯甲烷和15mL水混合液处理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相； 减压除去溶剂，柱层析分离，得到白色固体吖啶，产率99%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ7.55(m,2H,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H), 8.02(d,J=6.0Hz,2H,Ar-H),8.25(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),8.80(s,1H,Ar^N-H) ppm。

在实施例1上述的吖啶衍生物的合成方法（即表1中的序号7）中，改变 ZnCl₂与N-（2-（苯基氨基）亚苄基）苯胺的摩尔比、改变反应溶剂、反应温度、 反应时间，也可以合成出白色固体吖啶，但产率有所下降或产率太低。具体反应 条件和以西佛碱计的产率见表1。

当反应溶剂为三氯甲烷时，吖啶的产率太低，而反应溶剂为四氢呋喃时产率 较高，因此本发明优选四氢呋喃为反应溶剂。如果反应温度低于50℃，也会造 成产率过低。

表1表明，优选的反应温度为80℃、反应时间为24小时。

在优选的合成条件下，随着ZnCl₂用量的增加，以西佛碱计的产率会增大。 当ZnCl₂与N-（2-（苯基氨基）亚苄基）苯胺的摩尔比大于10时，以西佛碱计 的产率还会增大，但增大的幅度明显变低，由此会造成ZnCl₂的浪费。实验表明， 优选的ZnCl₂与N-（2-（苯基氨基）亚苄基）苯胺的摩尔比为0.5～2∶1。

表1

对以下的实施例2～6，改变ZnCl2与N-（2-（苯基氨基）亚苄基）苯胺的摩 尔比、改变反应溶剂、反应温度、反应时间，试验结果与表1基本相同。

实施例2 2-甲基吖啶的合成

在室温条件下，将0.2mmol的ZnCl₂，0.2mmol的N-（2-（对甲苯基氨基） 亚苄基）对甲苯胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃的油浴中反应 24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL水混合液处 理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分离，得 到浅黄色固体2-甲基吖啶，产率76%。

¹H NMR(300MHz,CDCl3,298K):δ2.59(s,2-CH3),7.54(t,1H),7.65(d, 1H),7.75–7.81(m,2H),7.99(d,1H),8.21(d,1H),8.29(d,1H),8.70(s,1H,Ar^N-H) ppm。

实施例3 2-甲氧基吖啶

在室温条件下，将0.4mmol的ZnCl₂，0.2mmol的N-（2-（对甲氧苯基氨基） 亚苄基）对甲氧苯胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃的油浴中反 应24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL水混合液 处理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分离， 得到黄色固体2-甲氧基吖啶，产率97%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ3.99(s,3H,2-OCH₃),7.18(s,1H,1-H), 7.77(t,1H),7.98(d,1H),7.54(t,1H),7.57(d,1H),8.26(d,1H),8.32(d,1H),8.69(s, 1H,9-H)ppm。

实施例4 3-氯吖啶的合成

在室温条件下，将0.4mmol的ZnCl₂，0.2mmol的N-（2-（间氯苯基氨基） 亚苄基）间氯苯胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃的油浴中反应 24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL水混合液处理， 分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分离，得到黄 色固体3-氯吖啶，产率50%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ7.45(dd,J=2.1Hz,9.0Hz,1H,),7.55 (dt,J=0.6Hz,7.2Hz,1H),7.81(dt,J=1.2Hz,8.1Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H), 7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),8.23–8.27(br,2H),8.75(s,1H) ppm。

实施例5 4-甲基吖啶的合成

在室温条件下，将0.2mmol的ZnCl₂，0.2mmol的N-（2-（对甲苯基氨基） 亚苄基）对甲苯胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃的油浴中反应 24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL水混合液处理， 分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分离，得到黄 色固体4-甲基吖啶，产率73%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ2.96(s,3H,4-CH₃),7.43(t,1H),7.53(t, 1H),7.62(d,1H),7.77(t,1H),7.84(d,1H),7.99(d,1H),8.29(d,1H),8.72(s,1H) ppm。

