公开/公告号CN103402977A
专利类型发明专利
公开/公告日2013-11-20
原文格式PDF
申请/专利权人 利奥实验室有限公司;
申请/专利号CN201180068162.3
申请日2011-12-22
分类号C07C271/34;C07C249/06;C07D261/18;C07D277/32;C07D309/08;C07D333/38;C07D401/04;C07D295/21;A61K31/27;A61K31/215;A61P35/00;A61K31/381;A61K31/4192;A61K31/42;A61K31/426;
代理机构北京市中咨律师事务所;
代理人安佩东
地址 爱尔兰都柏林
入库时间 2024-02-19 21:18:53
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-12-06
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07C271/34 授权公告日:20160120 终止日期:20181222 申请日:20111222
专利权的终止
2016-01-20
授权
授权
2013-12-18
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C271/34 申请日:20111222
实质审查的生效
2013-11-20
公开
公开
发明领域
本发明涉及新的3-O-酰基-巨大戟二萜醇和3-O-氨基甲酰基-巨大戟二萜醇的衍生物及其衍生物以及它们用作药物和在治疗中的用途。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗疾病的方法。
发明背景
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005,巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯)是分离自各种大戟属物种、特别是南欧大戟(Euphorbia peplus)的巨大戟二萜醇家族的二萜酯。该化合物目前正在进行临床开发，用于治疗光化性角化病和非黑色素瘤皮肤癌。
WO99/08994描述了从大戟属植物分离化合物以及这些化合物在癌症和其它肿瘤疾病及光化性角化病或日光性角化病中的应用。
已从各种大戟属物种中分离出了巨大戟二萜醇-3-酰化物，主要是长链的饱和和不饱和脂族脂肪酸[H.Gotta,Z.Naturforschung,(1984),39b,683-94;K.Abo,Fitoterapia,(1988),244-46,S.Zayed,J.Cancer Res.Clin.Oncol.(2001),127,40-47]。此外，通过半合成制备了少数几种巨大戟二萜醇-3-酰化物(B.Sorg等,Z.Naturforsch.,(1982),37b,748-56)。已经对这些巨大戟二萜醇衍生物中的一些进行了描述，并且经测试为强烈的刺激剂和强烈的肿瘤促进剂[B.Sorg等,Z.Naturforsch.,(1982),37b,748-56;B.Sorg等,Carcinogenesis,(1987),8,1-4]。
除了脂族巨大戟二萜醇脂之外，巨大戟二萜醇的芳族脂也是已知的。已描述了铁海棠碱(Milliamine)C(巨大戟二萜醇-3-邻氨基苯甲酸酯衍生物)(Marston,A.Planta Medica,(1983),47,141-47)。还描述了巨大戟二萜醇-3-苯甲酸酯(Sorg,B.;Z Naturforschung,(1982),37b,748-56)。
杂芳族或杂环3-O-酰基巨大戟二萜醇衍生物以前尚未公开。
巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯以前尚未公开。在US5955501、US5891906、US5891870和WO9202484中提到了不同取代的巨大戟二萜醇氨基甲酸酯。
当归酸和当归酸酯(存在于巨大戟二萜醇-3-当归酸酯中)很容易发生双键的异构化而形成惕各酸酯，特别是在碱性pH下[Beeby,P.,TetrahedronLett.(1977),38,3379-3382,Hoskins,W.M.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,(1977),538-544,Bohlmann,F.等,Chem.Ber.(1970),103,561-563]。
此外，已知巨大戟二萜醇-3-酰化物是不稳定的，因为它们会重排生成巨大戟二萜醇-5-酰化物和巨大戟二萜醇-20-酰化物[Sorg,B.等,Z.Naturforsch.,(1982),37B,748-756]。
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯被认为具有双重作用模式:1)通过直接的细胞毒性或诱导细胞凋亡来诱导细胞死亡，和2)以中性粒细胞的募集和活化为主导的免疫刺激作用(Rosen,R.H.,等,J Am Acad Derm(2011),电子出版Nov2011;Ersvaer,E.,等,Toxins,(2010),2,174-194)。纳摩尔浓度的活性剂引起蛋白激酶C(PKC)的经典的和新同工型的活化和调节，特别重要的是PKCδ。通过活化PKCδ，该活性剂诱导易感细胞的凋亡(Hampson,P.,等,Blood,(2005),106,1362-1368;Cozzi,S.J.,等,Cancer Res,(2006),66,10083-10091)。在高的微摩尔浓度下，观察到对癌细胞的快速细胞毒性作用(Ogbourne,S.M.,等,Cancer Res(2004),64,2833-2839)。通过活化各种PKC同工型，该活性剂还诱导促炎效应，包括促炎介质的释放(Challacombe,J.M.,等,J Immunol(2006),177,8123-8132)、血管内皮的活化(Hampson,P.,等,Cancer Immunol Immunother,(2008),57,1241-1251);通过诱导角质形成细胞中的白介素8产生中性粒细胞的趋化作用以及通过佐剂特性在动物模型中产生CD8+细胞的特异性抗癌免疫应答(Le,T.T.,等,Vacccine,(2009),27,3053-3062)。
通过直接的细胞毒性或诱导细胞凋亡来诱导细胞死亡和通过涉及中性粒细胞的募集和活化的免疫刺激作用而发挥双重作用模式的化合物可用于治疗与增生或肿瘤有关的状况。通过原发性和/或继发性坏死诱导细胞死亡的化合物和表现出促凋亡作用的化合物可减少不需要的细胞生长并除去不需要的细胞，此外，先天免疫反应的刺激和佐剂效应可增加对异常或转化细胞的生物学反应。
通过原发性和/或继发性坏死诱导细胞死亡的化合物可用于治疗美容状况，因为这些化合物可杀死或除去不需要的组织或细胞。
需要发现可通过细胞毒性或凋亡诱导细胞死亡和/或诱导免疫刺激作用的新的巨大戟二萜醇衍生物。
本发明提供了杂环3-O-酰基巨大戟二萜醇衍生物和3-O-氨基甲酰基巨大戟二萜醇衍生物，其可用于治疗与巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的使用有关的状况，或用于治疗受通过细胞毒性或诱导细胞凋亡而诱导细胞死亡的影响和/或受免疫刺激作用影响的状况。
本发明化合物可刺激中性粒细胞的氧化爆发，它是先天免疫反应的一部分。
本发明化合物可刺激角质形成细胞IL-8的释放，由此诱导免疫刺激作用。
某些本发明化合物可诱导快速坏死。
某些本发明化合物在B16小鼠黑色素瘤模型中表现出活性，这表示该化合物具有抗肿瘤活性并且能杀死肿瘤和转化的细胞。
某些本发明化合物表现出良好的稳定性。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物和溶剂化物：
其中R是杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基所取代;
或者R是杂环烷基或杂环烯基，其中所述的杂环烷基或杂环烯基任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基所取代;
或者R是X;
R7代表卤素、氰基或羟基;
或者R7代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C7)-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂环烷基烷基或(C3-C7)-环烷基烷基，其中所述的(C1-C4)烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C7)-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂环烷基烷基或(C3-C7)-环烷基烷基任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基所取代;
或者R7代表-NRaCORb、-CONRaRb、-COORc、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-SRa或-NRaRb;
R9代表卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O;
R8代表卤素、氰基或羟基;
或者R8代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基或杂环烷基，其中所述的(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自R10的取代基所取代,
或者R8代表-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O、=N-ORa、-O-N=CRaRb、NRaRb或-C(O)N(Ra)O-Rb;
R10代表卤素、氰基、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O;
Ra和Rb代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;
Rc代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-Cx)烷基、氰基(C1-Cx)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;
X代表–NR11R12;
其中R11和R12独立地代表氢，
或者
其中R11和R12独立地代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、烷基环烷基、烷基环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、烷基环烷基、烷基环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自R13的取代基所取代;
R13代表卤素、氰基或羟基，
或者R13代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、(C3-C7)环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、(C3-C7)环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代
或者R13代表-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd、=O、=N-ORd、-O-N=CRdRe、-NRdRe或-C(O)N(Rd)-ORe,
其中Rd和Re独立地代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;
Rf代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;R14代表卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd或=O。
在一个实施方案中，本发明提供了用作治疗药物的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物在制备药物化合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I化合物或其可药用的立体异构体、盐或体内可水解的酯和可药用载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了适于局部给药的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用的立体异构体、盐或体内可水解的酯和可药用载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗、预防、改善或预防与增生或肿瘤有关的生理学病症或疾病的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗、改善或预防与增生或肿瘤有关的生理学病症或疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、改善或预防与增生或肿瘤有关的生理学病症或疾病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或改善美容适应症的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗或改善美容适应症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或改善美容适应症的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含与一种或多种其它治疗活性剂相组合的式I化合物或其可药用的立体异构体、盐或体内可水解的酯。
发明详述
本发明的一个实施方案提供了通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物和溶剂化物：
其中R是杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基所取代;
或者R是杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个均任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代;
或者R是X;
R7代表卤素、氰基或羟基;
或者R7代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，它们中的每一个均任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;
或者R7代表-NRaCORb、-CONRaRb、-COORc、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-Sra或-NRaRb;
R9代表卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O;
R8代表卤素、氰基、羟基;
或者R8代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基或杂环烷基，它们中的每一个均任选地被一个或多个独立地选自R10的取代基取代,
或者R8代表-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O、=N-ORa、-O-N=CRaRb、NRaRb或-C(O)N(Ra)O-Rb;
R10代表卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa或=O;
Ra和Rb代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;
Rc代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-Cx)烷基、氰基(C1-Cx)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;
X代表–NR11R12;
其中R11和R12独立地代表氢,
或者
其中R11和R12独立地代表(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、烷基环烷基、烷基环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基，它们任选地被一个或多个独立地选自R13的取代基取代;
R13代表卤素、氰基、羟基、
或者R13代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、(C3-C7)环烷基、杂芳基或杂环烷基，它们中的每一个均任选地被一个或多个选自R14的取代基取代,
或者R13代表-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd、=O、=N-ORd、-O-N=CRdRe、-NRdRe或-C(O)N(Rd)-ORe;
其中Rd和Re独立地代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;
Rf代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;R14代表卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-NRdCORe、-COORf、-OCORd、-CONRdRe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NRdRe、-SO2NRdRe、-SO2Rd、-S(O)Rd、-ORd、-SRd或=O。
本发明的另一个实施方案提供了以上的通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物和溶剂化物，
其中R是杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基所取代，
或者R是杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个均任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代,
R7代表卤素、氰基、羟基;
或者R7代表(C1-C4)烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C7)-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，它们均任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代;或者R7代表-NRaCORb、-CONRaRb、-COORc、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-SRa;
R9代表卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O;
R8代表卤素、氰基、羟基;
或者R8代表(C1-C4)-烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基、杂环烷基，它们中的每一个均任选地被一个或多个独立地选自R10的取代基取代,
或者R8代表-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O;
R10代表卤素、氰基、羟基、(C1-C4)-烷基、卤代(C1-C4)烷基、-NRaCORb、-COORc、-OCORa、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaCONRaRb、-NRaSO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra、-ORa、-SRa、=O;
Ra和Rb代表氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基;
Rc代表(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是呋喃基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基，并且其中杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是吲哚基、吲唑基或四氢吲唑基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂芳基并且其中所述的杂芳基是吲哚基、吲唑基或四氢吲唑基，并且其中R7代表(C1-C4)烷基或–ORa。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R7独立地选自(C1-C4)烷基、芳基或卤素一次或多次。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R7独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基烷基、(C3-C7)-环烷基烷基、(C3-C7)-环烷基、–COORc、-ORa或卤素一次或多次。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R7选自苯基、甲基、乙基、异丙基、Cl或Br。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R7选自苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、哌啶基、叔丁基氧基羰基、苄基、四氢吡喃基甲基、-OCH3、环丙基、烯丙基、环丙基甲基、Cl、Br或I。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R9是卤素或-ORa。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R9是卤素、-ORa、(C1-C4)烷基或-SO2Ra。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R9是Cl、F或-OCH3。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R9是Cl、F、-OCH3、甲基或甲基磺酰基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是杂环烷基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R是杂环烷基或杂环烯基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或5-氧杂二环[2.2.2]辛烷。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R8是(C1-C4)烷基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R是杂环烷基或杂环烯基并且其中所述的杂环烷基或杂环烯基是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、5-氧杂二环[2.2.2]辛烷基、氧杂螺[4.5]癸-1-烯基、氧代-噻唑基、二氢噻唑基、氧代-吡喃基、氮杂环庚烷基、氮杂二环[3.2.2]壬烷基、苯并嗪基、喹喔啉基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢吲哚基或二氢喹喔啉基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R是杂环烷基并且其中所述的杂环烷基是二氢吲哚基、苯并嗪基或二氢喹啉基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R8是甲基。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R8是(C1-C4)烷基、芳基或=O。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R是–NR11R12。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基或环烷基烷基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、杂芳基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、(C1-C6)烷基、芳基或芳基烷基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、(C1-C4)烷基、环烷基、苯基或苄基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，其中所述的(C1-C4)烷基、苯基或苄基任选地被一个或多个选自R13的取代基取代，其中R13代表卤素、(C1-C4)烷基或-ORa。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、环己基、二氢化茚基、四氢化萘基、苯基乙基、环丙基甲基或吡唑基。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R11和R12独立地代表氢、甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基、环己基、二氢化茚基、四氢化萘基、苯基乙基、环丙基甲基、吡唑基、异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R13代表(C1-C4)烷基、氰基或F。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R13代表(C1-C4)烷基、氰基、卤素、=O、-ORa或–COORf。
