非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

摘要

本发明涉及一种稳定的非晶态的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸及其在治疗由PGD2在CRTH2受体上的作用所介导的状况中的用途。

说明书

本发明涉及一种用作药物的新的稳定的非晶态化合物、该非晶态化合物的制备方 法、含有所述化合物的组合物及其在治疗和预防以下疾病中的用途：过敏性疾病如哮 喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，以及由前列腺素D₂(PGD₂)或其他激动剂介导的其他炎 性疾病，所述激动剂作用于细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞) 上的CRTH2受体。

PGD₂是一种类花生酸，这是一类通过细胞对局部组织损伤、正常刺激或激素刺激产 生应答或者通过细胞活化途径合成的化学介质。类花生酸与机体各种各样组织上的特定 细胞表面受体结合，并在这些组织中介导多种效应。已知PGD₂由肥大细胞、巨噬细胞和 Th2淋巴细胞产生，并且在经过抗原攻击的哮喘患者的气道中检测到了较高浓度的PGD₂(Murray et al.，(1986)，N.Engl.J.Med.315：800-804)。将PGD₂滴入气道能够引发哮喘 反应的多种特征，包括支气管收缩(Hardy et al.，(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213； Sampson et al.，(1997)Thorax52：513-518)和嗜酸性粒细胞聚集(Emery et al.，(1989)J. Appl.Physiol.67：959-962)。

已使用过表达人PGD₂合酶的转基因小鼠确证了外源性施用PGD₂诱导炎症应答的可 能性，所述小鼠在对抗原的应答中表现出放大的嗜酸性粒细胞性肺炎和Th2细胞因子的 产生(Fujitani et al.，(2002)J.Immunol.168：443-449)。

已发现的首个PGD₂特异性受体是DP受体，该受体与细胞内cAMP水平的升高有 关。然而，认为PGD₂通过与被称为CRTH2(在Th2细胞上表达的趋化因子受体同源分 子)的G蛋白偶联受体发生相互作用来介导其大部分的促炎性活性，CRTH2由Th2淋巴 细胞、嗜酸性粒细胞和啫碱性粒细胞表达(Hirai et al.，(2001)J.Exp.Med.193：255-261， EP0851030和EP-A-1211513以及Bauer et al.，EP-A-1170594)。PGD₂对Th2淋巴细胞和 嗜酸性粒细胞活性的影响是由CRTH2介导的，这一点似乎是清楚的，因为选择性 CRTH2激动剂13，14二氢-15-酮基-PGD₂(DK-PGD₂)和15R-甲基-PGD₂能够引发该应 答，且PGD₂的作用被抗-CRTH2抗体阻断(Hirai et al.，2001；Monneret et al.，(2003)J. Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。而与之相反的是，选择性DP激动剂BW245C不能 促进Th2淋巴细胞或嗜酸性粒细胞的迁移(Hirai et al.，2001；Gervais et al.，(2001)J. Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。基于这一证据，拮抗CRTH2受体上的PGD₂是一 种很有吸引力的方法来治疗Th2依赖性过敏性疾病的炎性组分，如哮喘、过敏性鼻炎和 特应性皮炎的炎性组分。

EP-A-1170594中提示了一种能够用于鉴定化合物的方法，所述化合物用于治疗过敏 性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、自身免疫病、再灌注损伤和多种炎性状况，所述疾 病均由PGD₂或在CRTH2受体上的其他激动剂的作用所介导。

在EP-A-1170594公开后，出现了很多有关具有CRTH2拮抗活性的化合物的出版 物。例如，在我们的早期申请WO-A-2005/044260、WO2006/095183、WO2008/012511和 WO2009/090414中，我们描述了作为CRTH2受体上的PGD₂拮抗剂的化合物。这些化合 物是3-位被CH₂-芳基取代的吲哚-1-乙酸衍生物，其可以被一个或多个更多的取代基取 代。在这些文件中描述的化合物均为CRTH2受体上的PGD₂的体外高效拮抗剂。

特别地，本申请涉及(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸，这是一种已 在WO-A-2005/044260中公开的化合物。已证明该化合物是特别有用的CRTH2拮抗剂， 并且已证明其在体外和体内均有效。我们的早期申请WO2009/063202和WO 2009/063215已描述了该化合物在过敏性鼻炎患者中的实验。而且，已对该化合物进行了 检测，并发现其在哮喘动物模型和在人哮喘患者的临床试验中均有效(Neil Barnes，Ian  Pavord，Alexander Chuchalin，John Bell，Michael Hunter，Mark Payton，Lisa Pearce Collins， Roy Pettipher，Jan Steiner，Michael Perkins；“A randomised，double-blind，placebo-controlled  study of the CRTH2antagonist OC000459 on moderate persistent asthma”；European  Respiratory Journal，34，supplement 53，September 2009，564-565s)。

然而，(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)在大多数药学上 可接受的溶剂中仅微溶。使化合物1易于溶解的溶剂仅为水性碱溶剂，如氢氧化钠溶液， 因为在该条件下化合物1转化为其盐的形式。

由于在常规溶剂中不易于溶解的化合物难于制剂，因而本申请的发明人研发了一种 具有更高溶解度的该化合物的形式。

解决溶解度问题的一种可能的方法是研发非晶态的化合物1。然而，尽管非晶态有时 比晶体形式易于溶解，但是其通常有其自身的问题。一个此类问题是非晶态通常非常不 稳定，并在经过短期存放后转化为晶体形式。因此，诸如此类的不稳定的非晶态不适于 制药用途，化合物具有稳定的物理形式在制药中是必要的。

然而，令人惊讶的是，本申请的发明人能够研发出一种非晶态的化合物1，所述化合 物1在长期贮存后仍然稳定，且不会转化为晶体形式。

因而，在本发明的第一个方面，本发明提供了一种稳定的非晶态的(5-氟-2-甲基-3- 喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或者其药学上或兽医学上可接受的盐。

该稳定的非晶态化合物的制备绝非易事，是尝试了很多方法后才获得的。预计对化 合物1进行喷雾干燥形成非晶态化合物的方法不可行，因此发明人对化合物1与多种脂质 赋形剂和聚合物的组合进行了研究。再一次地，这并非易事，采用常规方法，如制备在 脂质赋形剂或聚合物中的热熔分散体并没有制备出非晶态产物。

最终通过形成化合物与聚合物的混合物得到了稳定的非晶态的化合物1，所述聚合物 选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。作为与聚合物的 混合物制备化合物的非晶态是公知的，但是在这种情况下，很难找到一种聚合物能够提 供具有必要稳定性的非晶态的化合物1。事实上，这些是仅有的经检测能够获得稳定的非 晶态化合物的聚合物。

因此，本发明进一步提供了一种稳定的组合物，其包含非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉- 2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或者其药学上或兽医学上可接受的盐，和选自下 组的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP- VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及 其混合物。

除了非晶态化合物1具有惊人的稳定性以外，还发现该组合物的溶解度性质也远远超 过了预期。化合物1的组合物在模拟胃液中具有较高的溶解性，这确实是在意料之外，因 为该化合物是酸性的，并且已发现其晶体形式在酸性水溶液中不溶，尽管其在碱性pH下 具有相对较高的溶解度。

在本发明的上下文中，术语“非晶态(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙 酸”是指在(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸中，少于约10％，优选地， 少于约5％的化合物以晶体形式存在。可以通过X-射线粉末衍射(XRPD)检测晶体物质 的存在情况。

术语“稳定的”指化合物在25℃和60％的相对湿度、40℃和75％的相对湿度或者 50℃和环境湿度下，贮存达2周、更适宜达4周、更适宜达12周、或者至少12周和特 别是达6个月、特别是至少6个月后，当隔湿保存时：

与初始样品具有至少95％的化学同一性，并且

保持非晶态。

适宜地，稳定的化合物将与初始样品具有至少96％和更适宜地具有至少97％的化学 同一性，并且在25℃和60％的相对湿度、40℃和75％的相对湿度或者50℃和环境湿度 下隔湿保存贮存达12周、更适宜地至少12周后仍保持非晶态。

特别地，稳定的化合物可以是与初始样品具有至少95％、至少96％、至少97％或甚 至至少98％的化学同一性，并且在25℃和60％的相对湿度或40℃和75％的相对湿度下 隔湿保存贮存达6个月，特别是至少6个月后仍保持非晶态。

在一些情况下，稳定的化合物可以是与初始样品具有至少99％的化学同一性，并且 在25℃和60％的相对湿度下隔湿保存贮存达6个月，特别是至少6个月后仍保持非晶 态。

可以使用高效液相色谱(HPLC)确定与初始原料的化学同一性。

通式(I)和(II)化合物的适宜药学上和兽医学上可接受的盐包括碱加成盐，如 钠、钾、钙、铝、锌、镁和其他金属盐，以及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲 胺，和在Paulekuhn et al.，(2007)J.Med.Chem.50：6665-6672中概述的和/或本领域技术 人员公知的其他公知的碱加成盐。

钠盐和钾盐特别适用于本发明，更特别使用的是钠盐。

在一些情况下，使用化合物l游离酸，而非其盐的形式，获得更加稳定的组合物。

适宜地，聚合物与化合物1或其盐的重量比为至少1.5：1，例如从1.5：1至15：1，但更 通常的，从1.5：1至12：1。最适宜地，聚合物与化合物1或其盐的重量比为约1.5：1至 9：1。

尽管PVP、PVP-VA、HPMC、HPMCAS和这些聚合物的混合物均可以用于形成本发 明的组合物，但是PVP、HPMC、PVP-VA及其混合物特别适宜。使用PVP和PVP-VA 可以形成更适宜的组合物，使用PVP形成最稳定的非晶态组合物。

当在本发明的组合物中使用PVP-VA时，特别适宜的形式是1-乙烯基-2-吡咯烷酮和 乙酸乙烯酯以质量比6：4形成的共聚物。适宜的聚合物是以商标KollidonVA64销售的。

任意聚乙烯吡咯烷酮(PVP)均适用于本发明的组合物，例如PVP K12、PVP K17、 PVP K25或PVP K30。特别适宜的材料是PVP K30，尽管使用其他PVP材料如PVP K12 也能够成功制备适宜的组合物。

本发明的组合物典型地是化合物1或其药学上或兽医学上可接受的盐在聚合物中的固 体分散体，其能够由常规方法制备，如搅拌之后将溶剂蒸发的方法制备，或者更通常地 通过喷雾干燥制备。