实施例6 4-甲氧基吖啶的合成

在室温条件下，将0.4mmol的ZnCl₂，0.2mmol的N-（2-（对甲氧苯基氨基） 亚苄基）对甲氧基苯胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃的油浴中 反应24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL水混合 液处理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分离， 得到黄色固体4-甲氧基吖啶，产率95%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ4.50(s,OCH₃),7.43(d,J=9.0Hz,1H), 7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.77(t,J=7.5Hz,1H,Ph-H),7.86(d,J=9.0Hz,1H,Ph-H), 8.07(t,J=9.0Hz,1H,Ph-H),8.18(d,J=9.0Hz,1H,Ph-H),8.43(d,J=9.0Hz,1H, Ph-H),9.17(s,1H,Ar_N-H)ppm。

实施例7 氨基取代的苯并（c）吖啶的合成

将37mmol邻氟苯甲醛，37mmol2,6-二甲基苯胺,1g无水硫酸镁加入40mL 的己烷中，搅拌2小时，反应混合物过滤，溶剂减压抽干，粗产品经减压蒸馏得 到邻氟苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱。在–78℃下，将20mmol的丁基锂己 烷溶液加入20mmol的1,5-二萘胺的四氢呋喃溶液中，反应混合物热至室温， 反应过夜（可以是8～12小时），将得到的胺锂盐溶液转移至20mmol的邻氟苯 甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱的四氢呋喃溶液，在室温下反应24小时，反应物 经20mL水淬灭，有机相减压下蒸干，粗产品的甲醇溶液在–15℃重结晶，析出 N-（2-（1,5-二氨基萘基）亚苄基）-2,6-二甲基苯胺，产率52%。

元素分析其分子式为C₂₅H₂₃N₃:C,82.10;H,6.28;N,11.70。

在室温条件下，将0.2mmol的ZnCl₂，0.2mmol的N-（2-（1,5-二氨基萘基） 亚苄基）-2,6-二甲基苯胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃的油浴 中反应24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL水混 合液处理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层析分 离，得到黄色固体氨基取代的苯并（c）吖啶，产率65%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ7.14 (d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),7.32(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J=7.5Hz,1H, Ar-H),7.65(t,J=7.5Hz,1H,Ar-H),7.88(t,J=7.5Hz,1H,Ar-H),8.13(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),8.22(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),8.45(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),8.90 (s,1H,Ar-H),9.65(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H)ppm。

实施例8 吖啶并[4，3-c]吖啶的合成

将37mmol邻氟苯甲醛，37mmol2,6-二甲基苯胺,1g无水硫酸镁加入40mL 的己烷中，搅拌2小时，反应混合物过滤，溶剂减压抽干，粗产品经减压蒸馏得 到邻氟苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱。在–78℃下，将20mmol的丁基锂己 烷溶液加入10mmol的1,5-二萘胺的四氢呋喃溶液中，反应混合物热至室温， 反应过夜（可以是8～12小时），将得到的双胺锂盐溶液转移至20mmol的邻氟 苯甲醛缩2，6-二甲基苯胺西佛碱四氢呋喃溶液，在室温下反应24小时，反应物 经20mL水淬灭，有机相减压下蒸干，粗产品的甲醇溶液在–15℃重结晶，析出 N，N'-（2-（2,6-二甲基苯亚胺甲基）苯基）-1,5-二萘胺，产率60%。

元素分析其分子式为C₄₀H₃₆N₄:C,83.56;H,6.40;N,9.68。

在室温条件下，将0.4mmol的ZnCl₂，0.1mmol的N，N'-（2-（2,6-二甲基 苯亚胺甲基）苯基）-1,5-二萘胺加入到2mL的四氢呋喃中，将反应液置于80℃ 的油浴中反应24小时。旋蒸除去四氢呋喃，残余物用15mL的二氯甲烷和15mL 水混合液处理，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压除去溶剂，柱层 析分离，得到黄色固体吖啶并[4，3-c]吖啶，产率35%。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃,298K):δ7.63–7.68(m,2H,Ar-H),7.86–7.91(m, 2H,Ar-H),8.12(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),8.24(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),8.46(d,J =9.0Hz,2H,Ar-H),8.91(s,2H,Ar-H),9.65(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H)ppm。