本发明的一个实施方案提供了以上的式I化合物，其中R13代表甲基、氰基、F、=O、-OCH3或-COOC(CH3)3。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，其中R11或R12独立地代表氢。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物，所述的化合物是:
巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-苯基-异
巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-异
巨大戟二萜醇3-(1S-莰烷酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-苯基三唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-苯基吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-甲基吲唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-乙基-5-甲基-异
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-5-甲基-异
巨大戟二萜醇3-(1-甲基吲哚-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-苯基噻吩-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-苯基异
巨大戟二萜醇3-(N-乙基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N,N-二甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(吗啉-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(吡咯烷-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N,N-二乙基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(哌啶-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-苄基-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-环己基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-苯基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(二氢化茚-1-基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-四氢萘-1-基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(异喹啉-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(喹啉-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(噌啉-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-苯基咪唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-苯基
巨大戟二萜醇3-(1,2-苯并
巨大戟二萜醇3-(3-异丙基-5-甲基-异
巨大戟二萜醇3-(3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-异
巨大戟二萜醇3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-溴嘧啶-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-溴吡啶-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-甲基噻唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基噻唑-5-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2,5-二甲基
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,5-二乙基异
巨大戟二萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1H-吲哚-7-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-氯-5-异丙基-噻唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-叔丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯烷-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-((2S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-异丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-乙基-3-异丙基-异
巨大戟二萜醇3-(2-甲基吲唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-叔丁基-异
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-3-氧代-4-氧杂螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-叔丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基异噻唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-碘-3-甲基-异噻唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-苄基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-甲基-2-氧代-3H-噻唑-5-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,2-二甲基吲哚-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-甲基-1,2,5-
巨大戟二萜醇3-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4,5-二甲基异
巨大戟二萜醇3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,3-二甲基吲哚-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基-6-氧代-吡喃-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-5-(三氟甲基)异
巨大戟二萜醇3-(1,3-二甲基吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-环丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-甲基吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-环丙基吡咯-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-(环丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(3,5-二甲基异
巨大戟二萜醇3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-环戊基-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-环丙基-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(4-氧代-2,3-二氢喹啉-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(氮杂环庚烷-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-氧代-2,4-二氢喹喔啉-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(2,3-二氢-1,4-苯并
巨大戟二萜醇3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并
巨大戟二萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)(异构体A)或
巨大戟二萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)(异构体B)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(N-(叔丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(异吲哚啉-2-甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-环丁基-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-氨基甲酸酯)或
巨大戟二萜醇3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(3-乙基-5-甲基-异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(3,5-二乙基异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)。
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-苯基-异
本发明的一个实施方案提供了式I化合物,所述的化合物是巨大戟二萜醇3-(吡咯烷-1-甲酸酯)。
定义
在本上下文中，术语“(Ca-Cb)烷基”(其中a和b是整数)是指具有a至b个碳原子、例如1-7个或1-6个、例如1-4个或1-3个碳原子的直链或支链烷基。因此，当a是1且b是7时，例如该术语包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和庚基。
术语“碳环”是指最多具有13个环原子、例如3-13或3-10个环原子的单-、二-或三环基团，所有环原子都是碳，并且包括芳基、环烷基和环烯基。
术语“环烷基”是指包含3-13个碳原子、例如3-10个、例如3-8个、例如3-5个碳原子的单-、二-或三环饱和环烷烃基团，并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚烷基和金刚烷基。
术语“(Ca-Cb)链烯基”(其中a和b是整数)是指具有a至b个碳原子、例如2-7个或2-6个或2-4个或2-3个碳原子的单-、二-或三-不饱和直链或支链链烯基。因此，当a是1且b是7时，例如该术语包括乙烯基、烯丙基、丙烯基;1-、2-或3-丁烯基;1-、2-、3-或4-戊烯基;1-、2-、3-、4-或5-己烯基。
术语“环烯基”是指包含3-13个碳原子、例如3-10个、例如3-8个、例如3-5个碳原子的单-、二-或三不饱和的非芳族环状烃基，包括多环基团，并且包括例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“(Ca-Cb)炔基”(其中a和b是整数)是指包含1-2个C-C三键具有a至b个碳原子、例如2-7个或2-6个或2-4个或2-3个碳原子的直链或支链烃基。因此，当a是1且b是7时，例如该术语包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“杂环”是指包含1-4个选自O、N或S的杂原子的以上所定义的碳环基团，并且包括杂芳基、杂环烷基和杂环烯基。
术语“杂环烷基”是指任选地与碳环稠合的包含1-4个选自O、N或S的杂原子的环烷基，包括多环基团。
术语“杂环烷基”还指任选地与碳环(包括芳基)稠合的环烷基基团，包括多环基团，条件是连接点通过非芳香族环，该环烷基基团包含1-4个选自O、N或S的杂原子。例如，哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、吗啉基、咪唑烷基、哌啶基、5-氧杂二环[2.2.2]辛烷、二氢喹啉基、二氢吲哚基、二氢喹喔啉基、氧代-噻唑基、氧代-吡喃基、氮杂环庚烷基、氮杂二环[3.2.2]壬烷基、苯并
术语“杂环烯基”是指任选地与碳环稠合的包含1-4个选自O、N或S的杂原子的以上所定义的环烯基基团，包括多环基团，例如二氢吡喃基、二氢噻唑基。
术语“芳基”是指包含6-10个碳原子的芳香族碳环基团，特别是苯基，以及具有至少1个芳环的任选地稠合的碳环，特别是5-或6-元环。因此，该术语包括例如1,2,3,4-四氢-萘基、苯基、萘基、茚基或二氢化茚基，特别是苯基、萘基、茚基或二氢化茚基。
术语“杂芳基”是指任选地与碳环或杂环稠合的杂环芳香族环基团，其包含1-4个选自O、S和N的杂原子和1-12个碳原子，例如1-4个杂原子和1-6个碳原子，特别是具有1-4个杂原子的5-或6-元环，或具有1-4个杂原子的任选地稠合的二环，并且其中至少1个环是芳香族的。该术语包括例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
术语“卤素”意指来自元素周期表第7主族的取代基，优选氟、氯和溴。
术语“烷氧基”意指式–OR的基团，其中R是以上所示的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“卤代烷氧基”意指式–O-R-X(1-3)的基团，其中R是以上所示的烷基且X是以上所示的卤素，例如三氟甲氧基。
术语羟基烷基意指式-R-OH的伯、仲或叔基团，其中R是以上所示的烷基，例如羟基甲基或羟基乙基。
术语氰基烷基意指式-R-CN的伯、仲或叔基团，其中R是以上所示的烷基，例如氰基甲基或氰基乙基。
术语卤代烷基意指式-R-X(1-3)的伯、仲或叔基团，其中R是以上所示的烷基且X是以上所示的卤素，例如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或二氟甲基。
当将两个或多个上面所定义的术语组合使用时，例如芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基等，应理解，先提到的基团是后提到的基团上的取代基，其中与分子的另一部分连接的连接点在后面的基团上。
术语“烷氧基烷基”意指以上所定义的烷基基团，该基团被以上所定义的烷氧基基团取代，即，-R-O-R，其中每个R都是以上所示的相同或不同的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。
术语“环烷基烷基”意指式-R’–环烷基的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如
术语“环烯基烷基”意指式-R’–环烯基的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如
术语“芳基烷基”意指式–R’–Ar的基团，其中R’是以上所定义的烷基且Ar是以上所定义的芳基，例如
术语“杂芳基烷基”意指式–R’-Het的基团，其中R’是以上所定义的烷基且Het是杂以上所定义的芳基，例如
术语“杂环烷基烷基”意指式-R’–杂环烷基的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如
术语“杂环烯基烷基”意指式-R’–杂环烯基的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如
术语烷基环烷基意指式–环烷基-R’的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如
术语“烷基环烯基”意指式–环烯基-R’的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如
术语“烷基芳基”意指式–Ar-R’的基团，其中R’是以上所定义的烷基且Ar是以上所定义的芳基，例如;
术语“烷基杂芳基”意指式–Het-R’的基团，其中R’是以上所定义的烷基且Het是以上所定义的杂芳基，例如;
术语“烷基杂环烷基”意指式–杂环烷基-R’的基团，其中R’是以上所定义的烷基，例如;
用于本文任何部分的术语‘取代的’意指用相容的取代基取代。
术语“可药用盐”意指通过将包含碱性基团的式I化合物与适当的无机或有机酸反应所制备的盐，所述的无机或有机酸是例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、胆碱、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。包含酸性基团的式I化合物的可药用盐还可通过与适当的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氨或适当的无毒的胺、例如低级烷基胺、例如三乙基胺、羟基-低级烷基胺、例如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺、环烷基胺、例如二环己基胺或苄基胺、例如N,N’-二苄基乙二胺和二苄基胺或L-精氨酸或L-赖氨酸反应来制备。
本发明进一步包括通式I化合物的前药，例如酯类、缩醛类、缩酮类或其它衍生物，它们在体内进行生物转化，然后表现出其药理作用。
术语“溶剂化物”意指通过化合物例如式I化合物和溶剂例如醇、甘油或水之间的相互作用所形成的物质，其中所述的物质是固体形式。当水是溶剂时，所述的物质被称作水合物。
式I化合物可以结晶形式直接通过从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂和共溶剂的混合物中结晶或重结晶来得到，所述共溶剂可以是有机或无机的，例如水。将结晶以基本上无溶剂的形式或以溶剂化物例如水合物的形式分离。本发明覆盖所有的结晶修饰和形式及其混合物。
在本发明的上下文中术语“癌症”旨在涵盖皮肤癌，诸如非黑素瘤皮肤癌、恶性黑素瘤、Merkel细胞癌、鳞状细胞癌和基底细胞癌。基底细胞癌包括浅表性基底细胞癌以及结节性基底细胞癌。鳞状细胞癌包括原位鳞状细胞癌(鲍温病)、浸润型鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、粘膜鳞状细胞癌、头和颈鳞状细胞癌。其它类型的癌症包括血液病学癌症，诸如骨髓癌症，特别是诸如急性髓性白血病和慢性髓性白血病；前列腺和膀胱的癌症，包括良性前列腺增生症、前列腺上皮内癌、膀胱的癌、前列腺腺癌和肾细胞癌。其它的癌症包括AIDS相关癌症、听神经瘤、腺样囊性癌、肾上腺皮质癌症、特发性髓样化生、脱发、软组织腺泡状肉瘤、肛门癌、血管肉瘤、再生障碍性贫血、星形细胞瘤、共济失调性毛细血管扩张症、基底细胞癌(bcc)、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑干胶质瘤、脑和CNS癌、乳腺癌、CNS癌、类癌、宫颈癌、幼年期脑癌、幼年期癌、幼年期软组织肉瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞癌、导管癌、内分泌癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、范科尼贫血、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌、泌尿生殖癌、生殖细胞癌、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、妇科癌症、血液学恶性疾病，包括急性髓性白血病、头和颈癌症、肝细胞癌、遗传性乳腺癌、组织细胞增多症、霍奇金病、人乳头瘤病毒、葡萄胎、高钙血症、咽下部癌症、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波齐肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞性组织细胞增多症、喉癌、平滑肌肉瘤、李弗劳明综合征、唇癌、脂肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水肿、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、肾恶性横纹肌样瘤、成神经管细胞瘤、间皮瘤、转移癌、口癌、多发性内分泌瘤病、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、鼻癌、鼻咽癌、肾母细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、Nijmegen断裂综合征、非-小细胞肺癌(nsclc)、眼癌、食管癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、造瘘术卵巢癌(ostomy ovarian cancer)、胰腺癌、鼻旁窦癌、甲状旁腺癌、腮腺癌、阴茎癌、外周神经外胚层癌、垂体癌、真性红细胞增多、前列腺癌、罕见的癌症和相关障碍、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、罗-汤二氏综合征、涎腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、西泽里综合征、小细胞肺癌(sclc)、小肠癌症、软组织肉瘤、脊髓癌症、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌症、胸腺癌、甲状腺癌症、移行细胞癌(膀胱)、移行细胞癌(肾-肾盂-/-输尿管)、滋养层癌症、尿道癌症、泌尿系统癌症、uroplakins、子宫肉瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯癌(Wilms'Cancer)。使用本发明的方法治疗的所述实体癌可以是原发损害或者可以是原发癌转移的后果。此外，如果所述实体癌是原发癌的转移，则所述原发癌可以是如上文所述的原发实体癌或者可以是扩散的原发癌。