本发明的固体分散体可以通过以下方法制备，包括：

ia.在第一溶剂中溶解聚合物，浓度为50-110g/L；

iia.向所述溶液中加入固态晶体化合物1或者其药学上或兽医学上可接受的盐以 形成混悬液，其中聚合物与化合物1或其盐的重量比为至少1.5：1，典型地为约1.5：1至 15：1：

iiia.加入第二溶剂，其中选择的所述第二溶剂适于溶解化合物1或其盐，并且第 二溶剂与第一溶剂的体积比为0.1：1至0.5：1；

iva.在约5至60℃下搅拌所述混合物直至得到溶液；

va.除去溶剂直至剩余溶剂的体积为最初加入溶剂总体积的约20-50％；或者

via.将溶液蒸干；或

viia加入第三溶剂，其中选择的所述第三溶剂适于溶解化合物1或其盐，并且其 中所述第三溶剂的量使得溶液中固体的总浓度(即，聚合物+化合物1的浓度)为5至 15％；和

viiia.将(viia)中得到的溶液喷雾干燥以获得根据本发明的化合物1或其盐在聚 合物中的固体分散体。

在上述(ia)中，所述第一溶剂选自适宜的有机溶剂，例如甲醇、二氯甲烷或其混合 物。(ia)中使用的特别适宜的第一溶剂是甲醇和二氯甲烷的1：1混合物(以体积计)。 溶液更适宜的浓度为60-100g/L，典型地为70-90g/L。

在上述(iia)中，选择适宜的化合物1或其盐的量以使得聚合物与化合物1或其盐的 重量比为1.5：1至12：1，更适宜地为约1.5：1至9：1。

在上述(iiia)中，DMSO是特别适宜的第二溶剂，第二溶剂与第一溶剂的体积比更 通常地为0.2：1至0.4：1，典型地为约0.3：1。

在(iva)中，通常搅拌约20-90分钟，更典型地约25-70分钟和特别地约30-60分 钟。搅拌一般在约5-30℃进行，更通常地在室温下即约16-25℃进行。

在(va)中，通常蒸发除去溶剂，可以通过直接加热实施，所述加热的温度一般由室 温升高至约100至120℃。或者，可以通过在100℃的水浴中加热溶液部分地除去溶剂。 可以对溶液进行持续加热直至除去适宜量的溶剂，剩余溶剂的体积通常是加入溶剂总体 积(即，第一和第二溶剂的总体积)的约20-50％，适宜地是加入溶剂总体积的25-45％和 特别地是加入溶剂总体积的约30-40％。完成其所花费的时间可能会发生改变，这取决于 溶剂的初始体积。

在(va)后，通过蒸干溶液简单地除去剩余溶剂可以获得固体分散体。然而，优选通 过在(viia)和(viiia)进行喷雾干燥获得固体分散体。在(viia)中，适宜的第三溶剂包 括DMSO、丙酮及其混合物，特别是DMSO或DMSO与丙酮的比例为1：1至1：3的混合 物，DMSO与丙酮的比例更通常地为约1：2，DMSO与丙酮的比例例如约1.8：1至1：1。最 终溶液的总固体浓度更通常地为7-12％和典型地为8-10％w/v。

在另一种方法中，可以通过下述方法制备根据本发明的固体分散体，包括：

ib.在适宜溶剂中制备化合物1和聚合物的溶液，其中：

聚合物与化合物1或其盐的重量比为至少1.5：1，通常为约1.5：1至15：1；和

化合物1与溶剂的比例为约1：35至1：65w/v；和

iib.将(i)中获得的溶液喷雾干燥以获得根据本发明的化合物1或其盐在聚合 物中的固体分散体。

典型地，在步骤(ib)中使用的溶剂是DMSO和丙酮的混合物，其中DMSO与丙酮 的比例为约25：75至45：55，更通常地为约30：70至40：60和典型地为约35：65。

这样，化合物1与DMSO的比例将在约1：12.5至1：22.5w/v的范围内变化，通常为 约1：15至1：20和典型地为约1：17.5w/v；并且

化合物1与丙酮的比例将在约1：37.5至1：27.5w/v范围内变化，通常为约1：35至1：30 和典型地为约1：32.5w/v。

当溶剂是DMSO和丙酮的混合物时，可以通过将聚合物和化合物1或其药学上或兽 医学上可接受的盐加入适量的DMSO并在随后加入丙酮制备步骤(ib)中的溶液。

一般而言，在加入丙酮前，将对DMSO溶液进行加热，通常加热到约90-110℃，通 常约100℃。可以在回流条件下加入丙酮，并将溶液冷却至约50-70℃，更通常地为55- 60℃。一般地，在喷雾干燥步骤(iib)中保持这一温度。

在使用氮气作为保护气体和空气作为干燥气体的标准条件下进行步骤(viiia)和 (iib)的喷雾干燥。典型地，当在如下文实施例中所述的实验室规模下操作时，氮气流 的速率为约465-480L/h，例如约473L/h，空气流为90-100％(相当于约35-40m³/小 时)。适宜的喷嘴尺寸为1-2mm，所使用的进料速率为约3-15mL/分钟。入口温度的范围 可以是约140至230℃，出口温度为约75至130℃。喷雾干燥领域的技术人员在选择用于 更大批量的适宜条件方面不存在任何困难。

在本发明进一步的方面，提供了一种稳定的非晶态化合物1或其药学上或兽医学上可 接受的盐，或如上文所定义的包括非晶态化合物1或其药学上或兽医学上可接受的盐的组 合物在医学上的用途，特别是在治疗或预防以下疾病或状况中的用途：哮喘、哮喘发 作、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎结膜炎、鼻息肉、过敏性皮炎、接触性超敏反应(包 括接触性皮炎)、嗜酸性咳嗽、嗜酸性支气管炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性食管炎、食物 过敏、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、荨麻疹、嗜酸性粒细胞 增多综合征、高IgE综合征、纤维化病、Churg-Strauss综合征和多发性硬化症。

所述化合物还用于治疗感染。

术语“哮喘”包括所有类型的哮喘，例如过敏性哮喘、非过敏性哮喘、嗜酸性哮 喘、激素抵抗性哮喘、Th2依赖性哮喘、非Th2依赖性哮喘和阿司匹林诱发的哮喘。在一 个实施方式中，哮喘是过敏性哮喘，在另一个实施方式中，哮喘是嗜酸性哮喘。

“哮喘发作”包括由病毒感染诱发的发作，特别是呼吸道合胞病毒(RSV)或鼻病毒 感染。

过敏性鼻炎包括常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎。

特别地，“结膜炎”包括过敏性结膜炎、春季角结膜炎和特应性角结膜炎。

“感染”包括细菌、病毒或真菌感染。感染可以发生在特应性或存在出现特应性风 险的患者中，并且可以是例如鼻病毒、流感病毒或RSV感染，特别是在哮喘患者中。或 者，感染可以是细菌感染例如金黄色葡萄球菌感染，特别是在罹患特应性皮炎的患者 中。

术语“纤维化病”特别地包括由Th2免疫应答导致/加剧的纤维化病，例如特发性肺 纤维化、硬皮病和增生性瘢痕。

非晶态的化合物1或本发明的组合物还可以用于治疗其他PGD2-介导的疾病。可以 由PGD2介导的疾病包括自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、同种异体 移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和骨关节炎。

本发明进一步提供了一种治疗或预防选自上文中列出的疾病或状况的方法，所述方 法包括给予需要进行这种治疗的患者有效量的稳定的非晶态化合物1或其药效上或兽医学 上可接受的盐，或上文所定义的包括非晶态化合物1的组合物。

本发明还提供了稳定的非晶态化合物1或其药学上或兽医学上可接受的盐或上文所定 义的组合物在制备用于治疗或预防选自上文中列出的那些疾病或状况的试剂中的用途。

稳定的非晶态化合物1或上文所定义的包括非晶态化合物1的组合物必须以适宜方式 制剂，这取决于所要求治疗的疾病或状况。

所述患者是哺乳动物，例如人。

因此，在本发明进一步的方面，提供了一种药物或兽医组合物，所述组合物包括包 含非晶态化合物1或其药学上或兽医学上可接受的盐的组合物，或者上述所定义的组合物 和药学上可接受的赋形剂。还可以存在认为是对所治疗或预防的疾病或状况适当的或可 取的其他活性物质。

赋形剂或者如果存在一种以上时各种赋形剂与制剂中其他成分之间在相容性方面必 须是符合要求的，且不能是对受体有害的。

所述制剂包括适用于口服(包括粘滞口服制剂)、直肠、鼻内、支气管(吸入)、 局部(包括滴眼、口腔、口服粘滞和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉和 皮内)给药，并且可以采用药物领域公知的任意方法制备。

给药途径取决于所治疗的状况，但是优选将组合物制成供口服、鼻内、支气管或局 部给药的制齐。

可以通过将非晶态化合物1或其盐与赋形剂结合制备所述组合物。一般而言，通过将 活性剂与液体载体或经粉碎的固体载体或二者均一地和紧密地结合制备所述制剂，然 后，如有必要，将产品成形。本发明提供了一种药物组合物的制备方法，所述方法包括 将上文所定义的包括非晶态化合物1的组合物与药学上或兽医学上可接受的载体或赋形剂 偶联或结合。

本发明用于口服给药的制剂可以以下述形式存在：离散的单元如胶囊、小袋或片 剂，其均含有预先确定量的非晶态化合物1或其盐；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液 体中的非晶态化合物1的溶液或混悬液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；大丸剂 等。

对于用于口服给药的组合物(例如片剂、胶囊、包括粘膜粘附剂的制剂)而言，术 语“可接受的载体”包括赋形剂，如常见赋形剂，例如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明 胶、山梨醇、西黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲 基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、 乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢二钙、氯化钠和海藻酸；润湿剂/表 面活性剂如泊洛沙姆、聚山梨醇酯、多库酯钠和十二烷基硫酸钠；崩解剂如淀粉或羟基 乙酸淀粉钠；和助流剂如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬 脂酸、硅油、滑石粉、蜡、油和胶体二氧化硅。甜味剂和调味剂如薄荷、冬青油、樱桃 香料和也可以使用类似香料。通过加入着色剂以使得剂型容易区分是可取的。还可以采 用本领域公知的方法将片剂包衣。

片剂可以任选地与一种或多种辅助成分通过压片法或模塑法制备。压制片可以通过 在适宜的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的非晶态化合物1制备，所述化合物 1任选地与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。模塑片可以 通过在适宜的机器中模塑经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备。可以任 选地将片剂包衣或刻纹以及可以对其制剂以提供对活性剂的缓释或控释。