在本发明的一个实施方案中，“癌症”是皮肤癌。
在本发明的实施方案中，皮肤癌是非黑素瘤皮肤癌、恶性黑素瘤、Merkel细胞癌、鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌如浅表性基底细胞癌或结节性基底细胞癌。
在本发明的上下文中，短语“与增生或肿瘤有关的生理学病症或疾病”包括如下病症或疾病，例如皮肤疣、包括寻常疣(Verruca vulgaris)、足底疣(跖疣)和扁平疣(Verruca plana);生殖器疣(尖锐湿疣)、化脓性肉芽肿、血管瘤、硬皮病;癌症和癌前病变例如光化性角化病、鳞状细胞癌，包括原位鳞状细胞癌(鲍温病)、浸润型鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、粘膜鳞状细胞癌、头和颈鳞状细胞癌;基底细胞癌，包括浅表性基底细胞癌和结节性基底细胞癌;膀胱癌、恶性雀斑、子宫颈非典型增生、外阴发育不良和肛门发育不良、原发性原位黑色素瘤、头和颈部癌症、任何癌症的皮肤转移、卡波齐肉瘤、角化棘皮瘤、Merkel细胞肿瘤、前列腺癌、蕈样肉芽肿病、上皮内瘤样病变，包括肛门、宫颈、乳腺导管、口腔、肛周、前列腺、阴茎、阴道和外阴上皮内瘤样病变。
在本发明的上下文中，术语“美容适应症”包括适应症例如光损伤的皮肤、脂溢性角化病、疤痕、瘢痕疙瘩、黄褐斑、西瓦特氏皮肤异色病、去除纹身、痔和皮赘。
在本发明的上下文中，术语“光损伤的皮肤”旨在涵盖细纹、皱纹和UV-老化。UV老化经常表现为表皮厚度的增加或表皮萎缩，且最显著地表现为日光性弹力组织变性，即含弹性蛋白的物质在紧邻真皮表皮接合部的下方累积。胶原和弹性纤维分裂瓦解。在美容水平，可以观察到皮肤变红和/或变厚，从而导致革状外观、皮肤脆弱和不规则的色素沉着、肤色和弹性缺失、以及皱纹、干燥、雀斑和深痕形成。
在本发明的上下文中，术语“病毒感染”旨在涵盖导致在身体诸如皮肤、生殖器和口上形成疣的HPV感染。HPV是指人乳头瘤病毒。其它病毒选自腺病毒、乳多空病毒、疱疹病毒(诸如单纯疱疹病毒)水痘带状疱疹病毒、EB病毒、CMV病毒、痘病毒(诸如天花病毒)牛痘病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、风疹病毒、虫媒病毒、狂犬病病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和HIV、HTLV I和II。在本发明的一个实施方案中，HPV感染涉及寻常疣或生殖器疣。
在本发明的上下文中，术语“细菌感染”旨在涵盖原核的和真核的细菌感染以及革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌和革兰氏染色不定细菌和细胞内的细菌。细菌的实例包括密螺旋体属(Treponema)、疏螺旋体属(Borrelia)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、军团病杆菌属(Legionella)、博德特氏菌属(Bordetella)、埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、弧菌属(Vibrio)、嗜血杆菌属(Hemophilus)、立克次氏体属(Rickettsia)、衣原体属(Chlamydia)、支原体属(Mycoplasma)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、梭菌属(Clostridium)、棒杆菌属(Corynebacterium)、丙酸杆菌属(Proprionibacterium)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、解脲支原体(Ureaplasma)和利斯特氏菌属(Listeria)。特别是以下物种:苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、布氏疏螺旋体(Borrelia Burgdorferi)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoea)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、伤寒杆菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒杆菌(salmonella typhimurium)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、鼠疫杆菌(Yersinia pestis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenza)、立氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphteriae)、疮疱棒杆菌(Proprionibacterium acne)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)和单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriare monocytogenes)。低等真核生物包括酵母菌和真菌诸如Pneumocystis nerinii、白假丝酵母(Candida albicans)、曲霉菌属(Aspergillus)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、发癣菌属(Trichophyton)和小孢霉属(Microsporum)。复杂的真核生物包括蠕虫、昆虫、蜘蛛、线虫、aemobe、痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、兰伯氏贾第虫(Giardia lamblia)、阴道毛滴虫(Trichonomonas vaginalis)、布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma brucei gembiense)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、结肠小袋虫(Blantidium coli)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)或利什曼原虫属(Leishmania)。
在本发明的上下文中，术语“创伤愈合”意指:在创伤和疤痕缩小中减少或最小化瘢痕组织或者改善美容术或功能性结果，其中所述创伤为皮肤的、慢性的或例如与糖尿病相关的创伤，且包括切伤和撕裂伤、手术切口、刺伤、擦伤、抓伤、挤压伤、磨伤、摩擦创伤、慢性创面、溃疡、热作用创伤、化学创伤、病原感染导致的创伤、皮肤移植物/移植供体和受体部位、免疫应答情况、口创伤、胃或肠创伤、受损的软骨或骨、切断术侧面和角膜损害。
本发明化合物预期用于治疗癌症、光化性角化病、脂溢性角化病、病毒感染、细菌感染、伤口愈合以及光损伤的皮肤的治疗。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗浅表性基底细胞癌(BCC)、结节性BCC、鳞状细胞癌或原位鳞状细胞癌(SCCIS)。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗光化性角化病。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗脂溢性角化病。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗光损伤的皮肤。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗由HPV感染引起的病变。
在本发明的一个实施方案中，该病变是寻常疣或生殖器疣。
本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗原位鳞状细胞癌或浸润型鳞状细胞癌。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗皮肤鳞状细胞癌、粘膜鳞状细胞癌或头和颈鳞状细胞癌。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗浅表性基底细胞癌或结节性基底细胞癌。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗皮肤疣或生殖器疣。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗寻常疣、足底疣和扁平疣。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗恶性雀斑。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗宫颈上皮内瘤样病变、肛门上皮内瘤样病变或外阴上皮内瘤样病变。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物预期用于治疗急性髓性白血病。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症、光化性角化病、脂溢性角化病、病毒感染、细菌感染、伤口愈合和治疗光损伤的皮肤的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗光化性角化病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗脂溢性角化病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗光损伤的皮肤的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗由HPV感染引起的病变的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗寻常疣或生殖器疣的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗皮肤鳞状细胞癌、粘膜鳞状细胞癌或头和颈鳞状细胞癌的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗寻常疣、足底疣和扁平疣的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗恶性雀斑的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗宫颈上皮内瘤样病变、肛门上皮内瘤样病变或外阴上皮内瘤样病变的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了以上的式I化合物在制备用于治疗或改善对中性粒细胞氧化爆发的刺激有响应的疾病、病症或状况的药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了以上的式I化合物在制备用于治疗或改善对角质形成细胞IL-8释放的刺激有响应的疾病、病症或状况的药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了以上的式I化合物在制备用于治疗或改善对诱导坏死有响应的疾病、病症或状况的药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、改善或预防对中性粒细胞氧化爆发的刺激有响应的生理学病症或疾病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、改善或预防对角质形成细胞IL-8释放的刺激有响应的生理学病症或疾病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、改善或预防对诱导坏死有响应的生理学病症或疾病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或改善对中性粒细胞氧化爆发的刺激有响应的疾病、病症或状况的以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或改善对角质形成细胞IL-8释放的刺激有响应的疾病、病症或状况的以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或改善对诱导坏死有响应的疾病、病症或状况的以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗急性髓性白血病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用以上的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗、预防、改善或预防与光化性角化病、脂溢性角化病、癌症、光损伤的皮肤或由HPV感染引起的病变有关的生理学病症或疾病的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗、改善或预防与光化性角化病、脂溢性角化病、癌症、光损伤的皮肤或由HPV感染引起的病变有关的生理学病症或疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、改善或预防与光化性角化病、脂溢性角化病、癌症、光损伤的皮肤或由HPV感染引起的病变有关的生理学病症或疾病的方法，该方法包括向需要治疗个体施用式I化合物。
药物组合物
对于治疗中的应用，本发明化合物通常是药物组合物的形式。因此本发明涉及包含式I化合物和可药用赋形剂或载体的药物组合物。赋形剂在与组合物的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以是单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、针剂、栓剂或胃肠外溶液或混悬液;用于口服、胃肠外、经眼、经皮、关节内、局部、经肺、鼻内、口腔或直肠给药或以适用于本发明化合物的制剂的任何其它方式以及按照公认的做法例如公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2000，Lippincott Williams&Wilkins的那些方式给药。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，可将式I化合物适当地与口服的、无毒的可药用载体例如乙醇、甘油、水等相混合。此外，还可酌情将适当的粘结剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂加入到混合物中。适当的粘结剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。用于胶囊的其它赋形剂包括聚乙二醇或脂类。
对于固体组合物例如片剂的制备，将式I的活性化合物与一种或多种赋形剂、例如以上所述的这些以及其它的药物稀释剂例如水相混合以制得包含式I化合物的同质混合物的固体预制剂组合物。术语“同质的”应理解成是指将式I化合物在整个组合物内均匀地分散，从而可将该组合物容易地细分成等效的单位剂型例如片剂或胶囊剂。
在剂量单位形式中，可将化合物每天以适当的间隔给药一次或多次，但这通常取决于患者的状况，并且依据医师给出的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.01mg至200mg、优选0.01mg至20mg、例如0.01-5mg式I化合物。
本发明化合物的适宜剂量将特别取决于患者的年龄和状况、待治疗疾病的严重程度和执业医师已知的其它因素。将化合物按照不同的给药方案、例如以每日或每周为间隔口服、胃肠外或局部给药。一般地，单一剂量在0.01至200mg/kg体重的范围内。可将化合物每天以大丸剂的形式给药(即，将整个日剂量一次给药)或以两次或多次分剂量给药。
如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，对于所述化合物的有用剂量，建议参考Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(Eds.),McGraw-Hill1995。本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的给药可以同时或依次进行。
用于本发明化合物的口服或胃肠外给药的液体制剂包括例如水溶液、糖浆、水或油混悬液以及含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳液。用于含水混悬液的适当的分散剂或助悬剂包括合成或天然树胶例如西黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
对于胃肠外给药例如肌肉内、腹膜内、皮下或静脉注射或滴注，药物组合物优选包含溶于或增溶于适当的可药用溶剂的式I化合物。对于胃肠外给药，本发明的组合物可以包含无菌的水性或非水性溶剂、特别是水、等渗盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲溶液或通常用于治疗活性物质的胃肠外给药的其它溶剂。可将组合物例如通过细菌截留过滤器过滤、将灭菌剂加入到组合物中、照射组合物或加热组合物来灭菌。或者，本发明化合物还可以以无菌固体制剂、例如冻干粉的形式提供，在临使用前将其溶于无菌溶剂中。用于胃肠外给药的组合物还可包含常规的添加剂例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂、例如抗氧化剂例如羟基苯甲酸甲酯等。
用于直肠给药的组合物可以是掺入了活性成分和载体例如可可脂的栓剂形式或灌肠剂的形式。
适于关节内给药的组合物可以是微晶形式的活性成分的无菌含水制剂的形式，例如含水微晶混悬液的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物体系也可用于呈递用于关节内和经眼给药的活性成分。
适于局部给药、包括眼科治疗的组合物包括液体或半液体制剂例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂、水包油或油包水乳剂例如霜剂、软膏或糊剂;或溶液剂或混悬剂例如滴剂。用于眼科治疗的组合物优选还包含环糊精。适于鼻内或口腔给药或用于吸入的组合物包括粉剂、自推进和喷雾制剂，例如气溶胶和雾化器。
人的皮肤、特别是外层、角质层提供了阻挡微生物病原体和有毒化学品渗透的有效屏障。虽然皮肤的这一特性通常是有益的，但它使药物的皮肤给药变得复杂，因为大量(即使不是大部分)涂敷到患有皮肤病的患者皮肤上的活性成分可能不会渗透到在其中发挥其活性的有效皮肤层。
可以通过加入渗透增强剂促进皮肤的渗透，其包括异丙醇、亚砜类、氮酮类、吡咯烷类、烷醇类和二醇类。在本发明的实施方案中，渗透增强剂包括DMSO、月桂氮酮、2-吡咯烷酮、癸醇和丙二醇。在本发明的一个实施方案中，渗透增强剂是异丙醇。
在本发明的实施方案中，将治疗活性化合物溶于适当的溶剂。适当的溶剂是二醇类、酮、乙酸酯类和醚。已证实巨大戟二萜醇化合物在醇例如苄醇和异丙醇中具有良好的稳定性。通常，巨大戟二萜醇化合物先前表现出在低pH下具有良好的稳定性。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH低于7。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH低于6。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH低于4.5。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH低于4.0。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH低于4.5且不低于2.5。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH低于4.0且不低于2.5。优选的pH范围可通过包含适当的缓冲剂来获得。在本发明的一个实施方案中，缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。在本发明的实施方案中，使用柠檬酸盐缓冲剂。在本发明的实施方案中，使用混合的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂。
在一个实施方案中，该组合物是软膏。根据目前的FDA分类，软膏是一种半固体剂型，其可包含高达20重量%的水和挥发性物质并且在溶媒中包含50重量%以上的烃类、蜡或多元醇。因此，根据本发明，该软膏可以是油包水型组合物，在这种情况下，可将纳米混悬液加入到组合物的亲脂性组分中，使得该组合物含有高达10重量%或优选高达5重量%的水相。另外，该组合物还可以是包含少于组合物重量的约2%、优选少于1%游离水的非水性软膏。
软膏载体可以适当地包含选自由链长度为C5-60的烃组成的石蜡的石蜡及其混合物。通常使用的软膏载体是凡士林或白色软石蜡，其由不同链长度、峰值在约C40-44的烃构成，或凡士林和液体石蜡(由不同链长度的峰值在C28-40的烃组成)的混合物。虽然凡士林可以在所治疗的皮肤表面提供封闭层、减少水的透皮损失和增强组合物中活性成分的治疗效果，但它往往有油腻和/或发粘的感觉，这在涂敷后会持续相当长的一段时间，并且它不容易涂抹。因此，优选使用由较低链长度的烃组成的石蜡，例如由链长度峰值在C14-16、C18-22、C20-22、C20-26的烃组成的石蜡或其混合物。已发现，这些石蜡是化妆品中更加可接受的，因为它们在涂敷时不发粘和/或油腻并且更容易涂抹。因此，预期它们能导致改善的患者依从性。适当的该类型的石蜡烃由Sonneborn生产并且以商品名Sonnecone、例如SonneconeCM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2和Sonnecone HV销售。在WO08/141078(在此将其引入作为参考)中进一步公开和表征了这些石蜡。(石蜡的烃组成通过气相色谱确定。)
为了赋予组合物所需的粘度，它可适当地包含亲脂性增粘成分例如蜡。该蜡可以是由高分子量的烃例如饱和C35-70烷烃的混合物构成的矿物蜡，例如微晶蜡。另外，蜡还可以是植物或动物蜡，例如C14-32脂肪酸和C14-32脂肪醇的酯，例如蜂蜡。增粘成分的量可根据成分的增粘力而变化，但通常在组合物重量的约1-20重量%范围内。当增粘成分是微结晶蜡时，其存在量通常是组合物重量的约5-15重量%、例如约10重量%。
为了保持组合物的良好的物理稳定性、特别是为了避免其中水相和脂相的分离，其优选包含HLB值为3-8的油包水乳化剂。该乳化剂的实例是聚氧乙烯C8-22烷基醚、例如聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯油醚或聚氧乙烯月桂醚。乳化剂的量通常是组合物重量的2-10%w/w。
在另一个实施方案中，该组合物是包含与软膏相类似的成分的霜剂，但其通常是含有大量水的水包油乳液。
该组合物还可包含通常用于皮肤制剂的其它成分，例如抗氧化剂(例如α-生育酚)、防腐剂例如苄醇、乙二胺四乙酸钠、颜料、皮肤润肤剂、皮肤愈合剂和皮肤调理剂例如尿素、尿囊素或没药醇，参见CTFA CosmeticIngredients Handbook，第2版，1992。在本发明的一个实施方案中，防腐剂是苄醇。
在一个实施方案中，该组合物是凝胶。适当的胶凝剂包括水溶性纤维素衍生的聚合物，例如羟烷基纤维素聚合物。在本发明的实施方案中，聚合物是羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。其它胶凝剂是纤维素例如羧甲基纤维素、甲基羟基乙基纤维素和甲基纤维素、聚羧乙烯例如卡波姆和卡拉胶。在本发明的实施方案中，胶凝剂是纤维素衍生物。在本发明的实施方案中，纤维素是羟烷基纤维素例如羟乙基纤维素。
在本发明的一个实施方案中，该组合物包含活性化合物、渗透增强剂、防腐剂、胶凝剂和pH小于4且不低于2.5的缓冲剂。对于局部给药，式I化合物通常的存在量是组合物重量的0.001至20%，例如0.01%至约10%。在本发明的实施方案中，活性化合物的存在量是0.05-1%。在本发明的一个实施方案中，活性化合物的存在量是0.01-0.5%。在本发明的一个实施方案中，活性化合物的存在浓度约为0.1%。在本发明的一个实施方案中，该组合物包含0.005-0.1%活性化合物、20-40%异丙醇、0.5-10%苄醇、0.5-5%羟乙基纤维素和柠檬酸盐缓冲液至100%。
用于局部给药的凝胶形式的巨大戟二萜醇衍生物的制剂已被描述在WO07/068963中，在此将其引入作为参考。
制备方法
式I化合物可以例如利用以下所概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的方法的变体来制备。优选的方法包括但不限于以下所述的那些。反应在适于所用的试剂和原料并且适于所进行的转换的溶剂中进行。此外，应当理解，在以下所述的合成方法中，所有所提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理方法的选择都应选择成该反应的标准的条件，这应该是本领域技术人员容易确认的。不是所有落入给定类别的化合物均与在所描述的一些方法中所需要的一些反应条件相兼容。对于与反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员来说是显而易见的，并且可使用替代方法。如果需要的话，将本发明化合物或任何中间体利用合成有机化学家已知的标准方法纯化，例如W.Armarego“实验室化学品的纯化”,Butterworth-Heinemann,第6版，2009中所述的方法。原料是已知的化合物，是可购买的，或可通过本领域技术人员已知的常规合成方法来制备。
本发明化合物可以例如按照下面的非限制性一般方法和实施例来制备。
方案I
方案2
方案3
方案4
通式I化合物可以例如按照方案1、2、3或4来合成：按照例如“有机合成中的保护基”,第4版.P.G.M.Wuts;T.W.Greene,John Wiley,2007或P.J.Kocienski,“保护基”,第3版.G.Thieme,2003以及其中所引用的参考文献中所述的方法，将巨大戟二萜醇与羟基保护试剂或二羟基保护试剂反应以得到保护的巨大戟二萜醇衍生物a或c。
例如，化合物a(其中保护基(Pg)是三苯基甲基)可以通过将巨大戟二萜醇与三苯基甲基试剂例如三苯基甲基吡啶氟硼酸盐或三苯基甲基氯在适当的溶剂例如吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在存在或不存在碱的条件下反应来合成(例如Opferkuch等人,Z.Naturforschung,(1981),36B,878)。
化合物a(其中保护基(Pg)是甲硅烷基)可以例如通过将巨大戟二萜醇与甲硅烷基氯例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯或三异丙基甲硅烷基氯在适当的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中在适当的碱例如咪唑、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的存在下反应来合成(例如Sorg,B.等，Z.Naturforsch.,(1982),37B,1640-47)，或者通过将化合物(II)与甲硅烷基三氟甲磺酸酯例如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在适当的溶剂例如二氯甲烷中在适当的碱例如三乙基胺的存在下反应来合成。
化合物a(其中Pg是2-四氢吡喃基)可以例如通过将巨大戟二萜醇与二氢吡喃在适当的溶剂例如二氯甲烷或乙腈中在适当的酸例如对甲苯磺酸的存在下反应来合成。
化合物c(其中保护基(Pg)代表缩醛例如亚苄基缩醛)可以例如通过将巨大戟二萜醇与苯甲醛或苯甲醛二甲基缩醛在适当的溶剂例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中在适当的酸例如对甲苯磺酸的存在下反应来制备。
化合物c(其中保护基(Pg)代表缩酮例如亚异丙基缩酮)可以例如通过将巨大戟二萜醇与酮例如丙酮或二甲氧基缩酮例如2,2-二甲氧基丙烷在适当的溶剂例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中在适当的酸例如对甲苯磺酸的存在下反应来合成(例如，B.Sorg,Z.Naturforsch.(1982),37b,748-756)。丙酮和2,2-二甲氧基丙烷还可充当溶剂。
如方案1和2所述，将保护的巨大戟二萜醇衍生物a或c按照例如“酯化”，J.Otera,Wiley-VCH,2003以及其中所引用的参考文献中所述的羟基酯化方法酯化得到通式b或d化合物。化合物b或d可以例如通过将化合物a或c与活化的酸衍生物例如酰卤例如酰氯反应来合成。通过与酰氯反应的酯化可以在适当的溶剂例如二氯甲烷或甲苯中在没有活化剂的条件下进行，或者可以在碱例如吡啶、三乙基胺或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的存在下进行(例如，B.Sorg,Z.Naturforsch.(1982),37b,748-756)。
化合物b或d可以例如通过将化合物a或c与活化的酸衍生物例如酸酐反应来合成。通过与酸酐反应的酯化可以在没有催化剂的条件下进行(例如，Opferkuch等人,Z.Naturforschung,(1981),36B,878)，或者在酸性催化剂的存在下利用酸例如高氯酸或Lewis酸例如三氟甲磺酸钪(III)或三氟甲磺酸铋(III)进行，或者在碱例如碳酸氢钠或三乙基胺的存在下进行。
化合物b或d可以例如通过将化合物a或c与活化的酸衍生物例如酸例如三氯苯甲酸的混合酸酐反应来合成。通过与混合酸酐反应的酯化可以在适当的溶剂中在没有催化剂的条件下进行，或者在酸性催化剂的存在下利用酸例如高氯酸或Lewis酸例如三氟甲磺酸钪(III)或三氟甲磺酸铋(III)进行，或者在碱例如碳酸氢钠或三乙基胺的存在下进行。
化合物b或d可以例如通过将化合物a或c与酸在偶联剂例如碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺的存在下、在存在或不存在碱例如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的条件下利用或不利用催化剂例如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶在适当的溶剂例如二氯甲烷中反应来合成(例如，Appendino等,Eur.J.Org.Chem.(1999),3413)。固体负载的偶联剂也可用于酯化步骤[Nam,N.-H.,Journal of CombinatorialChemistry,(2003),5,479-545,或“酯化”,J.Otera,Wiley-VCH,2003]。
以上方案1或2的式b、d或I的化合物可以例如通过酶催化酯化通过将化合物a、c或巨大戟二萜醇与酰基供体例如酸酐、酯例如乙烯基酯或硫酯在酶例如脂肪酶或酯酶的存在下反应来合成。
如方案3和4所述，可按照例如“含羰基和至少一个硫属元素(但不是卤素)的官能团”，H.Eckert，“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations II”,A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor编，Vol6，p.440-444，Elsevier，2005以及其中所引用的参考文献中所述的羟基的氨基甲酰基化方法将保护的巨大戟二萜醇衍生物a或c氨基甲酰基化以得到通式b或d的化合物。化合物b或d可以例如通过将化合物a或c与活化的氨基甲酸衍生物例如氨基甲酰卤例如氨基甲酰氯反应来合成。通过与氨基甲酰氯反应的氨基甲酰基化可以在适当的溶剂例如乙腈、二氯甲烷或甲苯中在没有活化剂的条件下进行，或者可以在碱例如吡啶、三乙基胺、碳酸钾或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的存在下进行。
化合物b或d可以例如通过将化合物a或c与异氰酸酯反应来合成，以得到N-单-取代的氨基甲酸酯。通过与异氰酸酯反应进行的氨基甲酸酯形成可以在适当的溶剂例如二氯甲烷或乙腈中在没有催化剂的条件下进行，或者可以在碱例如三乙基胺的存在下进行。
式I化合物可通过从一般结构b或d的化合物选择性除去保护基Pg来制备，反应按照例如但不限于“有机合成中的保护基”，第4版.P.G.M.Wuts;T.W.Greene,John Wiley,2007或P.J.Kocienski,“保护基”，第3版,G.Thieme,2003以及其中所引用的参考文献中所述的脱除羟基或二羟基保护基的方法来进行。
通式I化合物可以例如从通式d化合物(其中Pg代表缩醛例如亚苄基缩醛或缩酮例如亚异丙基缩酮)通过在适当的酸例如盐酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的存在下在适当的溶剂例如甲醇或含水四氢呋喃中除去保护基来制备。
通式I化合物可以例如从通式b化合物(其中Pg代表烷氧基烷基例如2-四氢吡喃基)通过除去缩醛部分、例如通过酸催化裂解在适当的酸例如对甲苯磺酸的存在下在适当的溶剂例如甲醇中制备。
通式I化合物可以例如从通式b化合物(其中Pg代表甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基)通过将化合物b与适当的酸例如盐酸在适当的溶剂例如甲醇中反应或通过与氟源例如四正-丁基氟化铵或四氟硅烷在适当的溶剂例如四氢呋喃或乙腈中反应来制备。
通式I化合物可以例如从通式b化合物(其中Pg代表三苯基甲基)通过将化合物b与适当的酸例如甲酸或三氟乙酸在适当的溶剂例如乙醚、甲醇或二氯甲烷中反应来制备。
实施例
概述
所用的所有原料都是可购买到的，除非另有描述。对于1H核磁共振(NMR)光谱，给出了化学位移值(δ)(ppm);以四甲基硅烷(δ=0.00)作为标准。给出了所定义的单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或范围(m)的值。氨基甲酸酯因存在顺/反旋转异构体可能显示出重复的信号。所用的所有有机溶剂都是无水的，除非另有指明。快速色谱在硅胶上进行。使用乙酸乙酯和庚烷的适当混合物作为洗脱剂，除非另有说明。将化合物在TLC板上通过用高锰酸钾水溶液显色而检测。
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮
将巨大戟二萜醇(1.00g,2.30mmol)溶于对甲苯磺酸一水合物的丙酮溶液(0.47mg/mL,22.5mL)。将溶液在室温下搅拌25min。向该溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(0.2mL)。将得到的混合物真空浓缩。向残余物中加入盐水并用乙酸乙酯萃取。将合并地有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯19:1→庚烷/乙酸乙酯0:1)得到白色固体状标题化合物(616mg,69%)。(还可参见:Opferkuch,H.J.等人,Z.Naturforsch.,(1981),86b,878-887.)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.91(q,J=1.5Hz,1H),5.79(m,1H),4.25(d,J=4.5Hz,1H),4.20–4.07(m,3H),3.93(s,1H),3.51(s,1H),2.57–2.41(m,2H),2.25(ddd,J=15.7,8.4,2.9Hz,1H),1.85(d,J=1.5Hz,3H),1.77(dt,J=15.8,5.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.35(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),1.00–0.87(m,4H),0.70(td,J=8.4,6.4Hz,1H)。
制备通式II化合物的一般方法
方法a
将甲酸(0.100mmol)、二环己基碳二亚胺(0.100mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶(0.0025mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.050mmol)的混合物在室温下在二氯甲烷中搅拌20-24h。将混合物与乙酸乙酯混合，过滤并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到白色固体状标题化合物。
方法b
将酰氯(0.0625mmol)、二异丙基乙基胺(0.075mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶(0.070mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.050mmol)的混合物在55℃下在四氢呋喃中搅拌6-20h。将混合物与乙酸乙酯混合，过滤并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到白色固体状标题化合物。
方法c
将甲酸(0.100mmol)、二环己基碳二亚胺(0.100mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶(0.025mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.050mmol)的混合物在微波炉中在150℃下在乙腈中搅拌5min。将混合物与乙酸乙酯混合，过滤并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到白色固体状标题化合物。
方法d
将酰氯(0.125mmol)、二异丙基乙基胺(0.250mmol)、4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶(0.025mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.050mmol)的混合物在微波炉中在150℃下在乙腈中搅拌10-30min。将混合物与乙酸乙酯混合,过滤并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥,真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到白色固体状标题化合物。
制备通式I化合物的一般方法
方法e
将巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-酰化物或巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-氨基甲酸酯(0.10mmol)在氩气下溶于四氢呋喃(0.47mL)。加入HCl水溶液(4M,4.7μL)。将溶液在室温下搅拌20-27h。可将四氢呋喃用甲醇代替并将在室温下的反应时间缩短至0.5h。将溶液真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯5:1→庚烷/乙酸乙酯3:7)得到标题化合物。对于极性更强的化合物，可利用二氯甲烷/甲醇98:2→二氯甲烷/甲醇95:5梯度。
制备氨基甲酰氯的一般方法
方法f
向仲胺(1.2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中在0℃下加入碳酸氢钾(3.0mmol)或叔胺例如三乙胺或吡啶，然后加入三光气(1.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩得到标题化合物。
制备通式III的巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-氨基甲酸酯化合物的一般方法
方法g
将氨基甲酰氯(0.390mmol)、碳酸钾(0.616mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.077mmol)的混合物在80℃下在乙腈中搅拌16-24h。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到标题化合物。
方法h
将氨基甲酰氯(0.390mmol)、碳酸钾(0.616mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.077mmol)的混合物在微波炉中在160℃下在乙腈中搅拌10min。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到标题化合物。
方法i
将异氰酸酯(0.231mmol)、碳酸钾(0.385mmol)和巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.077mmol)的混合物在80℃下在乙腈中搅拌16-24h。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩并通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到标题化合物。
方法j
向巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮(0.10mmol)的四氢呋喃溶液中在0℃下在氩气氛下滴加1M(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF(0.10mmol)溶液。搅拌10分钟后滴加溶于0.2ml THF的氨基甲酰氯(0.20mmol)并将反应混合物缓慢返回到室温过夜。将混合物加入2滴水，然后加入二氯甲烷(1ml)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)得到标题化合物。
制备4-芳基取代的1-甲基吡唑-5-甲酸的一般方法
方法k
采用G.C.Fu等Angew.Chem.2006,118,1304-1306所述的方法。
将1-甲基-4-溴吡唑-5-甲酸(1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1mmol)、三环己基膦(0.2mmol)、磷酸钾(3mmol)和适当的苯基硼酸(1.5mmol)、水(2mL)和二恶烷(4mL)的多相混合物在氩气氛下在微波炉中在180℃下搅拌20min。将混合物冷却至室温并部分蒸发，加入5N NaOH水溶液(1mL)，用二乙醚洗涤3次。将水溶液用4N HCl酸化，将沉淀物通过过滤分离并干燥得到粗产物4-芳基取代的1-甲基吡唑-5-甲酸，其不经进一步纯化即可使用。
制备例601:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-异
化合物601按照方法d制备。
原料:5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-异
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.33(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.08-7.02(m,1H),5.85-5.84(d,1H),5.76-5.74(m,1H),5.57(s,1H),4.23-4.06(m,3H),3.94(s,1H),3.18(s,1H),2.82(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.61(d,3H),1.47(s,3H),1.39(s,3H),1.03(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.78(m,1H),0.73(d,3H),0.66-0.58(m,1H)。
制备例602:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-甲基-3-苯基-异
化合物602按照方法d制备。
原料:5-甲基-3-苯基-异
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.53(m,2H),7.47-7.37(m,3H),5.95(d,1H),5.76(m,1H),5.68(s,1H),4.23-4.04(m,3H),3.97(s,1H),3.12(s,1H),2.77(s,3H),2.11-2.01(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.72(d,3H),1.59-1.49(m,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.80(m,1H),0.71(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
制备例603
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1S-莰烷酸酯)(化合物603)
化合物603按照方法d制备。
原料:(1S)-茨酰氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.10-6.09(m,1H),5.80-5.79(m,1H),5.66(s,1H),4.25-4.11(m,3H),4.02(s,1H),3.17(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.79-1.65(m,5H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.86(m,7H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例604:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-苯基三唑-4-甲酸酯)(化合物604)
化合物604按照方法c制备。
原料:3-苯基三唑-4-甲酸。
制备例605:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-苯基吡唑-3-甲酸酯)(化合物605)
化合物605按照方法h制备，其中将“氨基甲酰氯”用2-苯基吡唑-3-碳酰氯代替。
制备例606:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物606)
化合物606按照方法h制备，其中将“氨基甲酰氯”用1-甲基吲唑-3-碳酰氯代替。
制备例607:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-乙基-5-甲基-异
化合物607按照方法c制备。
原料:3-乙基-5-甲基-异