一些制剂可以包括粘膜粘附剂，例如粘多糖如透明质酸钠。可以将此类组合物制成 例如液体、液体糖浆、软凝胶、液体凝胶、流动凝胶或水性混悬剂，并且除了活性剂和 粘膜粘附剂以外，还可以含有上文所述的一种或多种其他赋形剂。液体制剂通常还含有 液体载体，其可以是溶剂或混悬剂，例如水或盐溶液，并且还可以含有增加其粘度的物 质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。

适于口服给药的其他制剂包括糖锭，其包括在调味基质中的活性剂，调味基质通常 是蔗糖和阿拉伯胶或西黄耆胶；锭剂，其包括在惰性基质中的非晶态化合物1，惰性基质 如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，其包括在适宜液体载体中的活性剂。

对于皮肤局部应用而言，可以将组合物制成乳膏、软膏、胶冻、溶液或混悬液等。 可以用于药物的乳膏或软膏制剂是本领域公知的常规剂型，例如如药剂学的标准教科书 如英国药典中所描述的。

上文所定义的组合物可以用于经鼻、支气管或口腔给予呼吸道，例如气雾剂或喷雾 剂，其能够以粉末形式或溶液或混悬液液滴形式分散药物活性成分。除了活性成分以 外，具有粉末分散性质的药物组合物(例如，干粉吸入剂)通常还含有适宜的载体，如 乳糖和，如有需要，助剂如表面活性剂和/或稀释剂和/或助流剂和/或润滑剂。除了活性成 分以外，具有粉末分散性质的药物组合物(例如，定量吸入剂)通常还含有沸点低于室 温的液体抛射剂和，如有需要，助剂如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释 剂。除了适宜的抛射剂以外，药物活性成分是在溶液中的药物组合物(例如，雾化吸入 溶液或定量吸入剂)此外如有必要还含有其他溶剂和/或稳定剂。还可以使用压缩空气代 替抛射剂，利用适宜的压缩和膨胀装置根据要求产生这种作用是可能的。

胃肠外制剂通常是无菌的。

典型地，化合物1的剂量将是约1至400mg每天，更通常地是10至400mg每天。 选择的剂量足以将血浆中的药物浓度维持在有效抑制CRTH2受体上的PGD₂的水平。本 领域普通技术人员通过将试剂的血液水平与达到治疗效果所需的浓度进行比较，能够容 易地确定具有治疗效果的化合物1的精确量和此类化合物的最佳给药途径。

最适宜将药物组合物制成每日给药一次的剂型，但在某些情况下也可以更频繁的给 药，例如每日给药两次、三次或四次。另一方面，有时给药频率可以低于每日一次，例 如每两日一次。在某些情况下，可以采用这样的给药方案，即在第一阶段给予组合物， 然后在第二阶段停止给药或者给予较低剂量的组合物。在WO2009/063202中描述了这样 的给药方案。

可以将上文所定义的组合物与一种或多种用于治疗上文中列出的疾病或状况的活性 剂联用，但是这些活性剂并不一定是CRTH2受体上PGD₂的抑制剂。

因此，上文所述的药物组合物还可以含有一种或多种这些活性剂。

本发明还提供了上文所定义的组合物在制备用于治疗由CRTH2受体激动剂特别是 PGD₂所介导的疾病或状况的药物中用途，其中所述药物还包括用于治疗上述疾病和状况 的其他活性剂。

这些其他的活性剂可以是其他的CRTH2受体拮抗剂，或者可以具有完全不同的作用 模式。其包括过敏和其他炎性疾病的现有治疗，包括：

甲磺司特及类似化合物；

β2肾上腺素受体激动剂，如奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、 沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗和 吡布特罗或甲基黄嘌呤如茶碱、胆茶碱和氨茶碱、肥大细胞稳定剂如色甘酸钠或毒蕈碱 受体拮抗剂如噻托溴铵，阿地溴铵和异丙托铵；

抗组胺剂例，如组胺H₁受体拮抗剂，如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替 利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定和氯苯那敏或H₄受体拮抗剂；

α₁和α₂肾上腺素受体激动剂，如丙己福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、 盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素；

趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、 CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)或CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和C-X₃-C家族的CX₃CR1；

白三烯拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特；

白三烯生物合成抑制剂，如5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制 剂如齐留通、ABT-761、芬留顿、替泊沙林、雅培-79175、N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺 胺、2,6-二-叔丁基苯酚腙、甲氧基四氢吡喃如ZD2138、SB-210661、吡啶基-取代-2-氰基 萘化合物如L-739010、2-氰基喹啉化合物如L-746,530、吲哚和喹啉化合物如MK-591、 MK-886和BAY x1005；

磷酸二酯酶抑制剂，包括PDE4抑制剂如罗氟司特；

抗-IgE抗体治疗，如奥玛珠单抗；

抗感染药，如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)；

抗真菌药，如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)；

免疫抑制剂，如他克莫司和特别地在炎性皮肤病中为吡美莫司，或者FK-506、雷帕 霉素、环孢霉素、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；

免疫治疗剂包括过敏原免疫疗法，如Grazax；

皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、环索奈德、曲安奈德、丙酸倍氯米 松、布地奈德、丙酸氟替卡松糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；

促进Th1细胞因子应答的药物，如干扰素、TNF或GM-CSF；和

处于发展中的用于炎症适应症的治疗，包括：

作用于其他受体的PGD₂的其他拮抗剂，如DP拮抗剂；

调节细胞因子产生的药物，如TNFα转化酶(TACE)抑制剂、抗-TNF单克隆抗体、 TNF受体免疫球蛋白分子、其他TNF亚型的抑制剂、非选择性COX-1/COX-2抑制剂如 吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸酯 类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林； COX-2抑制剂如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔、低剂量甲氨蝶 呤、来氟米特、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠外给药或口服的金；

调节Th2细胞因子活性的药物，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-13及其受体，例如阻断 单克隆抗体(例如，美泊利单抗)和可溶性受体；

PPAR-γ激动剂，如罗格列酮、吡格列酮；或者

抗-RSV抗体，如Synagis(帕利珠单抗)，和在将来可以用于治疗鼻病毒感染的药物 例如干扰素-α、干扰素-β或其他干扰素。

稳定的非晶态化合物1或上文所定义的组合物与白三烯拮抗剂如孟鲁司特、普仑司特 和扎鲁司特的组合特别适宜，特别是与孟鲁司特的组合。

其他特别适宜的组合是稳定的非晶态化合物1或上文所定义的组合物与组胺H₁受体 拮抗剂的组合，所述组胺H₁受体拮抗剂的例子包括氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、 左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定和氯苯那敏。

在本发明进一步的方面中，提供了一种产品，所述产品包括稳定的非晶态化合物1或 上文所定义的组合物以及一种或多种上文中列出的药物，作为在治疗疾病或状况中同 时、分别或贯序使用的组合制剂，所述疾病或状况是由PGD₂在CRTH2受体上的作用介 导的。

在本发明的又一个方面中，提供了一种用于治疗由PGD₂在CRTH2受体上的作用介 导的疾病或状况的试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含上文所定义 的组合物，所述第二容器包含一种或多种上文中列出的活性剂。

现在将参照实施例和附图对本发明进行更加详细的描述，其中：

图1显示了在过60目筛并与微晶纤维素(MCC)混合后得到的化合物1的XRPD图 (1、5和20％的化合物1)。

图2显示了批号为001至007和012的化合物1的XRPD图。

图3显示了批号为014至017和019的化合物1的XRPD图。

图4显示了批号为020至023的在固体分散体中/喷雾干燥的化合物1的XRPD图。

图5显示了批号为027至030的在固体分散体中/喷雾干燥的化合物1的XRPD图。

图6显示了批号为031至033的在固体分散体中/喷雾干燥的化合物1的XRPD图。

图7显示了30％药物负载HPMC喷雾干燥中间体初始和稳定性样品的XRPD图。

图8显示了30％药物负载PVP喷雾干燥中间体初始和稳定性样品的XRPD图。

图9显示了批号为031和033的PVP SDI在放置2、4和12周后的XRPD数据。

图10显示了批号为031的PVP SDI在放置6个月后的XRPD数据。

图11是结晶化合物1、批号031和批号033在pH1.2的USP模拟胃液中的溶解度曲 线；结果中主纵轴表示溶液中物质的百分率，标准为0.1209mg/ml，次纵轴为溶解物质的 绝对量，以mg/ml计。在图11中：

表示批号031

表示批号033

表示晶体化合物1

图12是结晶化合物1、批号031和批号033在pH6.8的USP模拟肠液中的溶解度曲 线；结果中主纵轴表示溶液中物质的百分率，标准为0.1209mg/ml，次纵轴为溶解物质的 绝对量，以mg/ml计。在图12中：

表示批号031

表示批号033

表示晶体化合物1

图13显示了在稳定性试验中T＝0时批号C007、C008和C010的XRPD衍射图。

图14显示了批号C008在T＝0时(黑色轨迹)、在25℃/60％RH下放置1个月后 (红色轨迹)和在40℃/75％RH下放置1个月后(绿色轨迹)的XRPD衍射图。

图15显示了批号C010在T＝0时(黑色轨迹)、在25℃/60％RH下放置1个月后 (红色轨迹)和在40℃/75％RH下放置1个月后(绿色轨迹)的XRPD衍射图。

图16显示了批号C008和C010在稳定性试验贮存3个月后的XRPD衍射图。

图17显示了批号C008在稳定性试验贮存6个月后的XRPD衍射图。

在实施例中，使用了下述缩写：

API  活性药物成分

DCM 二氯甲烷

DMSO    N,N-二甲基亚砜

HPMC    羟丙基甲基纤维素

HPβCD  2-羟丙基-β-环糊精

HPMCAS  醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯

MCC     微晶纤维素

MeOH    甲醇

NaOH    氢氧化钠

ND      未确定

N/De    未检出

NL/h    归一化的升/小时

NT      未检测

PVP     聚乙烯吡咯烷酮

RH      相对湿度

RRT     相对保留时间

RT      室温

SDI     喷雾干燥中间体(即，可以用于制备药物制剂的喷雾干燥             组合物)

SGF     模拟胃液(美国药典)

SIF     模拟肠液(美国药典)