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12(m,1H),5.82-5.80(m,1H),5.72(s,1H),4.28-4.11(m,3H),4.05(s,1H),3.26(s,1H),2.89(q,2H),2.65(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.28(t,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例608:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基-异
化合物608按照方法c制备。
原料:3,5-二甲基-异
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12(s,1H),5.81-5.80(m,1H),5.70(s,1H),4.27-4.11(m,3H),4.05(s,1H),3.27(s,1H),2.65(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.43(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.82-1.70(m,4H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.65(m,1H)。
制备例609:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物609)
化合物609按照方法c制备。
原料:1-甲基吲哚-3-甲酸。
制备例610:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-苯基噻吩-2-甲酸酯)(化合物610)
化合物610按照方法c制备。
原料:3-苯基噻吩-2-甲酸。
制备例611:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-苯基异
化合物611按照方法d制备。
原料:5-苯基异
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.83-7.78(m,2H),7.52-7.47(m,3H),6.90(s,1H),6-16-6.15(m,1H),5.81(m,2H),4.28-4.08(m,4H),3.29(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.85(d,3H),1.82-1.75(m,1H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.08(s,3H),1.05(d,3H),1.04(s,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
制备例612:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(异喹啉-1-甲酸酯)(化合物612)
化合物612按照方法c制备。
原料:异喹啉-1-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76-8.73(m,1H),8.58(d,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.77-7.72(m,1H),7.70-7.64(m,1H),6.15(m,1H),6.00(s,1H),5.82-5.80(m,1H),4.47(s,1H),4.29-4.22(m,3H),4.10(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.90(d,3H),1.87-1.80(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.15(s,3H),1.07(s,3H),0.98-0.88(m,4H),0.77-0.69(m,1H)。
制备例613:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(喹啉-4-甲酸酯)(化合物613)
化合物613按照方法c制备。
原料:喹啉-4-甲酸。
制备例614:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(噌啉-4-甲酸酯)(化合物614)
化合物614按照方法c制备。
原料:噌啉-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),8.94-8.91(m,1H),8.67-8.64(m,1H),7.96-7.86(m,2H),6.21-6.20(m,1H),5.93(s,1H),5.85-5.84(m,1H),4.32-4.13(m,4H),3.36(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.87(d,3H),1.86-1.79(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.04(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.77-0.69(m,1H)。
制备例615:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-苯基咪唑-4-甲酸酯)(化合物615)
化合物615按照方法c制备。
原料:3-苯基咪唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H),7.67(d,1H),7.48-7.45(m,3H),7.35-7.32(m,2H),6.00-5.99(m,1H),5.77-5.76(m,1H),5.62(s,1H),4.22-4.07(m,3H),3.97(bs,1H),3.17(s,1H),2.34-2.29(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.76-1.67(m,4H),1.40(s,3H),1.37(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.84(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
制备例616:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-苯基
化合物616按照方法c制备。
原料:5-苯基
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95-7.91(m,3H),7.48-7.42(m,3H),6.07-6.06(m,1H),5.78-5.75(m,2H),4.24-4.08(m,3H),4.03-4.02(m,1H),3.39(s,1H),2.37-2.29(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.83(d,3H),1.68-1.58(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.91-0.84(m,1H)0.84(d,3H),0.68-0.60(m,1H)。
制备例617:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,2-苯并
化合物617按照方法c制备。
原料:1,2-苯并
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14-8.11(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.46-7.39(m,1H),6.21-6.19(m,1H),5.89(s,1H),5.83-5.81(m,1H),4.30-4.11(m,4H),3.34(s,1H),2.77-2.72(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.89(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.52(s,3H),1.49(s,3H),1.07(s,3H),1.05(d,3H),1.04(s,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例618:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-异丙基-5-甲基-异
化合物618按照方法c制备。
原料:3-异丙基-5-甲基-异
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.12-6.11(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.73(s,1H),4.28-4.10(m,3H),4.06-4.05(m,1H),3.46(septet,1H),3.26(s,1H),2.65(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.33(d,3H),1.31(d,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例619:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-异
化合物619按照方法c制备。
原料:3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-异
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.35(m,2H),7.04-6.99(m,1H),6.96-6.92(d,1H),5.93-5.91(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.67(s,1H),4.20-4.13(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.92(s,1H),3.76(s,3H),2.98(s,1H),2.74(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.69(d,3H),1.58-1.50(m,1H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.88-0.80(m,1H),0.76(d,3H),0.66-0.58(m,1H)。
制备例620:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物620)
化合物620按照方法c制备。
原料:4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸。
制备例621:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物621)
化合物621按照方法c制备。
原料:4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸。
制备例622:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物622)
化合物622按照方法c制备。
原料:4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸。
制备例623:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-溴嘧啶-4-甲酸酯)(化合物623)
化合物623按照方法d制备,但将反应时间延长至40min。
原料:5-溴嘧啶-4-碳酰氯，其从5-溴嘧啶-4-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),9.00(s,1H),6.16-6.14(m,1H),5.85(s,1H),5.83-5.80(m,1H),4.27-4.14(m,3H),4.07-4.06(m,1H),3.44(s,1H),2.66-2.59(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.88(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.49(s,3H),1.46(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例624:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-溴吡啶-2-甲酸酯)(化合物624)
化合物624按照方法d制备,但将反应时间延长至40min。
原料:3-溴吡啶-2-碳酰氯，其从3-溴吡啶-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(dd,1H),7.99(dd,1H),7.30(dd,1H),6.13-6.12(m,1H),5.89(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.20-4.15(m,3H),4.05(s,1H),3.85(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.89(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.47(s,3H),1.44(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.73-0.85(m,1H)。
制备例625:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-甲基噻唑-4-甲酸酯)(化合物625)
化合物625按照方法c制备。
原料:5-甲基噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),6.13-6.11(m,1H),5.79-5.77(m,2H),4.25-4.13(m,3H),4.06-4.05(m,1H),3.50(s,1H),2.78(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.85(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例626:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物626)
化合物626按照方法c制备。
原料:4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸。
制备例627:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,4-二甲基噻唑-5-甲酸酯)(化合物627)
化合物627按照方法c制备。
原料:2,4-二甲基噻唑-5-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.10-6.09(m,1H),5.80-5.79(m,1H),5.68(s,1H),4.26-4.12(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.22(s,1H),2.70(s,3H),2.68(s,3H),2.68-2.63(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.82-1.73(m,4H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例628:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,5-二甲基
化合物628按照方法c制备。
原料:2,5-二甲基
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.10-6.09(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.73(s,1H),4.27-4.12(m,3H),4.04(bs,1H),3.37(s,1H),2.67-2.62(m,1H),2.55(s,3H),2.43(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.82(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例629:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物629)
化合物629按照方法d制备。
原料:2,4-二甲基呋喃-3-碳酰氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(q,1H),6.09-6.08(m,1H),6.80-6.78(m,1H),5.73(s,1H),4.26-4.12(m,3H),4.05(s,1H),3.34(s,1H),2.69-2.62(m,1H),2.54(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.13(d,3H),1.81(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.91-0.86(m,1H),0.74-0.65(m,1H)。
制备例630:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二乙基异
化合物630按照方法d制备。
原料:2,4-二乙基呋喃-3-碳酰氯，其从2,4-二乙基呋喃-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.13-6.11(m,1H),5.82-5.80(m,1H),5.73(s,1H),4.28-4.11(m,3H),4.05(m,1H),3.26(s,1H),3.09(q,2H),2.89(q,2H),2.62-2.57(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.30(t,3H),1.29(t,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例631:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1H-吲哚-7-甲酸酯)(化合物631)
化合物631按照方法c制备。
原料:1H-吲哚-7-甲酸。
制备例632:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物632)
化合物632按照方法c制备，但用N,N-二甲基甲酰胺代替乙腈。
原料:2-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.08-6.06(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.70(s,1H),4.28-4.10(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.19(s,1H),2.67-2.61(m,1H),2.31-2.22(m,4H),1.83-1.74(m,4H),1.70(s,9H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
制备例633:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物633)
化合物633按照方法c制备，但用N,N-二甲基甲酰胺代替乙腈。
原料:5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸。
制备例634:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸酯)(化合物634)
化合物634按照方法c制备，但用N,N-二甲基甲酰胺代替乙腈。
原料:6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸。
制备例635:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯)(化合物635)
化合物635按照方法c制备，但用N,N-二甲基甲酰胺代替乙腈。
原料:2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸。
制备例636:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物636)
化合物636按照方法c制备。
原料:2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸。
制备例637:巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)(化合物637)
化合物637按照方法c制备。
原料:3-甲基噻吩-2-甲酸。
制备例638:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物638)
化合物638按照方法d制备。
原料:2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-碳酰氯，其从2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),6.15-6.13(m,1H),5.80-5.76(m,2H),4.26-4.4.10(m,6H),4.05-4.04(m,1H),3.58(s,1H),2.99-2.83(m,4H),2.77-2.72(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.84(d,3H),1.76-1.51(m,7H),1.49(s,3H),1.44(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例639:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-氯-5-异丙基-噻唑-4-甲酸酯)(化合物639)
化合物639按照方法c制备。
原料:2-氯-5-异丙基-噻唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.13-6.12(m,1H),5.80-5.77(m,2H),4.25-4.03(m,5H),3.46(s,1H),2.70-2.65(m,1H),2.33-2.23(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.74(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.32(d,6H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例640:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物640)
化合物640按照方法c制备。
原料:4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸。
制备例641:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物641)
化合物641按照方法c制备。
原料:1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.28(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.78-5.75(m,2H),4.21-4.15(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.52(s,1H),3.46(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.48(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.20(s,3H),1.81(d,3H),1.78-1.68(m,1H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例642:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物642)
化合物642按照方法c制备。
原料:1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸。
制备例643:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物643)
化合物643按照方法c制备。
原料:1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸。
制备例644:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-叔丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯烷-2-甲酸酯)(化合物644)
化合物644按照方法c制备。
原料:1-叔丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯烷-2-甲酸。
制备例645:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-((2S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酸酯)(化合物645)
化合物645按照方法a制备，但用乙腈代替二氯甲烷并在90℃下反应18h。
原料:(2S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酸。
制备例646:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-异丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物646)
化合物646按照方法d制备，但反应温度为160℃。
原料:1-异丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-碳酰氯，其从1-异丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.09-6.06(m,1H),5.80-5.77(m,1H),5.73(s,1H),4.42(septet,1H),4.25-4.12(m,3H),4.05(s,1H),3.39(s,1H),2.70-2.65(m,1H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.33-2.24(m,1H),1.82(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.48-1.44(m,12H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例647:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-乙基-3-异丙基-异
化合物647按照方法a制备，但用乙腈代替二氯甲烷并在90℃下反应18h。
原料:5-乙基-3-异丙基-异
制备例648:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物648)
化合物648按照方法a制备，但用乙腈代替二氯甲烷并在90℃下反应18h。
原料:2-甲基吲唑-3-甲酸。
制备例649:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-甲基-3-叔丁基-异
化合物649按照方法c制备。
原料:5-甲基-3-叔丁基-异
制备例650:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基-3-氧代-4-氧杂螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)(化合物650)
化合物650按照方法c制备，但将反应温度在140℃下保持1h。
原料:2-甲基-3-氧代-4-氧杂螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸。
制备例651:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-叔丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物651)
化合物651按照方法c制备。
原料:1-叔丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸。
制备例652:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基异噻唑-4-甲酸酯)(化合物652)
化合物652按照方法c制备。
原料:3,5-二甲基异噻唑-4-甲酸。
制备例653:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-碘-3-甲基-异噻唑-4-甲酸酯)(化合物653)
化合物653按照方法c制备。
原料:5-碘-3-甲基-异噻唑-4-甲酸。
制备例654:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物654)
化合物654按照方法d制备。
原料:4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-碳酰氯，其从4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸按照方法k用(4-甲氧基苯基)硼酸作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.88-6.82(m,2H),5.95-5.94(m,1H),5.76-5.71(m,1H),5.71(s,1H),4.22(s,3H),4.20-4.00(m,3H),3.96(t,1H),3.81(s,3H),3.07(s,1H),2.04-1.94(m,1H),1.75-1.70(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.41(s,3H),1.02(s,6H),0.90-0.78(m,1H),0.68(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
制备例655:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物655)
化合物655按照方法d制备，但反应温度为100℃。
原料:4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-碳酰氯，其从4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸按照方法k用(2-甲基苯基)硼酸作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.22-7.09(m,4H),5.83-5.82(m,1H),5.74-5.72(m,1H),5.60(s,1H),4.25(s,3H),4.21-3.99(m,3H),3.91(s,1H),2.99(s,1H),2.14(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.58-1.53(d,4H),1.47(s,3H),1.39(s,3H),1.03(s,6H),0.84-0.77(m,1H),0.69(d,3H),0.64-0.56(m,1H)。
制备例656:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物656)
化合物656按照方法d制备，但反应温度为100℃。
原料:4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基-吡唑-3-碳酰氯，其从4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸按照方法k用(4-甲基磺酰基苯基)硼酸作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-7.89(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.51(s,1H),5.98-5.96(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.68(s,1H),4.25(s,3H),4.20-3.98(m,4H),3.18(s,1H),3.06(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.69(d,3H),1.59-1.50(m,1H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.86-0.79(m,1H),0.68(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
制备例657:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物657)
化合物657按照方法d制备，但反应温度为100℃。
原料:2-甲基-4-苯基-吡唑-3-碳酰氯，其从2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸按照方法k用苯基硼酸作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.34-7.28(m,5H),5.91(m,1H),5,75-5.73(m,1H),5.69(s,1H),4.23-3.94(m,7H),3.08(s,1H),2.03-1.93(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.67(d,3H),1.52-1.44(m,4H),1.41(s,3H),1.02(s,3H),1.02(s,3H),0.84-0.78(m,1H),0.65(d,3H),0.62-0.54(m,1H)。
制备例658:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物658)
化合物658按照方法d制备，但反应温度为140℃。
原料:3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52-7.37(m,5H),6.11-6.10(m,1H),5.81-5.78(m,2H),4.27-4.12(m,3H),4.07(s,1H),3.41(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.53(s,3H),2.50(s,3H),2.36-2.26(m,1H),1.84(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.68(m,1H).
制备例659:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物659)
化合物659按照方法d制备。
原料:1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51-7.46(m,2H),7.38-7.31(m,3H),5.90-5.89(m,1H),5.74-5.71(m,2H),4.16-3.94(m,4H),3.84(s,3H),3.12(s,1H),2.60(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.71(d,3H),1.52-1.46(m,4H),1.39(s,3H),1.02(s,3H),1.02(s,3H),0.85-0.79(m,1H),0.67(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
制备例660:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-苄基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物660)
化合物660按照方法d制备。
原料:1-苄基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,3H),7.14-7.11(m,2H),6.09-6.07(m,1H),5.80-5.77(m,1H),5.73(s,1H),5.24(s,2H),4.26-4.11(m,3H),4.05(s,1H),3.38(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.47(s,3H),2.44(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.81(d,3H),1.78-1.70(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例661:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物661)
化合物661通过在120℃下在微波炉中将巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯)(15mg)、4-碘甲基-四氢-2H-吡喃(80mg)和碳酸钾(40mg)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物加热20min来制备。加入水并用二氯甲烷萃取，然后蒸发溶剂得到粗产物，将粗产物通过色谱法按照方法c所述的方法纯化得到标题化合物。巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯)通过方法c用3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸作为原料制备。
制备例662:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-甲基-2-氧代-3H-噻唑-5-甲酸酯)(化合物662)
化合物662按照方法d制备。
原料:4-甲基-2-氧代-3H-噻唑-5-碳酰氯，其从4-甲基-2-氧代-3H-噻唑-5-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例663:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸酯)(化合物663)
化合物663按照方法d制备。
原料:2-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-碳酰氯，其从2-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.12-6.11(m,1H),5.81-5.79(m,1H),5.72(s,1H),4.28-4.06(m,7H),3.30(s,1H),2.72-2.61(m,5H),2.32-2.23(m,1H),1.82-1.66(m,8H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例664:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,2-二甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物664)
化合物664按照方法d制备。
原料:1,2-二甲基吲哚-3-碳酰氯，其从1,2-二甲基吲哚-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12-8.09(m,1H),7.32-7.18(m,3H),6.14(m,1H),5.84(s,1H),5.79-5.77(m,1H),4.26-4.10(m,4H),3.70(s,3H),3.55(s,1H),2.84-2.77(m,4H),2.33-2.24(m,1H),1.88(d,3H),1.74-1.63(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.06-1.03(m,9H),0.93-87(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例665:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸酯)(化合物665)
化合物665按照方法d制备，但是反应时间延长至75min。
原料:5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-碳酰氯，其从5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,1H),7.18(d,1H),6.87(dd,1H),6.14-6.12(m,1H),5.84(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.26-4.07(m,4H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),3.63(s,1H),2.81-2.75(m,4H),2.32-2.22(m,1H),1.89(d,3H),1.74-1.65(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.87(m,1H),0.71-0.63(m,1H).
制备例666:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸酯)(化合物666)
化合物666按照方法d制备。
原料:1,3,5-三甲基吡唑-4-碳酰氯，其从1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.09-6.08(m,1H),5.80-5.77(m,1H),5.73(s,1H),4.26-4.05(m,4H),3.73(s,3H),3.39(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.82(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例667:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-甲基-1,2,5-
化合物667按照方法d制备。
原料:4-甲基-1,2,5
制备例668:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸酯)(化合物668)
化合物668按照方法d制备。
原料:2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-碳酰氯，其从2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例669:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4,5-二甲基异
化合物669按照方法d制备。
原料:4,5-二甲基异
制备例670:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物670)
化合物670按照方法d制备。
原料:4-溴-1-甲基-吡唑-3-碳酰氯，其从4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例671:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,3-二甲基吲哚-2-甲酸酯)(化合物671)
化合物671按照方法d制备。
原料:1,3-二甲基吲哚-2-碳酰氯，其从1,3-二甲基吲哚-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例672:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物672)
化合物672按照方法d制备。
原料:5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-碳酰氯，其从5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例673:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,4-二甲基-6-氧代-吡喃-3-甲酸酯)(化合物673)
化合物673按照方法c制备。
原料:2,4-二甲基-6-氧代-吡喃-3-甲酸。
制备例674:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物674)
化合物674按照方法d制备。
原料:1-甲基-3-苯基-吲哚-2-碳酰氯，其从1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例675:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-甲基-5-(三氟甲基)异
化合物675按照方法c制备。
原料:3-甲基-5-(三氟甲基)异
制备例676:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,3-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物676)
化合物676按照方法c制备，但将反应条件改变至在140℃下反应60min。
原料:1,3-二甲基吡咯-2-甲酸。
制备例677:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物677)
化合物677按照方法d制备。
原料:3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-碳酰氯，其从2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.11-6.09(m,1H),5.80-5.79(m,1H),5.73(s,1H),4.61(q,2H),4.27-4.05(m,4H),3.35(s,1H),2.68-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),2.35-2.24(m,1H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例678:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-环丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物678)
化合物678按照方法d制备,但将反应时间延长至60min.