VA64是一种由BASF提供的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的共聚物。

在实施例中，使用了下述方法：

X-射线衍射

利用X-射线粉末衍射(XRPD)对化合物的晶体结构进行研究，使用带有Co Kα辐 射()的西门子D-5000X-射线衍射计，扫描速度为0.02°2θs^-1，步长时间为1 s，范围为2-40°2θ。图16中的衍射图使用带有Cu αK辐射()的飞利浦 X’PERT获得，扫描速度为0.02°s^-12θ，范围为5-46°2θ。

HPLC法

*用于溶解作用研究(图11和12)

使用含0.1％(v/v)正磷酸的三乙胺调节至pH6.5

实施例1-(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)的制备

根据与WO-A-2006/092579所公开的类似方法制备化合物1。可以将合成方法汇总于 路线1，可以根据2011年12月15日递交的UK专利申请号1121557.1中所描述的方法实 施步骤2。

路线1

实施例2-溶解度筛选

在进行喷雾干燥实验前，进行溶剂筛选以确定使得化合物1在喷雾干燥溶液中具有足 够浓度的潜在溶剂。分别在各100mL待评估溶剂中加入约50mg化合物1直至目测观察 到溶液饱和。在室温和持续搅拌条件下将溶液在密封容器中放置12h。结果见表1。

表1

溶剂 化合物1的溶解度(g/L) 纯水 ＜0.5 氯仿 ＜0.5 二氯甲烷(DCM) ＜0.5 四氯化碳 ＜0.5 甲苯 ＜0.5 吐温80(1％v/v) ＜0.5 司盘80(1％v/v) ＜0.5 十二烷基硫酸钠(2％w/v) ＜0.5 十六烷基三甲基铵(0.05％w/v) ＜0.5

溶剂 化合物1的溶解度(g/L) 三(羟甲基)乙胺(1％w/v) <0.5 二甲亚砜(DMSO) 5.5-6.0 DMSO/DCM(75／25 v/v) 2.5-3.0 DMSO/DCM(50/50 v/v) 1.0-1.5 DMSO/H₂O(75/25 v/v) 2.0-2.5 DMSO/H₂O(50/50 v/v) <0.5 DMSO/乙醇(75/25 v/v) 0.5-1.0 DMSO/乙醇(50/50 v/v) 0.5-1.0 氢氧化钠0.5 N >90(在45℃)

溶解度筛选的结果显示化合物1在氢氧化钠中特别易溶。然而，这种较高的溶解度是 确信会发生的，因为在氢氧化钠中化合物1转化成其钠盐。将含90 g/L化合物1的溶液冷却 至室温会产生固体沉淀。将该沉淀过滤并使用冷水(1-2℃)洗涤5次。将该固体在真空 (-15mm Hg)下45℃干燥36h，然后使用研杵/研钵将干燥的滤饼磨碎并过50目筛。经鉴 定，所述物质为化合物1的钠盐。

除了氢氧化钠以外，在其中化合物1溶解度最高的溶剂是DMSO，这也是一种化合物1 的适宜溶剂。因此，根据溶剂筛选结果(表1)，选择DMSO和氢氧化钠作为化合物1喷雾 干燥使用的溶剂。

比较实施例3-化合物1的喷雾干燥

比较实施例3A-化合物1 DMSO溶液的喷雾干燥(批号001)：

将1g化合物1溶解在200mL DMSO中。使用B-290型袖珍喷雾干燥机(Buchi，苏 黎世，瑞士)和下述操作参数对溶液进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率3.8±0.1 mL/min；入口温度220+4℃；出口温度120±3℃；喷雾流速550±20NL/h和空气流速90％ (～35m³/h)。在这些条件下，收集了311mg喷雾干燥物质(收率=31％)。

比较实施例3B-化合物1氢氧化钠溶液的喷雾干燥(批号002)：

通过在45℃下加热溶液，将1.74g化合物1溶解在100 mL 0.05N的NaOH中(17.4 g/L)(化合物1与NaOH的摩尔比为1：1)。将溶液冷却至室温并使用Buchi B-290和下 述操作参数对溶液进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率3.3±0.1mL/min；入口温度 140+2℃；出口温度71±1℃；喷雾速率350±20NL/h和空气流速95％(～37m³/h)。在这 些条件下，收集了1.066g喷雾干燥物质(收率＝61％)。

比较实施例3C-化合物1DMSO溶液的喷雾干燥(批号017)：

将0.25g化合物1溶解在500mL DMSO中。使用将压缩空气作为干燥气体的B-290 型袖珍喷雾干燥机(Buchi，苏黎世，瑞士)和下述操作参数对溶液进行喷雾干燥：喷嘴 1.5mm；喷雾速率4.0±0.1mL/min(进料速率)；入口温度210±7℃；出口温度 119+3℃；喷雾流速473NL/h和空气流速90％(～35m³/h)。在这些条件下，收集了86.5 mg喷雾干燥物质(收率＝35％)。

比较实施例4-在亲水性聚合物中的热熔分散体

比较实施例4A(批号003)：

物理混合制备化合物1(0.4g)/Kollidon VA64(BASF，批号43962047G0)(1.6 g)的固体分散体。使用敞口铝锅(30mL)熔化混合物。保持所述混合物处于60-70℃ 的温度下30分钟。在RT下凝固后，使用研杵/研钵磨碎所得到的物质，并过40目筛以形 成颗粒。

比较实施例4B(批号006)：

物理混合制备化合物1(0.2g)/Kollidon VA64(BASF，批号43962047G0)(1.8 g)的固体分散体。使用敞口铝锅(30mL)熔化混合物。保持所述混合物处于60-70℃ 的温度下30分钟。将混合物冷却至室温。使用研杵/研钵磨碎所得到的物质，并过40目 筛以形成颗粒。

比较实施例4C(批号007)：

物理混合制备化合物1(0.4g)/醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)(Biddle  Sawyer Corp，批号：6093192)的固体分散体。使用敞口铝锅(30mL)熔化混合物。保 持所述混合物处于50-60℃的温度下30分钟。将混合物冷却至室温。使用研杵/研钵磨碎 所得到的物质，并过40目筛以形成颗粒。

比较实施例5-化合物1在Gelucire中的固体分散体

比较实施例5A(批号004)：

将化合物1(0.4g)分散于熔融的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(1.6 g)中。使用水浴在60℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5B(批号005)：将化合物1(0.1g)分散于熔融的含聚乙烯乙二醇400(PEG 400)(A&C，批号：TL0801AAJC/78022/02M02CA)(0.5g)的Gelucire44/14 (Gattefossé，批号：115489)(1.4g)中。使用水浴在60℃的温度下将混合物持续搅拌 30分钟。

比较实施例5C(批号008)：将化合物1(0.2g)分散于熔融的含十二烷基硫酸钠(SLS) (BioShop，批号：7M6316)(0.1g)的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489) (1.7g)中。使用水浴在60℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5D(批号009)：

将化合物1(0.2g)分散于熔融的含泊洛沙姆407(BASF，批号：WO40222)(0.1 g)的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(1.7g)中。使用水浴在60℃的温度 下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5E(批号010)：

将化合物1(0.05g)分散于熔融的含聚乙烯乙二醇400(PEG400)(A&C，批号： TL0801AAJC/78022/02M02CA)(0.55g)的Gelucire44/14(Gattefossé，批号： 115489)(1.4g)中。使用水浴在60℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5F(批号011)：

将化合物1(0.05g)分散于熔融的含聚乙烯乙二醇200(PEG200)(A&C，批号： 20700603)(0.94g)的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(0.99g)中。使用 水浴在60℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5G(批号0012)：

将化合物1(0.2g)分散于熔融的Gelucire50/13(Gattefossé，批号：104818)(3.8 g)中。使用水浴在60℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5H(批号013)：

将化合物1(0.18g)分散于熔融的含泊洛沙姆407(BASF，批号：WO40222) (0.16g)的Gelucire50/13(Gattefossé，批号：104818)(1.66g)中。使用水浴在 60℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。

比较实施例5I(批号024)：

将化合物1(2.0g)分散于熔融的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(8.0 g)中。在60-80℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。将热熔制剂包封在尺寸为“1” 的白色不透明硬明胶胶囊(Capsugel，批号：70292091)中，相当于100mg化合物1/胶 囊。

比较实施例5J(批号025)：

将化合物1(2.0g)分散于熔融的含SLS(BioShop，批号7M6316)(0.12g)的 Ge1ucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(7.88g)中。在60-80℃的温度下将混合物 持续搅拌30分钟。将热熔制剂包封在尺寸为“1”的白色不透明硬明胶胶囊(Capsugel， 批号：70292091)中，相当于100mg化合物1/胶囊。

比较实施例5K(批号026)：

将化合物1(2.0g)分散于熔融的含泊洛沙姆407(BASF，批号：WO40222)(0.12 g)的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(7.88g)中。在60-80℃的温度下将 混合物持续搅拌30分钟。将热熔制剂包封在尺寸为“1”的白色不透明硬明胶胶囊 (Capsugel，批号：70292091)中，相当于100mg化合物1/胶囊。

比较实施例5L(批号027)：

将化合物1(2.0g)分散于熔融的含PEG400(A&C，批号： TL0801AAJC/78022/02M02CA)(3.0g)的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489) (5.0g)中。在60-80℃的温度下将混合物持续搅拌30分钟。将热熔制剂包封在尺寸为 “1”的白色不透明硬明胶胶囊(Capsugel，批号：70292091)中，相当于100mg化合物 1/胶囊。

比较实施例5M(批号034)：

将化合物1(6.07g)分散于熔融的含PEG400(A&C，批号： TL0801AAJC/78022/02M02CA)(8.94g)和SLS(BioShop，批号9E11662)(0.30g) 的Gelucire44/14(Gattefossé，批号：115489)(14.70g)中。在60-80℃的温度下将混 合物持续搅拌30分钟。将热熔制剂包封在尺寸为“1”的白色不透明硬明胶胶囊 (Capsugel，批号：70292091)中，相当于100mg化合物1/胶囊。

实施例6-化合物1的固体分散体

在制备所有批次时，首先将化合物1过60目(250μm)筛。

实施例6A-在HPMC中通过物理混合的固体分散体(批号014)

通过物理混合和将溶剂蒸发制备化合物1/HPMC固体分散体。在室温(RT)搅拌条 件下，将0.9g HPMC E5(低粘度级)(Dow，批号：TL08012407(014-1和014-2)和 UF16012412(014-3))溶解在10mL甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)(50/50v/v) 中。将0.1g化合物1加入聚合物溶液中。加入API后，加入3mL二甲基亚砜 (DMSO)，在RT下搅拌混悬液30分钟(014-1和014-2)和1小时(014-3)。在透明 玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。通过如下方法蒸发溶剂：