原料:1-环丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-碳酰氯，其从1-环丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.16(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.73(s,1H),4.18-4.13(m,3H),4.03(s,1H),3.36(s,1H),2.94-2.86(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.59(s,3H),2.32-2.23(m,4H),1.80-1.71(m,4H),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.13-1.07(m,5H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,3H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例679:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物679)
化合物679按照方法d制备,但将反应时间延长至100min。
原料:1,2,5-三甲基吡咯-3-碳酰氯，其从1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.22-6.21(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.77-5.73(m,2H),4.19-4.14(m,3H),4.03(s,1H),3.40(s,3H),3.38(s,1H),2.72-2.66(m,1H),2.51(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.19(d,3H),1.80(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例680:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)(化合物680)
化合物680按照方法d制备。
原料:2,4-二甲基-1H-吡咯-3-碳酰氯，其从2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.40bs,1H),6.11-6.10(m,1H),5.96-5.95(m,1H),5.86-5.83(m,1H),5.75(s,1H),4.30-4.10(m,4H),3.72(bs,1H),2.66-2.61(m,1H),2.41(s,3H),2.33-2.23(m,4H),1.87-1.76(m,4H),1.47(s,3H),1.46(s,3H),1.12(s,3H),1.07(s,3H),0.97(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.77-0.69(m,1H)。
制备例681:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物681)
化合物681按照方法d制备。
原料:1-甲基吡咯-2-碳酰氯，其从1-甲基吡咯-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例682:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物682)
化合物682按照方法d制备,但将反应时间延长至75min。
原料:4-甲基-1H-吡咯-2-碳酰氯，其从4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(bs,1H),6.76-6.72(m,2H),6.08-6.07(m,1H),5.79-5.76(m,1H),5.70(s,1H),4.25-4.12(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.29(s,1H),2.67-2.62(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.12(s,3H),1.82-1.73(m,4H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例683:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物683)
化合物683按照方法c制备，但将反应时间延长至40min。
原料:1,5-二甲基吡咯-2-甲酸。
制备例684:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物684)
化合物684按照方法c制备，但将反应时间延长至40min。
原料:3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(bs,1H),6.86(t,1H),6.12-6.08(m,2H),5.80-5.77(m,1H),5.71(s,1H),4.26-4.13(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.38(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.35-2.23(m,4H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例685:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-环丙基吡咯-2-甲酸酯)(化合物685)
化合物685按照方法d制备。
原料:1-环丙基吡咯-2-碳酰氯，其从1-环丙基吡咯-2-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.92(dd,1H),6.88(t,1H),6.09-6.06(m,2H),5.79-5.75(m,2H),4.24-4.13(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.32(s,1H),2.70-2.65(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.47(s,3H),1.44(s,3H),1.09(s,3H),1.05-0.88(m,11H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例686:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物686)
化合物686按照方法d制备。
原料:1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-碳酰氯，其从1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.33-6.32(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.77-5.75(m,2H),4.21-4.17(m,3H),4.04(s,1H),3.81(t,2H),3.54(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.50(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.21(s,3H),1.82(d,3H),1.76-1.67(m,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.33(t,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例687:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物687)
化合物687按照方法d制备。
原料:1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-碳酰氯，其从1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例688:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-(环丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物688)
化合物688按照方法d制备。
原料:1-(环丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-碳酰氯，其从1-(环丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
制备例689:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物689)
化合物689按照方法d制备。
原料:1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-碳酰氯，其从1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸通过与1.25当量草酰氯在二氯甲烷和1滴二甲基甲酰胺中在室温下反应30分钟、然后真空蒸发挥发物来制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.36(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.77-5.75(m,2H),4.21-4.14(m,3H),4.04(s,1H),3.94(t,2H),3.58(t,2H),3.53(s,1H),3.33(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.51(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.20(d,3H),1.81(d,3H),1.76-1.67(m,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.93-0.86(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例801:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-乙基-氨基甲酸酯)(化合物801)
化合物801按照方法i制备。
原料:异氰酸乙酯。
制备例802:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N,N-二甲基-氨基甲酸酯)(化合物802)
化合物802按照方法g制备。
原料:N,N-二甲基氨基甲酰氯。
制备例803:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(吗啉-4-甲酸酯)(化合物803)
化合物803按照方法g制备。
原料:吗啉-4-碳酰氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.03(m,1H),5.77-5.76(m,1H),5.45(s,1H),4.23-4.12(m,3H),3.97(s,1H),3.70-3.63(m,4H),3.50-3.47(m,5H),2.52-2.47(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.78(d,3H),1.77-1.70(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.97(d,3H),0.94-0.85(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例804:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(吡咯烷-1-甲酸酯)(化合物804)
化合物804按照方法g制备。
原料:吡咯烷-1-碳酰氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.01(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.44(s,1H),4.16-4.11(m,3H),3.96(s,1H),3.65(s,1H),3.44-3.33(m,4H),2.61-2.55(m,1H),2.33-2.44(m,1H),1.90-1.85(m,4H),1.79(d,3H),1.78-1.70(m,1H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.85(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
制备例805:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酸酯)(化合物805)
化合物805按照方法g制备。
原料:N-甲基-N-苯基-氨基甲酰氯。
制备例806:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N,N-二乙基-氨基甲酸酯)(化合物806)
化合物806按照方法g制备。
原料:N,N-二乙基-氨基甲酰氯。
制备例807:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(哌啶-1-甲酸酯)(化合物807)
化合物807按照方法g制备。
原料:哌啶-1-碳酰氯。
制备例808:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-苄基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物808)
化合物808按照方法g制备。
原料:N-苄基-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-苄基-N-甲基-胺按照方法f制备。
制备例809:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物809)
化合物809按照方法g制备。
原料:N-环己基-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-环己基-N-甲基-胺按照方法f制备。
制备例810:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-环己基-氨基甲酸酯)(化合物810)
化合物810按照方法i制备。
原料:异氰酸环己酯。
制备例811:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-苯基-氨基甲酸酯)(化合物811)
化合物811按照方法i制备。
原料:异氰酸苯基酯。
制备例812:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(二氢化茚-1-基)-氨基甲酸酯)(化合物812)
化合物812按照方法i制备。
原料:异氰酸酯-1-二氢化茚。
制备例813:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)(化合物813)
化合物813按照方法i制备。
原料:3,3-二甲基-哌啶-1-碳酰氯，其从3,3-二甲基-哌啶按照方法f制备。
制备例814:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-四氢萘-1-基-氨基甲酸酯)(化合物814)
化合物814按照方法i制备。
原料:N-甲基-N-四氢萘-1-基-氨基甲酰氯，其从N-甲基-N-(四氢萘-1-基)-胺按照方法f制备。
制备例815:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物815)
化合物815按照方法h制备。
原料:N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-胺按照方法f制备。
制备例816:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-氨基甲酸酯)(化合物816)
化合物816按照方法h制备。
原料:N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-氨基甲酰氯，其从N-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-胺按照方法f制备。
制备例817:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸酯)(化合物817)
化合物817按照方法h制备。
原料:N-(环丙基甲基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-(环丙基甲基)-N-甲基-胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.03-6.02(m,1H),5,76-5.74(m,1H),5.45(s,1H),4.17-4.12(m,3H),3.97(s,1H),3.59(m,1H),3.30-3.13(m,2H),2.99(s,3H),2.56(bs,1H),2.34-2.25(m,1H),1.79-1.70(m,4H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.29(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.53-0.48(m,2H),0.24-0.16(m,2H)。
制备例818:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物818)
化合物818按照方法j制备。
原料:N-(3-氟苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从3-氟-N-甲基-苯胺按照方法f用吡啶作为叔胺制备。
制备例819:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物819)
化合物819按照方法h制备。
原料:N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N,1,3-三甲基-1H-吡唑-5-胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.96(bs,1H),5.86(s,1H),5.76-5.74(m,1H),4.21-4.05(m,3H),3.95(s,1H),3.61(s,3H),3.20(s,3H),3.11(bs,1H),2.21(s,3H),1.84-1.74(m,4H),1.57(s,3H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.75(bd,3H),0.68-0.60(m,1H)。
制备例820:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(3,5-二甲基异
化合物820按照方法h制备。
原料:N-[(3,5-二甲基异
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(s,1H),5.78-5.76(m,1H),5.46(s,1H),4.46(bs,1H),4.24-4.11(m,4H),3.98(s,1H),3.52(s,1H),2.78(s,3H),2.50(bs,1H),2.37(s,3H),2.30-2.21(m,4H),1.78(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.94-0.89(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例821:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物821)
化合物821按照方法h制备。
原料:N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N,1,5-三甲基吡唑-3-胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.96(bs,1H),5.86(s,1H),5.76-5.74(m,1H),5.42(s,1H),4.21-4.05(m,3H),3.95(s,1H),3.61(s,3H),3.20(s,3H),3.11(bs,1H),2.21(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.82-1.64(m,5H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.85(m,1H),0.75(bs,3H),0.68-0.60(m,1H)。
制备例822:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-环戊基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物822)
化合物822按照方法h制备。
原料:N-环戊基-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-甲基环戊胺按照方法f制备。
制备例823:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-环丙基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物823)
化合物823按照方法h制备。
原料:N-环丙基-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-甲基环丙胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.01(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.47(s,1H),4.17-4.12(m,3H),3.98(s,1H),3.52(s,1H),3.27(bs,1H),2.91(s,3H),2.65-2.57(m,2H),2.34-2.25(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.45(s,3H),1.39(s,1H),1.16-1.08(m,5H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.65(m,4H)。
制备例824:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲酸酯)(化合物824)
化合物824按照方法j制备。
原料:N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基甲酰氯，其从N-甲基吡啶-2-胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38-8.36(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.43(d,1H),7.09-7.05(m,1H),6.00-5.98(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.71(s,1H),5.04(bs,1H),4.27-4.11(m,3H),3.95(s,1H),3.44(s,3H),2.30-2.20(m,2H),1.81(d,3H),1.70-1.60(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.15(s,3H),1.06(s,3H),0.96-0.88(m,1H),0.79(d,3H),0.69-0.63(m,1H)。
制备例825:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(4-氧代-2,3-二氢喹啉-1-甲酸酯)(化合物825)
化合物825按照方法j制备。
原料:4-氧代-2,3-二氢喹啉-1-碳酰氯，其从2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮按照方法f制备。
制备例826:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸酯)(化合物826)
化合物826按照方法j制备。
原料:3,4-二氢-2H-喹啉-1-碳酰氯，其从1,2,3,4-四氢喹啉按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(d,1H),7.16-6.98(m,3H),6.03(d,1H),5.77-5.75(m,1H),5.58(s,1H),4.23-4.11(m,3H),4.00(s,1H),3.82-3.72(m,2H),3.39(s,1H),2.79(t,2H),2.46-2.41(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.81(d,3H),1.71-1.63(m,1H),1.46(s,3H),1.41(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.83(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
制备例827:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(吲哚啉-1-甲酸酯)(化合物827)
化合物827按照方法j制备。
原料:吲哚啉-1-碳酰氯，其从吲哚啉按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(bs,1H),7.22-7.09(m,2H),6.99-6.92(m,1H),6.09(bs,1H),5.79-5.77(m,1H),5.57(s,1H),4.25-4.12(m,3H),4.08-4.02(m,3H),3.50(bs,1H),3.18-3.10(m,2H),2.64bs,1H),2.34-2.24(m,1H),1.84(s,3H),1.79-1.70(m,1H),1.49(s,3H),1.43(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例828:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(氮杂环庚烷-1-甲酸酯)(化合物828)
化合物828按照方法j制备。
原料:氮杂环庚烷-1-碳酰氯，其从氮杂环庚烷按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.03-6.01(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.47(s,1H),4.17-4.12(m,3H),3.97(s,1H),3.62(s,1H),3.49-3.27(m,4H),2.60-2.55(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.79-1.55(m,12H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.88(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例829:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物829)
化合物829按照方法j制备。
原料:N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从4-氯-N-甲基-苯胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(d,2H),7.20(d,2H),5.94(s,1H),5.76-5.73(m,1H),5.45(s,1H),4.21-4.07(m,3H),3.95(s,1H),3.29(s,3H),3.22(s,1H),3.14(d,1H),2.17-2.07(m,1H),1.75(d,3H),1.63-1.57(m,1H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.76(d,3H),0.69-0.61(m,1H)。
制备例830:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物830)
化合物830按照方法j制备。
原料:N-(4-氟苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从4-氟-N-甲基-苯胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,2H),7.06-6.98(m,2H),5.92(bs,1H),5.76-5.73(m,1H),5.45(s,1H),4.17-4.06(m,3H),3.95(s,1H),3.28(s,3H),3.23(bs,1H),3.13(d,1H),2.12-2.08(m,1H),1.74(d,3H),1.63-1.57(m,1H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.83(m,1H),0.73(d,3H),0.69-0.61(m,1H)。
制备例831:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物831)
化合物831按照方法j制备。
原料:N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从2-甲氧基-N-甲基-苯胺按照方法f制备。