·批号014-1：直接加热；

·批号014-2：使用带有空气喷嘴的100℃水浴孵育7小时并进行搅拌；

·批号014-3A：在搅拌条件下使用100℃水浴孵育约1.5小时，并且在置于50℃烘箱 中的真空系统(含有无水硫酸钙的小型干燥器)中放置64小时；

·批号014-3B：在搅拌条件下使用100℃水浴孵育约1.5小时，并且在RT下的通风橱 中放置64小时；

·批号014-3C：在搅拌条件下使用100℃水浴孵育约1.5小时，并且在RT下的通风橱 中放置64小时。随后，加入5mL MeOH，在空气喷嘴下干燥样品直至将所有的溶剂 蒸干。

实施例6B-1-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号015-1)：

溶液的制备与批号014相同。在RT搅拌条件下(38分钟)，将9.0g HPMC E5(低 粘度级)(Dow，批号：UF16012412)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随 后，将30mL DMSO和1.0g化合物1加入聚合物溶液中。在RT下搅拌混悬液1小时。 在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。通过在70-90℃的温度下直接加热直 至得到澄清溶液(体积50mL)以实现将溶剂部分蒸干。该溶液在70-90℃的温度下是粘 稠的，在RT下形成透明的凝胶。在喷雾干燥工艺之前，将溶液保持在上述温度下，加入 22mL MeOH/DCM(50/50v/v)，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为～14％w/v。加入 溶剂是必要的，以降低粘度并易于进行喷雾干燥工艺。使用Buchi B-290和下述操作参数 对该溶液进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～7.5mL/min；入口温度194+2℃；出口 温度109+1℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％(～37m³/h)。

实施例6B-2-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号015-2)：

溶液的制备与批号015相同。在RT搅拌条件下，将9.0g HPMC E5(低粘度级) (Dow，批号：UF16012412)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30 mL DMSO和1.0g化合物1加入聚合物溶液中。在RT下搅拌混悬液1小时。在透明玻璃 瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。通过使用100℃水浴直至得到澄清溶液(体积 60mL)以实现将溶剂部分蒸干。该溶液在70-90℃的温度下是粘稠的，在RT下形成透 明的凝胶。1小时后，使用100℃水浴加热所形成的凝胶，并加入115mL MeOH/DCM (50/50v/v)，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为～5.7％w/v。加入溶剂形成不透明的 混悬液。将该混悬液转移至棕色玻璃瓶中，并保存在4-8℃直至进行喷雾干燥步骤。使用 Buchi B-290和下述操作参数对混悬液进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～3.9 mL/min；入口温度169+2℃；出口温度96+3℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％ (～37m³/h)。在喷雾干燥过程中持续搅拌以避免产生沉淀。

实施例6B-3-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号015-3)：

溶液的制备与批号015相同。在RT搅拌条件下，将9.0g HPMC E5(低粘度级) (Dow，批号：UF16012412)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30 mL DMSO和1.0g化合物1加入聚合物溶液中。在RT下搅拌混悬液1小时。在透明玻璃 瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。通过使用100℃水浴直至得到澄清溶液(体积 ～50mL)以实现将溶剂部分蒸干。该透明溶液在70-90℃的温度下是粘稠的。加入50mL DMSO，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％w/v。对溶液进行持续搅拌/加热，使 用Buchi B-290和下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～4mL/min；入口 温度212+2℃；出口温度106+5℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％(～37m³/h)。

比较实施例6C-在HPβCD中通过物理混合的固体分散体(批号016)：

通过物理混合和将溶剂蒸发制备化合物1/HPβCD固体分散体。在RT搅拌条件下， 将0.9g HPβCD(W7HP Pharma，ISP批号：73Lot024)溶解在10mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。将0.1g化合物1加入溶液中。加入API后，加入3mL DMSO，在RT下搅拌混悬液30分钟。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅 拌。采用与批号014-03C相同的方法蒸发溶剂，但是加入10mL MeOH，需要干燥24h。

实施例6D-在PVPK30中通过物理混合的固体分散体(批号018)：

通过物理混合和将溶剂蒸发制备化合物1/PVPK30固体分散体。在RT搅拌条件下， 将0.9g PVPK30(ISP批号：05700181648)溶解在10mL甲醇/二氯甲烷(50/50v/v) 中。将0.1g化合物1加入溶液中。加入API后，加入3mL DMSO，在RT下搅拌混悬液 1小时。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。在使用100℃水浴将溶剂部 分蒸干后，化合物1完全溶解(终体积～5mL)。采用与批号014-03C相同的方法蒸发溶 剂。

实施例6E-在PVPK30中通过物理混合的固体分散体(批号019)：

通过物理混合和将溶剂蒸发制备化合物1/PVPK30固体分散体。在RT搅拌条件下， 将9.0g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v) 中。将1.0g化合物1加入溶液中。加入API后，加入30mL DMSO，在RT下搅拌混悬 液1h。在透明玻璃瓶中制备溶液并使用磁力搅拌棒搅拌。使用100℃的水浴将溶剂部分 蒸干。1h55min后得到透明的无粘性溶液(终体积～50mL)。将溶液冷却至室温并转移至 棕色瓶中，将其保存在4-8℃直至进行喷雾干燥步骤。在进行喷雾干燥步骤前，加入50 mL DMSO，使得喷雾干燥溶液的总固体含量为10％。对溶液进行持续搅拌/加热，使用 Buchi B-290和下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～4mL/min；入口温 度214+1℃；出口温度114+5℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速90％(～35m³/h)。

实施例6F-1-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号020-1)：

在RT搅拌条件下，将6.0g HPMC E5(Dow，批号：UF16012412)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30mL DMSO和4.0g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液1h。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。使用 直接加热直至得到澄清溶液(体积50mL)以实现将溶剂部分蒸干。该透明溶液略有粘 性。加入50mL DMSO，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。对溶液进行持续搅 拌/加热，使用Buchi B-290和下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～5 mL/min；入口温度200+2℃；出口温度110+3℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％ (～37m³/h)。

实施例6F-2-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号020-2)：

在RT搅拌条件下，将6.0g HPMC E5(Dow，批号：UF16012412)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30mL DMSO和4.0g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液1h。在透明玻璃瓶中避光制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 使用100℃水浴以实现将溶剂部分蒸干。当体积达到50mL时，在持续搅拌下对溶液进 行直接加热直至得到澄清溶液(5-7分钟)。该透明溶液略有粘性。加入50mL DMSO， 使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。使用Buchi B-290和下述操作参数对溶液进行 直接喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率2.5mL/min；入口温度200+2℃；出口温度 106+3℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速90％(～35m³/h)。

实施例6G-1-在PVPK30中通过喷雾干燥的固体分散体(批号021-1)：

在RT搅拌条件下，将6.0g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30mL DMSO和4.0g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液1h。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。使用 直接加热直至得到澄清溶液(体积50mL)以实现将溶剂部分蒸干。该透明溶液是不具有 粘性的。加入50mL DMSO，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。直接将该溶液 加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～4mL/min； 入口温度200+2℃；出口温度94+1℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速90％(～35 m³/h)。

实施例6G-2-在PVPK30中通过喷雾干燥的固体分散体(批号021-2)：

在RT搅拌条件下，将6.0g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30mL DMSO和4.0g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液1h。在透明玻璃瓶中避光制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 使用100℃水浴以实现将溶剂部分蒸干。当体积达到50mL时，在持续搅拌下对溶液进 行直接加热直至得到澄清溶液(5-7分钟)。该透明溶液是不具有粘性的。加入50mL DMSO，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。在RT下放置约24h后未观察到沉 淀。直接将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷 雾速率～3mL/min；入口温度200+2℃；出口温度105+5℃；喷雾流速473NL/h，和空气 流速90％(～35m³/h)。

实施例6H-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号022)：

在RT搅拌条件下，将7.0g HPMC E5(Dow，批号：UF16012412)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30mL DMSO和3.0g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液1h。在透明玻璃瓶中避光制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 使用100℃水浴以实现将溶剂部分蒸干。当体积达到50mL时，在持续搅拌下对溶液进 行直接加热直至得到澄清溶液(5-7分钟)。该透明溶液略有粘性。加入50mL DMSO， 使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。在RT下放置约24h后观察到略有沉淀产 生。当将该溶液置于水浴中几分钟后，沉淀消失并且没有再次观察到沉淀。直接将该溶 液加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～3 mL/min；入口温度202+2℃；出口温度102+2℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速90％ (～35m³/h)。

实施例6I-在PVPK30中通过喷雾干燥的固体分散体(批号023)：

在RT搅拌条件下，将7.0g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将30mL DMSO和3.0g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液1h。在透明玻璃瓶中避光制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 使用100℃水浴以实现将溶剂部分蒸干。当体积达到50mL时，在持续搅拌下对溶液进 行直接加热直至得到澄清溶液(5-7分钟)。该透明溶液是不具有粘性的。加入50mL DMSO，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述 操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率～3mL/min；入口温度202+2℃；出口温 度96+8℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速90％(～35m³/h)。

实施例6J-在HPMC中通过喷雾干燥的固体分散体(批号028)：

在RT搅拌条件下，将17.5g HPMC E5(Dow，批号：UF16012412)溶解在250mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将75mL DMSO和7.5g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液30分钟。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 通过直接从25℃(T₀)加热至109℃(T_f（100min))直至得到约120mL澄清溶液以实现将 溶剂部分蒸干(在加热100分钟后)。然后停止加热，加入130mL DMSO，使得喷雾干 燥溶液中总的固体含量为10％。直接将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行 喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率4.0mL/min；入口温度210+1℃；出口温度112+7℃； 喷雾流速473NL/h，和空气流速90％(～35m³/h)。经鉴定，收集容器(图1)中的产物 为L028A，从圆筒(喷雾干燥室)中回收的产物为L028B。

实施例6K-在PVPK30中通过喷雾干燥的固体分散体(批号029)：

在RT搅拌条件下，将17.5g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在250mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将75mL DMSO和7.5g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液30分钟。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 通过直接从25℃(T₀)加热至110℃(T_f（66min))直至得到约120mL澄清溶液以实现将 溶剂部分蒸干(在加热66分钟后)。然后停止加热，加入130mL DMSO，使得喷雾干燥 溶液中总的固体含量为10％。直接将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行喷 雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率3.5mL/min；入口温度220+1℃；出口温度128+2℃；喷 雾流速473NL/h，和空气流速95-100％(～38m³/h)。经鉴定，收集容器(图1)中的产 物为L029A，从圆筒(喷雾干燥室)中回收的产物为L029B。

实施例6L-在HPMCAS中通过喷雾干燥的固体分散体(批号030)：

在RT搅拌条件下，将7.0g醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯LG级(HPMCAS) (Shin-Etsu Chemical，批号：8113240)溶解在100mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随 后，将30mL DMSO和3.0g化合物1加入聚合物溶液中。在RT下搅拌混悬液30分钟。 在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。通过直接从25℃(T₀)加热至 119℃(T_f（69min))直至得到约50mL澄清溶液以实现将溶剂部分蒸干(在加热69分钟 后)。然后停止加热，加入50mL DMSO，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为10％。 直接将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速 率2.5mL/min；入口温度219+2℃；出口温度120+3℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速 95-100％(～38m³/h)。经鉴定，收集容器(图1)中的产物为L030A，从圆筒(喷雾干 燥室)中回收的产物为L030B。

实施例6M-在PVPK30中通过喷雾干燥的固体分散体(批号031)：

在RT搅拌条件下，将10.4g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在130mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将39mL DMSO和2.6g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液30分钟。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 通过直接从23℃(T₀)加热至113℃(T_f(90min))直至得到约65mL澄清溶液以实现将溶 剂部分蒸干(在加热90分钟后)。然后停止加热，加入30mL DMSO和60mL丙酮，使 得喷雾干燥溶液中总的固体含量为8.4％。直接将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述操作 参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率4.1mL/min；入口温度148+5℃；出口温度 83+3℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％(～37m³/h)。

实施例6N-在HPMCE5中通过喷雾干燥的固体分散体(批号032)：

在RT搅拌条件下，将10.4g HPMC E5(Dow，批号：UF16012412)溶解在130mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。随后，将39mL DMSO和2.6g化合物1加入聚合物溶液 中。在RT下搅拌混悬液30分钟。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。 在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌棒搅拌。通过直接从25℃热至130℃直至得 到约65mL澄清溶液以实现将溶剂部分蒸干(在加热80分钟后)。然后停止加热，加入 30mL DMSO和60mL丙酮，使得喷雾干燥溶液中总的固体含量为8.4％。直接将该溶液 加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率4.2 mL/min；入口温度160+1℃；出口温度92+1℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％ (～37m³/h)。

实施例6O-在PVPK30中通过喷雾干燥的固体分散体(批号033)：

在RT搅拌条件下，将19.95g PVPK30(ISP，批号：05700181648)溶解在250mL MeOH/DCM(50/50v/v)中。将5.06g化合物1加入聚合物溶液中。在RT下搅拌混悬液 60分钟。在持续搅拌下加入75mL DMSO。在透明玻璃瓶中制备混合物并使用磁力搅拌 棒搅拌。通过直接从23℃热至103℃直至得到约110mL澄清溶液以实现将溶剂部分蒸 干(在加热92分钟后)。随后，停止加热并加入25mL DMSO和90mL丙酮，使得喷雾 干燥溶液中总的固体含量为11％。直接将该溶液加入喷雾干燥机并使用下述操作参数进 行喷雾干燥：喷嘴1.5mm；喷雾速率4.6mL/min；入口温度159+4℃；出口温度 97+2℃；喷雾流速473NL/h，和空气流速95％(～37m³/h)。

实施例7-晶体结构的解析

在掺入实验中评估XRPD法的敏感性，在所述实验中将1、5和20％的化合物1与微 晶纤维素(MCC)(Avicel PH101，FMC，批号：P105815404)混合，结果如图1所 示。

将1、5和20％化合物1：MCC混合物的XRPD衍射图与纯化合物1以及MCC与化合 物1混合物的衍射图进行比较。化合物1主要晶体峰的X-射线衍射位于约13.6和 17.7°2θ，可以在含有5％晶体化合物1的混合物的X-射线衍射图样中观察到，这确证了晶 体化合物1的XRPD检测限为约5％(图1)。

过筛步骤前后的化合物1的XRPD图样是相同的(图1)，表明过60目筛不会影响 这种物质的晶体结构。

经XRPD检测的制剂汇总于表2。除了样品014-2以外，所有样品均在制备后立即分 析。

二表2

批号(实施例编号) 成分 ％w/w 001,017(比较实施例3A，3C) OC000459本身 100 002(比较实施例3B) OC000459钠盐 100 003(比较实施例4A) OC000459：Kollidon VA 64 20：80 004(比较实施例5A) OC000459：Gelucire 44/14 20：80 005(比较实施例5B) OC000459：Gelucire 44／14：PEG 400 5：70：25 006(比较实施例4B) OC000459：Kollidon VA 64 10：90 007(比较实施例4C) OC000459：HPMCAS 20：80 012(比较实施例5G) OC000459：Gelucire 50/13 5：95 014,015(实施例6A，6B) OC000459：HPMC 10：90 016(比较实施例6C) OC000459：HPβCD 10：90 019(实施例6E) OC000459：PVPK30 10：90 020(实施例6F) OC000459：HPMC 40：60 021(实施例6G) OC000459：PVPK30 40：60 022,028(实施例 6H，6J) OC000459：HPMC 30：70 023,029(实施例6I，6K) OC000459：PVPK30 30：70 027(比较实施例5L) OC000459：Gelucire 44/14：PEG 400 20：50：30 030(实施例6L) OC000459：HPMCAS 30：70 031,033(实施例6M，6O) OC000459：PVPK30 20：80 032(实施例6N) OC000459：HPMC 20：80

图1至5显示了化合物1的公认的和制剂样品特征性的XRP衍射图。

如图2所示，化合物1的晶体结构在喷雾干燥(批号001)以及分散于Gelucire 44/14 (批号004)和Gelucire 50/13(批号012)后仍保持稳定。然而，在分散于PVP-VA(批 号003和006)后，观察到了非晶态含量的明显增加。有趣的是，在使用氢氧化钠溶解喷 雾干燥材料后观察到了其转化为非晶态(批号002)。

批号014的XRPD数据(图3)还提示溶解在DCM-MeOH-DMSO作为溶剂系统的 10％API/90％HPMC固体分散体使得药物非晶态化。值得注意的是，DMSO溶剂的蒸发 是HPMC(批号014)和PVPK30(批号018)的固体分散体中存在的一个问题。仅样品 014-3C显示出了适宜的材料干燥情况。仅10％API在HPβCD中的分散(批号016)导致 了化合物1的部分非晶态化。在批号018中，通过所使用的技术无法完全除去DMSO， 最后未对该批次进行XRPD检测。

从批号015和019获得的结果(图3)确证了使用DCM-MeOH-DMSO作为溶剂系统 将这种API(10％)在HPMC和PVPK30中固体分散/喷雾干燥后，化合物1的非晶态 化。终体积50mL的批号015和019形成的溶液是透明的，其中1g API和9g聚合物完 全溶解(20％w/v的固体)。这些溶液是粘性的。为制备适于喷雾干燥的溶液，有必要加 入更多溶剂以降低粘度。在批号015-1中，加入22mL MeOH/DCM(50/50v/v)。当加 入溶剂时，观察到了微小的悬浮颗粒。这可能是由HPMC引起的。在批号015-2中，加 入115mL MeOH/DCM(50/50v/v)得到了稳定的混悬液(5.7％w/v的固体)。在RT搅 拌条件下对该混悬液进行喷雾。当加入50mL DMSO时，批号015-3形成的溶液是透明 的略有粘性的液体。在喷雾干燥过程中，对批号015-1(14％w/v的固体)和015-3(10％ w/v的固体)形成的溶液进行持续加热。当加入50mL DMSO后，批号019形成的溶液是 透明的不具有粘性的溶液(10％w/v的固体)。可以在RT和未进行搅拌的条件下对该溶 液进行喷雾。

在非最佳条件下，批号015-2、015-3和019的喷雾干燥收率分别为49、59和65％。 收率百分率指在收集容器中回收的量占所溶解固体的量的百分率。在进一步的研究中将 对溶液的制备进行优化以便更好的确定操作参数。

在含分散于HPMC和PVPK30中的40％化合物1的样品中(分别为批号020和 021)，约有5％或以下的药物仍处于晶体形式，其余的为非晶态态(图4)。通过喷雾干 燥30％的化合物1与PVP共沉淀，这导致其完全转化成非晶态(批号023)。然而，使 用HPMC作为聚合物时，仍有极少量的药物(可能低于5％)是晶体(批号022)。

在收集器中回收了50-54％的由批号020至023形成的喷雾干燥材料。对于批号021-2 而言，收率为72％。这些批次的粉末不是粘稠的，其显示出了合格的流动性。当粒子尺 寸更小时存在PVP共沉淀物。

与此前XRPD研究的结果一致，即使存在PEG400，分散于Gelucire中的化合物1 (批号027)仍为晶体形式(图5)。

对于30％的药物负荷由HPMC(批号028)和PVPK30(批号029)通过固体分散/喷 雾干燥制备的样品而言，结果与在批号022和023中所观察到的结果类似(图5)。然 而，与批号028A相比，批号028B在2θ～13.5、～17.5和～27.5的特征性晶体峰强度略有 降低。028A与028B之间的主要差别为，028B暴露于干燥空气的时间(～210℃)和颗粒 尺寸均大于批号028A(来自收集容器的产物)。增加应力和晶体尺寸的差异能够产生相 应的晶体结构紊乱。不同的晶体排布导致产生无穷种可能位置的非晶态结构。

批号028的收率为68％(在收集容器中回收了46％的量)、批号029的收率为75％ (在收集容器中为61％)，批号030的收率为32％(在收集容器中为11％)。在这些操 作条件下，批号028和029的收率得到了改善，但是仅从批号030中回收了32％的喷雾干 燥物质。这是由于在所使用条件下(DMSO作为溶剂和温度为219+2℃)HPMCAS的粘 附性质导致的。

对于PVP(批号031和033)和HPMC(批号032)SDI(API20％)而言，在喷雾干 燥过程中使用DMSO/丙酮的混合物作为溶剂。因而，可以将入口温度从220℃降至150- 160℃。还通过XRPD测定对这些样品进行了检测。衍射图见图6。结果显示，含20％ API且由DMSO/丙酮的混合物制备的批次转化成了非晶态。在这些批次中(031、032和 033)，喷雾干燥的收率分别为65、47和49％。在批号032和033的喷雾干燥过程中，大 量物质积聚在干燥室中。这很可能是导致喷雾过程中产生问题的原因。事实上，气体喷 雾流速与加料速率的比率影响收率和颗粒尺寸。较低的比率导致喷雾微滴将干燥室润 湿，结果使得收率较低。而且，当喷雾流速较低时，喷嘴处存在的微滴有增大的趋势， 进而使得所得到的干燥颗粒变大。此外，喷雾干燥溶液中固体的浓度影响粒子尺寸。固 体浓度较低时，喷嘴处存在的微滴中的固体量减少。因此，当微滴中的溶剂蒸发时，会 留下较小的颗粒。对于批号031而言，喷雾干燥溶液中总的固体含量为约8％，批号033 为11％。

总之，发现具有非晶态特征的批号为批号002(比较实施例3B)、014(实施例 6A)、015(实施例6B)、019-023(实施例6E、实施例6F、实施例6G、实施例6H、 实施例6I)和028-033(实施例6J、实施例6K、实施例6L、实施例6M、实施例6N和实 施例6O)。批号018(实施例6D)也可能是非晶态产物，但是其在除去溶剂过程中存在 困难。

比较实施例3B的产物是化合物1的钠盐而非游离酸。

因此，非晶态的化合物1存在于下述化合物的固体分散体中：

HPMC：

批号 化合物1与聚合物的比例 014 10：90 015 10：90 020 40：60 022 30：70 028 30：70 032 20：80

PVP

批号 化合物1与聚合物的比例 019 10：90 21 40：60 23 30：70 29 30：70 31 20：80 33 20：80(近似)

HPMCAS(批号30)：

批号 化合物1与聚合物的比例 030 30：70

实施例8-分析检测结果

为确定喷雾干燥是否会导致化合物1的分解，对喷雾干燥前的溶液和喷雾干燥粉末进 行了分析检测。在每种情况下，均对样品中化合物1的含量和降解产物的含量进行了检 测。

利用HPLC采用上文所述的分析方法进行了分析。

批号020和021(实施例6F和6G)的喷雾干燥组合物的分析检测结果见表3，批号 022和023(实施例6H和6I)的结果见表4，批号031和033(实施例6L、6M、6N和 6O)的结果见表5。

在表中，“溶液”指喷雾干燥前的溶液，化合物1的含量通过HPLC测定，并且在表 中以计算得到的化合物1的含量百分率表示。

还测定了喷雾干燥粉末中化合物1的含量。为进行该项检测，将所述粉末加入磷酸盐 缓冲液(pH8.0)与乙腈30：70的混合物中，利用HPLC对溶液进行分析以确定所存在的 化合物1的含量。

在表中，“有关物质”指化合物1的降解产物，“最大”指最大的HPLC峰。

表3-批号020和021的分析结果

表4-批号022和023的分析结果

表5-批号031至033的分析结果

从表3至5中可以看出，当与具有相应药物负载的PVP SDI比较时，含有40(表 3)、30(表4)或20％API(表5)的HPMC SDI通常具有较低的含量和较高的总有关 物质。

实施例9-在受控贮存条件下的稳定性

将来自批号022(实施例6H；HPMC SDI30％化合物1)和023(实施例6I；PVP SDI30％化合物1)的样品在不同的稳定性条件下孵育：长期(25℃/60％RH)、加速 (40℃/75％RH)和50℃/环境稳定性条件下以验证非晶态状态的稳定性。将原料药粉末 置于敞口和密封的50cc HDPE瓶中。根据表6中描述的稳定性方案进行短期稳定性研 究。利用XRPD对样品的非晶态状态进行评估，利用HPLC对样品零时刻和随后时间点 的含量/降解产物进行评估。

表6-稳定性方案，喷雾干燥化合物1、批号022和023

30％药物负载HPMC和PVP SDI的初始和稳定性样品的XRPD图分别见图7和8。对于 HPMC SDI而言，在所有检测条件下，2周稳定性样品均出现了晶体OC000459的特征峰， 这表明在贮存期间部分非晶态再结晶(图7)。然而，PVP SDI初始和2-周密封稳定性样 品的XRPD图中未显示出稳定性样品出现再结晶的迹象(图8)。对于这两者而言，将 HPMC和PVP SDI样品暴露于加热和/或潮湿环境下(敞口条件)，观察到其转化为晶体形 式。

PVP SDI(批号023)5周稳定性样品的XRPD数据如图8所示。在25℃/60％RH(密 封)下贮存5周后，样品的XRPD图未发生改变。这确证了在这些条件下非晶态的稳定 性。50℃样品的XRPD数据与2周稳定性样品具有相似的衍射图，前者峰强略有增加。该 增加低于40℃/75％RH-密封样品中所观察到的结果，这表明水分含量对非晶态的再结晶具 有一定作用。

30％药物负载HPMC和PVP SDI(批号022和032)的初始和稳定性样品的含量/有 关物质分别见表7和8：

表7-化合物1HPMC SDI，批号022，稳定性样品分析检测结果

与此前观察到的结果一致，当与PVP SDI比较时，HPMC SDI具有较低的含量和较高 的总有关物质值。在25℃/60％R.H.和40℃/75％R.H.(敞口)条件下放置2周的HPMC样品 的含量与初始样品(T＝0)近似。对于密封样品而言，含量值降低。所有样品的有关物质 均增加。在密封容器中贮存2周后，PVP SDI样品的含量十分稳定。所有样品的有关物质 均增加。

对于HMPC SDI(批号022)，未对4周时间点进行分析。在密封HPDE瓶中于 25℃/60％R.H.和50℃/＜10％RH条件下保存的PVP SDI的4周稳定性检测含量值与T＝0相 当，但是在40℃/75％R.H下保存的样品的4周稳定性检测含量值低于T＝0时的检测含量 值。当与2周时间点的值进行比较时，在任何条件下均未出现有关物质的增加。

表8-化合物1PVP SDI，批号023，稳定性样品分析检测结果

还将来自批号031(实施例6M；PVP SDI20％化合物1)的样品在长期(25℃/60％ RH)和加速(40℃/75％RH)ICH稳定性条件下孵育。来自批号033的样品(实施例6O； PVP SDI20％化合物1)在4℃和50℃下孵育。将原料药粉末包装在置于HDPE瓶中的密封 铝箔袋中加入干燥剂的双层PE袋中。根据表9中描述的稳定性方案进行短期稳定性研究。

表9-稳定性方案，喷雾干燥化合物1，批号031和033

如图9所示，通过XRPD验证了非晶态的化合物1(含20％PVP)在25℃/60％RH、 40℃/75％RH和50℃下放置2、4和12周后的稳定性，未观察到其非晶态特性发生改变。还 对化学稳定性进行了验证。在达12周时，批号031和批号33的含量以及批号031的有关物 质仍与T＝0时相似。批号033有关物质的量略有增加，但批号031有关物质的量降低。在稳 定性样品中水含量增加约2-3％。

在6个月后，仅对批号031进行了检测。当在25℃/60％RH和40℃/75％RH下贮存6个月 后，根据非晶态含量、含量和杂质含量判断批号31仍保持稳定，但在加速条件下总杂质 有小幅增加(面积由0.71％增至0.97％)。与初始值相比含量值未发生明显改变，且X-射 线非晶态含量无改变(图10)。该结果表明，当隔湿保存时，使用PVP稳定的非晶态化合 物1能够承受加速贮存条件至少6个月。

表10：化合物1/PVP批号031和033稳定性检测结果

实施例10-在水溶液中的溶解度

在不同水性介质中测定了晶体和非晶态化合物1/聚合物制剂的溶解度(表8A和 8B)。

如表11A所示，在非喷雾干燥化合物1的钠盐中观察到了最高浓度。如上文所述，化 合物1的钠盐具有较高的溶解度很可能是化合物1转化成其离子形式的结果。与晶体化合 物1相比(标准样品)，在所有已研究的条件下，含有非晶态制剂(表11A和11B)的溶解 度均高于晶体形式。在含2％SDS的钠盐缓冲液pH8.0中观察到了最高浓度。

表11A：化合物1溶解度(mg/mL)检测结果

*标准校正纯度98.6％

表11B：化合物1溶解度(mg/mL)检测结果

表12中的数据表明，与化合物1的标准品相比，化合物1钠盐在水中的溶解度显著增 加。总的看来，与晶体形式相比，非晶态的化合物1也显示出在水中的溶解度增加。考虑 到所进行的实验次数的限制，PVP SDI(药物与聚合物的比例为10：90)批号019在水中的 溶解度出现较大增加。当药物负载在20％或以上时，与PVP相比，HPMC对溶解度的改善 作用更强。而且，通常情况下聚合物的比例增大能够改善化合物1的溶解度。

含有Gelucire44/14(50％)/PEG400(30％)的制剂(批号027)不能改善化合物1在 水中的溶解度(表12)，这与API仍为晶体的事实一致。

表12：化合物1在水中溶解度的增加情况

实施例11-在模拟胃液和肠液中的溶解度

分别在pH1.2和6.8的USP模拟胃液(SGF)和USP模拟肠液(SIF)中获得不同组合物 的溶解特性。尽管不是对生理介质的精确复制，但是这是在37℃的介质中、轻轻振荡并 且在长达60分钟的不同时间点取样的条件下对溶解度的评估。溶液的浓度基于这样的假 设，即检测应模拟100mg剂量强度片剂或胶囊在900ml溶出介质中的溶出度检测。

对纯度为98.9％的晶体化合物1以及实施例6M和6O的非晶态组合物(批号031和 033)进行溶解度检测。

按照下述程序进行：

·将振荡水浴加满水并将水温在37℃下平衡24小时。

·按照UPS31溶液：检测溶液中的描述制备USP模拟胃液。

·按照USP31溶液：检测溶液中的描述制备USP模拟肠液。

·称取12.5mg的化合物1并将其转移至含100mL介质的125mL Erlenmeyer烧瓶 中。这相当于在900mL溶出介质中的1x100mg剂量强度的片剂。

·将烧瓶浸入振荡器中。

·设定振荡器的线性运动，使其相当于每秒进行1次定向运动。

·使用带有45μm滤器的探针，在5、10、15、30和60min后取样并进样至HPLC 中。

.测定溶出物质相对于标准品的量，并以溶出物质相对于标准品的百分率表示，其绝 对值以mg/ml计。标准品和样品的理论浓度见表13。

表13：理论标准品和样品浓度

样品描述 稀释剂 理论浓度(mg/ml) HPLC标准品A 流动相 0.12093 晶体化合物1 SGF 0.12009 批号031(实施例6M) SGF 0.11762 批号033(实施例6O) SGF 0.12866 晶体化合物1 SIF 0.12207 批号031(实施例6M) SIF 0.11684 批号033(实施例6O) SIF 0.12378

在SGF和SIF中样品的溶解度性质分别见图10和11。与预期一致，在这些pH条件下 API显示出非常差的溶解度。这在此前已证实。然而，非晶态喷雾干燥物质显示出明显更 好的溶解度，这两个批号在SGF中均达到接近90％的溶出度。然而，奇怪的是批号031 (实施例6M)在SIF中仅显示出50％的溶解度。认为这是出乎意料的原因是：1)批号031 和033在性质上非常接近，其在生产过程中使用了相同的聚合物和溶剂，和2)预计在较 高的pH水平下其溶解度应较高。

在视觉上，所述溶液不是澄清的，仍含有悬浮物质。在纯API的情况下，假设这是悬 浮的API本身。在SDI的情况下，悬浮的物质可能是聚合物。这使得极难通过目测确定是 否所有的活性成分均已溶解。然而，注射入HPLC的滤液是澄清的，尽管其可能含有可以 通过45微米滤器的少量SDI物质。在进样前未对样品进行进一步的稀释。

因此，批号031在SIF中的溶解度较低很可能是操作错误导致的。非常有意思的是，似 乎非常迅速就达到了完全溶解。在60分钟后溶解度性质略有下降，可能产生了一些沉 淀。

实施例12-更多的非晶态组合物

尝试研究使用其他聚合物并对反应方案进行调整以使得所使用溶剂的量降至最低， 进行了进一步的实验，并通过利用下述方法从溶液中喷雾干燥制备批号C005至C010。

使用配有回流柱、加料漏斗和温度计的适当尺寸的三颈烧瓶制备化合物1的溶液。将 DMSO加入烧瓶，并保持持续的磁力搅拌。随后将聚合物和化合物1加入烧瓶。使用干沙 浴，将溶液缓慢加热至约100℃并保持在该温度下直至得到透明的黄色溶液。持续加热溶 液，并将丙酮缓慢加入烧瓶中。将回流中的溶液冷却至55-60℃并在喷雾干燥过程中保持 在这一温度下。使用配有1.5mm喷嘴的B-290型袖珍喷雾干燥机(Buchi)和下述操作参数 对溶液进行喷雾干燥。在将溶液喷雾干燥后，停止加热但仍保持空气流直至最终的出口 温度达到30-40℃(约15min)。将收集得到的化合物1喷雾干燥中间体立即贮存在密封的 棕色玻璃瓶中。值得注意的是，对于批号C009和C010，对喷雾干燥机的过滤装置进行了 改进，以避免出现由粉末在滤器上累积导致的空气流速下降(包括出口温度降低)。还 使用玻璃丝将除尘器与产品收集容器组件隔离。

批号C005

由10g化合物1和40g PVP K30制备，由325ml丙酮和175ml DMSO的混合物喷雾干 燥。

化合物1：PVP K30＝20：80。

喷雾干燥机的操作参数：

入口温度          220±2℃

出口温度          122±2℃

喷雾流速(NL/h)    473(近似)

空气流速(m³/h)     38(近似)

加料速率(ml/min)  12.5

批号C006

由5g化合物1和20g PVP K30制备，由162.5ml丙酮和87.5ml DMSO的混合物喷雾干 燥。

化合物1：PVP K30＝20：80。

喷雾干燥机的操作参数：

入口温度          220±2℃

出口温度          122±2℃

喷雾流速(NL/h)    414(近似)

空气流速(m³/h)     38(近似)

加料速率(ml/min)  10

批号C007

由5g化合物1和20gVA64制备，由162.5ml丙酮和87.5ml DMSO的混合物喷 雾干燥。

化合物1：PVP-VA＝20：80。

喷雾干燥机的操作参数：

入口温度          220+1℃

出口温度          121+1℃

喷雾流速(NL/h)    414(近似)

空气流速(m3/h)     38(近似)

加料速率(ml/min)  9.6

批号C008

由10g化合物1和15g PVP K30制备，由325ml丙酮和175ml DMSO的混合物喷雾干燥。

化合物1：PVP K30＝40：60。

喷雾干燥机的操作参数：

入口温度          220+1℃

出口温度          124±3℃

喷雾流速(NL/h)    414(近似)

空气流速(m3/h)    38(近似)

加料速率(ml/min)  8.9

批号C009

由22g化合物1和33g PVP K30制备，由715ml丙酮和385ml DMSO的混合物喷雾干燥。

化合物1：PVP K30＝40：60.

喷雾干燥机的操作参数：

入口温度          221-1℃

出口温度          128±2℃

喷雾流速(NL/h)    473(近似)

空气流速(m3/h)    38(近似)

加料速率(ml/min)  9.7

批号C010

由20g化合物1和30gVA64制备，由650ml丙酮和350ml DMSO的混合物喷 雾干燥。

化合物1：PVP-VA＝40：60。

喷雾干燥机的操作参数：

入口温度          219±2℃

出口温度          130±4℃

喷雾流速(NL/h)    414(近似)

空气流速(m3/h)    38(近似)

加料速率(ml/min)  9.3

XRPD研究显示在所有这些组合物中，化合物1均是以非晶态存在的。

实施例13-稳定性研究

为评估实施例12的组合物的稳定性，选择了三个喷雾干燥制剂：

·批号C007(OC000459/Kollidon VA6420/80w/w)；

·批号C008(OC000459/PVP K3040/60w/w)；

·批号C010(OC000459/Kollidon VA6440/60w/w)。

稳定性研究开始前，将所有批次在50℃、-20mmHg条件下真空干燥72h。对于批号 C007而言，由于所得到原料的量较小，因而仅在5℃和40℃/75％RH下孵育。对于批号 C008和C010样品而言，在5C/环境、25℃/60％、40℃/75％和50℃/环境RH下孵育。所有 样品均贮存在双层聚乙烯(PE)袋中并在两层袋之间加入干燥剂包，将其密封在铝箔袋 中并放入250cc HDPE瓶中。在瓶上加盖聚丙烯盖并密封，置于环境可控的小室中。

图13表示这三个批次在T＝0时的XRPD。在T＝1个月时，仅对批号C008和C010进行了 XRPD检测，其结果分别见图14和15。1个月后，在加速和长期稳定性条件下与T＝0时相比 均未观察到衍射图的明显改变。

然而，XRPD数据显示，在40℃/75％R.H.下放置3个月后，与批号C008相比，批号 C010显示出明确的重结晶迹象(图16)。发现在这些条件下，Kollidon VA64(批号 C010)比PVP K30(批号C008)更不适于作为非晶态化合物1的稳定剂。在其他贮存条件 下的样品未出现重结晶，仍保持非晶态状态。

表14显示了各批次在T＝0时稳定性结果的分析数据，以及在不同贮存条件下批号C008 和C010在1和3个月时的数据和批号C008在6个月时的数据。直至3个月时间点，在所有条 件下批号C008和C010的含量值仍保持恒定。在6个月时，含量结果(未对水含量或残留溶 剂进行校正，表14)在90.0％-96.3％范围内。在T＝1个月时，与在T＝0时的结果相比，批 号C008和C010均观察到水含量增加2-2.5％。由于未立即对样品进行分析，因而推测这些 结果均可能是分析的假象。然而，在对3个月时间点的样品进行立即分析后也发现了与 T＝0相比的增加(0.5-3.5％)。在实施例9中描述的对批号031和033的稳定性研究中也观察 到了这一现象，这表明尽管采用了类似的隔湿措施，但是SDI是一种非常强的吸湿性材 料。在T＝6个月时，SDI的吸湿性也是非常显著的，其中与T＝0时的结果相比，观察到在 40℃/75％RH条件下，批号C008的水含量增加了7.7％。

表14：OC000459SDI批号C007、C008和C010的稳定性结果

T＝0对应于在50℃、-20mmHg条件下真空干燥72h的批号C007、C008和C010；

*使用T＝0的结果对残留溶剂和水含量进行校正

**使用T＝0的结果对残留溶剂进行校正，使用T＝1个月的结果对水含量进行校正

***根据以下公式，使用T＝3个月的结果对残留溶剂进行校正，使用T＝3个月的结果对水含 量进行校正：

****由于没有检测残留溶剂，所以无法对含量进行水含量和残留溶剂的校正。

在3个月(批号C010)或6个月(批号C008)后，在已检测的稳定性条件下，所有批 次均未显示出在RRT0.83检测到的单一最大杂质的任何显著改变。在所有检测条件下，与 T＝0进行比较时，批号C008和010在3个月后均出现了总杂质含量的增加。在所有条件下 T＝6个月时，在批号C008中也观察到了增加，尽管在5℃时增加的幅度较小。然而，对于 批号C008而言，在25℃/60％RH或40℃/75％RH条件下均未出现任何单一杂质的显著增 加。对于批号C010而言，在3个月时，当与此前的时间点进行比较时，有证据表明在RRT 1.74和2.01时有两种杂质增加。在3个月时，这两种杂质在所有三种贮存条件下的水平基 本上相同。由于这两种杂质的水平未显示出随着贮存温度的升高而增加的迹象，因而推 断样品未发生分解。此外，总杂质含量的这种增加与所有的含量降低均无关。这两个批 次的总杂质含量仍低于规定的质量标准值2％。

所述实施例证明了化合物1的非晶态能够由HPMC PVP、PVP-VA或HPMCAS的喷雾 干燥获得。

与晶体形式相比，由PVP和HPMC喷雾干燥获得的非晶态极大改善了其在水性溶剂中 的溶解度。制剂中聚合物的浓度越高，就能够获得越高的溶解度。含有10％化合物1和 90％PVP的制剂(实施例6E)与含有HPMC的相同制剂(实施例6B)相比，前者在水性溶 剂中具有更高的溶解度，但是对于更高浓度的化合物1而言，与含有PVP的制剂相比含有 HPMC的制剂通常在水性溶剂中的溶解度略高。

因而，加入PVP和HPMC的形式在水性介质中的溶解度均增加。

最后，证明了化合物1在PVP中的非晶态分散体在模拟胃液和肠液中具有比预期明显 更高的溶解度。

已证明非晶态在长达6个月的时间段内是稳定的，这取决于贮存条件，事实上还可以 证明其在比这更长的时间段内是稳定的。

包含化合物1和PVP特别是PVP K30的组合物达到了最大的稳定性。