制备例832:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物832)
化合物832按照方法j制备。
原料:N-(2-甲基苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从2-甲基-N-甲基-苯胺按照方法f制备。
制备例833:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-氧代-2,4-二氢喹喔啉-1-甲酸酯)(化合物833)
化合物833按照方法j制备。
原料:3-氧代-2,4-二氢喹喔啉-1-碳酰氯，其从3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.72(d,1H),7.15-7.01(m,2H),6.90(dd,1H),6.07-6.06(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.58(s,1H),4.47(d,1H),4.44(d,1H),4.25-4.09(m,3H),4.00(s,1H),3.39(s,1H),2.39(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.81(d,3H),1.72-1.63(m,1H),1.45(s,3H),1.42(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.84(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
制备例834:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)(化合物834)
化合物834按照方法j制备。
原料:N-乙基-N-苯基-氨基甲酰氯，其从N-乙基-苯胺按照方法f制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,2H),7.28-7.18(m,3H),5.89(s,1H),5.73-5.70(m,1H),5.46(s,1H),4.17-4.14(m,2H),4.04(bd,1H),3.94-3.93(m,1H),3.79-3.64(m,2H),3.16(bs,1H),2.04-1.78(m,2H),1.75(d,3H),1.54-1.49(m,1H),1.45(s,3H),1.37(s,3H),1.17(t,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.81(m,1H),0.70-0.56(m,4H)。
制备例835:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)(化合物835)
化合物835按照方法j制备。
原料:2-(三氟甲基)吡咯烷-1-碳酰氯，其从2-(三氟甲基)吡咯烷按照方法f制备。
制备例836:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)(化合物836)
化合物836按照方法j制备。
原料:3-氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-碳酰氯，其从3-氮杂二环[3.2.2]壬烷按照方法f制备。
制备例837:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(2,3-二氢-1,4-苯并
化合物837按照方法j制备。
原料:2,3-二氢-1,4-苯并
制备例838:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物838)
化合物838按照方法j制备。
原料:N-(2-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从2-氟-N-甲基-苯胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.21(m,2H),7.14-7.06(m,2H),5.87(bs,1H),5.73-5.72(m,1H),5.46(s,1H),4.16-4.14(m,2H),4.09-4.02(m,1H),3.93(s,1H),3.27(s,3H),3.21(s,1H),2.09-2.00(m,1H),1.73(bs,4H),1.52-1.45(m,4H),1.38(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.88-0.82(m,1H),0.65-0.55(m,4H)。
制备例839:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并
化合物839(非对映体的混合物)按照方法j制备。
原料:3-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并
制备例842:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(N-(叔丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-氨基甲酸酯)(化合物842)
化合物842按照方法j制备。
原料:4-(氯羰基(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其从4-甲基氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.03-6.01(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.47(s,1H),4.27-4.10(m,5H),3.98(s,1H),3.49-3.38(m,2H),3.28(bs,1H),2.78(bs,4H),2.58-2.52(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.79-1.55(m,8H),1.46(s,9H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例843:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物843)
化合物843按照方法j制备。
原料:N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-氨基甲酰氯，其从N,3-二甲基苯胺按照方法f制备。
制备例844:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸酯)(化合物844)
化合物844按照方法j制备。
原料:3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-碳酰氯，其从1,2,3,4-四氢喹喔啉按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(bd,1H),7.67(bs,1H),7.22-7.10(m,2H),6.07-6.06(m,1H),5.81-5.79(m,1H),5.57(s,1H),4.27-3.94(m,9H),3.34(s,1H),2.39(bs,1H),2.30-2.21(m,1H),1.82(d,3H),1.73-1.64(m,1H),1.47(s,3H),1.43(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.84(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
制备例845:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(异吲哚啉-2-甲酸酯)(化合物845)
化合物845按照方法j制备。
原料:异吲哚啉-2-碳酰氯，其从异吲哚啉按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.25(m,4H),6.07-6.06(m,1H),5.78-5.76(m,1H),5.51(s,1H),4.79-4.72(m,4H),4.20-4.13(m,3H),4.00(s,1H),3.59(s,1H),2.66-2.61(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.82(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d.3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例846:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸酯)(化合物846)
化合物846按照方法j制备。
原料:N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰氯，其从N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-甲胺按照方法f制备。
制备例847:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酸酯)(化合物847)
化合物847按照方法j制备。
原料:N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酰氯，其从N-甲基四氢吡喃-4-胺按照方法f制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.03(m,1H),5.77-5.75(m,1H),5.48(s,1H),4.22-3.98(m,7H),3.45(bs,3H),2.82(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.85-1.58(m,8H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例848:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物848)
化合物848按照方法j制备。
原料:N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-氨基甲酰氯，其从N-甲基-3-甲氧基-苯胺按照方法f制备。
制备例849:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-环丁基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物849)
化合物849按照方法h制备。
原料:N-环丁基-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-甲基环丁胺按照方法f制备。
制备例850:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物850)
化合物850按照方法h制备。
原料:N-烯丙基-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-甲基丙-2-烯-1-胺按照方法f制备。
制备例851:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸酯)(化合物851)
化合物851按照方法h制备。
原料:N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酰氯，其从N-甲基丙-2-炔-1-胺按照方法f制备。
制备例852:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-氨基甲酸酯)(化合物852)
化合物852按照方法j制备。
原料:N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酰氯，其从N,4-二甲基噻唑-2-胺按照方法f制备。
制备例853:
巨大戟二萜醇-5,20-缩丙酮-3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物853)
化合物853按照方法j制备。
原料:N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-氨基甲酰氯，其从N-甲基-4-氰基-苯胺按照方法f制备。
实施例501:
巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-(2-氯-6-氟-苯基)-异
化合物501按照方法e制备。
原料:化合物601。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.34(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.02(d,1H),5.85-5.84(m,1H),5.56(s,1H),4.46(d,1H),4.18-4.07(m,3H),3.99-3.97(m,1H),3.51(s,1H),2.83(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.64(d,3H),1.59(s,1H),1.03(s,3H),1.03(s,3H),0.90-0.82(m,1H),0.73(d,3H),0.67-0.59(m,1H)。
实施例502:
巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-苯基-异
化合物502按照方法e制备。
原料:化合物602。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,2H),7.48-7.38(m,3H),6.00(d,1H),5.94-5.93(m,1H),5.66(s,1H),4.31(d,1H),4.16-4.01(m,3H),3.98(d,1H),3.36(s,1H),2.77(s,3H),2.29-2.25(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.74(d,3H),1.27(s,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.90-0.82(m,1H),0.71(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例503
巨大戟二萜醇3-(1S-莰烷酸酯)(化合物503)
化合物503按照方法e制备。
原料:化合物603。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.09-6-05(m,2H),5.69(s,1H),4.28(d,1H),4.21-4.12(m,3H),4.03(d,1H),3.62(s,1H),2.55-2.42(m,2H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.80(d,3H),1.77-1.65(m,2H),1.13(s,3H),1.09(s,6H),1.05(s,3H),0.98-0.86(m,7H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例504
巨大戟二萜醇3-(3-苯基三唑-4-甲酸酯)(化合物504)
化合物504按照方法e制备。
原料:化合物604。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.28(s,1H),7.55-7.49(m,5H),6.05(m,1H),6.02-6.01(m,1H),5.70(s,1H),4.69(d,1H),4.15-4.10(m,3H),4.01(m,1H),3.55(s,1H),2.40-2.37(m,1H),2.24-2.15(m,2H),1.75(d,3H),1.74-1.64(m,1H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.92-0.85(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
实施例505
巨大戟二萜醇3-(2-苯基吡唑-3-甲酸酯)(化合物505)
化合物505按照方法e制备。
原料:化合物605。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.82(d,1H),7.49-7.45(m,5H),7.03(d,1H),5.86-5.83(m,2H),5.81(s,1H),5.35(d,1H),5.14(s,1H),4.62(t,1H),4.14-4.10(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.58(d,1H),2.28-2.10(m,2H),1.70(d,3H),1.69-1.58(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.80-0.70(m,4H),0.62-0.54(m,1H)。
实施例506
巨大戟二萜醇3-(1-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物506)
化合物506按照方法e制备。
原料:化合物606。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.15-8.12(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6,00(m,1H),5.99(s,1H),5.90-5.89(m,1H),5.51(d,1H),5.26(s,1H),4.68(t,1H),4.22-4.27(m,1H),4.17(s,3H),3.99-3.89(m,2H),3.72(d,1H),2.77-2.70(m,1H),2.39-2.30(m,1H),1.79(d,3H),1.72-1.64(m,1H),1.04(s,6H),0.95(d,3H),0.85-0.77(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。
实施例507
巨大戟二萜醇3-(3-乙基-5-甲基-异
化合物507按照方法e制备。得到化合物507，为无定形化合物。
原料:化合物607。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.12(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.69(s,1H),4.65(bs,1H),4.24-4.15(m,3H),4.11(s,1H),3.68(s,1H),2.88(q,2H),2.66(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.34-2.15(m,2H),1.83(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.29(t,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例508
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-5-甲基-异
化合物508按照方法e制备。
原料:化合物608。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12(m,1H),6.08-6.07(m,1H),5.69(s,1H),4.74(m,1H),4.23-4.16(m,3H),4.11(s,1H),3.71(s,1H),2.66(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.43(s,3H),2.36-2.26(m,2H),1.84-1.71(m,4H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例509
巨大戟二萜醇3-(1-甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物509)
化合物509按照方法e制备。
原料:化合物609。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.13-8.10(m,1H),7.81(s,1H),7.39-7.28(m,3H),6.10(m,1H),6.06(d,1H),5.69(s,1H),4.43(bs,1H),4.17-4.12(m,4H),3.86(s,3H),3.69(s,1H),2.68-2.63(m,1H),2.41(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.87(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.05-1.03(m,9H),0.99-0.93(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例510
巨大戟二萜醇3-(3-苯基噻吩-2-甲酸酯)(化合物510)
化合物510按照方法e制备。
原料:化合物610。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.57(d,1H),7.45-7.35(m,5H),7.09(d,1H),5.96-5.97(m,1H),5.91(d,1H),5.64(s,1H),4.30(d,1H),4.04-3.94(m,4H),3.31(s,1H),2.59(bs,1H),2.10-2.04(m,2H),1.77(d,3H),1.64-1.55(m,1H),1.01(s,3H),0.97(s,3H),0.90-0.82(m,4H),0.66-0.58(m,1H)。
实施例511
巨大戟二萜醇3-(5-苯基异
化合物511按照方法e制备。
原料:化合物611。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.82-7.77(m,2H),7.51-7.47(m,3H),6.92(s,1H),6.15-6.14(m,1H),6.07(d,1H),5.89(s,1H),4.47(d,1H),4.20-4.09(m,4H),3.86(s,1H),2.68-2.60(m,2H),2.29-2.23(m,1H),1.87-1.76(m,4H),1.06(s,3H),1.05-1.02(m,6H),1.00-0.89(m,1H),0.74-0.67(m,1H).
实施例512
巨大戟二萜醇3-(异喹啉-1-甲酸酯)(化合物512)
化合物512按照方法e制备。将标题化合物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98:2→二氯甲烷/甲醇95:5)。
原料:化合物612。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(d,1H),8.55(d,1H),7.93-7.85(m,2H),7.81-7.71(m,2H),6.16-6.15(m,1H),6.09-6.07(m,1H),6.04(s,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),4.29-4.18(m,3H),3.60(d,1H),2.68-2.63(m,1H),2.45-2.36(m,2H),1.94(d,3H),1.90-1.82(m,1H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),1.02-0.95(m,4H),0.78-0.70(m,1H)。
实施例513
巨大戟二萜醇3-(喹啉-4-甲酸酯)(化合物513)
化合物513按照方法e制备。将标题化合物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98:2→二氯甲烷/甲醇95:5)。
原料:化合物613。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(d,1H),8.84-8.80(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.88(d,1H),7.79-7.75(m,1H),7.68-7.62(m,1H),6.17(m,1H),6.10(d,1H),5.94(s,1H),4.76(d,1H),4.29-4.19(m,4H),3.84(s,1H),2.67-2.61(m,1H),2.40-2.31(m,2H),1.88(d,3H),1.85-1.76(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.76-0.68(m,1H).
实施例514
巨大戟二萜醇3-(噌啉-4-甲酸酯)(化合物514)
化合物514按照方法e制备。将标题化合物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98:2→二氯甲烷/甲醇95:5)。
原料:化合物614。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.89-8.86(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.10-8.00(m,2H),6.14(s,1H),6.04(d,1H),5.93-5.92(m,1H),5.78(s,1H),5.59(d,1H),4.69(t,1H),4.28-4.23(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.73(d,1H),2.64-2.57(m,1H),2.45-2.37(m,1H),1.83(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.93(d,3H),0.85-0.79(m,1H),0.69-0.61(m,1H)。
实施例515
巨大戟二萜醇3-(3-苯基咪唑-4-甲酸酯)(化合物515)
化合物515按照方法e制备。将标题化合物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98:2→二氯甲烷/甲醇95:5)。
原料:化合物615。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H),7.68(d,1H),7.49-7.44(m,3H),7.37-7.32(m,2H),6.00-5.98(m,2H),5.61(s,1H),5.30(s,1H),4.53(d,1H),4.14-4.10(m,3H),3.98(bs,1H),3.53(s,1H),2.65(bs,1H),2.30-2.15(m,2H),1.73-1.65(m,4H),1.04(s,6H),0.93-0.85(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
实施例516
巨大戟二萜醇3-(5-苯基
化合物516按照方法e制备。
原料:化合物616。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.53-7.48(m,3H),5.92(s,1H),5.90(d,1H),5.86-5.85(m,1H),5.42(d,1H),5.00(s,1H),4.63(t,1H),4.14-4.08(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.64(d,1H),2.25-2.10(m,2H),1.75(d,3H),1.51-1.44(m,1H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.77-0.70(m,4H),0.58-0.50(m,1H)。
实施例517
巨大戟二萜醇3-(1,2-苯并
化合物517按照方法e制备。
原料:化合物617。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.17-8.14(m,1H),7.70-7.61(m,2H),7.47-7.42(m,1H),6.19-6.18(m,1H),6.09-6.08(m,1H),5.97(s,1H),4.47(d,1H),4.26-4.16(m,3H),4.12(bs,1H),3.80(s,1H),2.73-2.65(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.90(d,3H),1.86-1.74(m,1H),1.06-1.03(m,9H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例518
巨大戟二萜醇3-(3-异丙基-5-甲基-异
化合物518按照方法e制备。
原料:化合物618。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.12(m,1H),6.08-6.07(d,1H),5.69(s,1H),4.67(d,1H),4.23-4.18(m,3H),4.11(bs,1H),3.69(s,1H),3.44(septet,1H),2.65(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.35-2.22(m,2H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.33(d,3H),1.32(d,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.86(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例519
巨大戟二萜醇3-(3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-异
化合物519按照方法e制备。
原料:化合物619。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.46-7.36(m,2H),7.04(dt,1H),6.95(d,1H),6.01(d,1H),5.91-5.90(m,1H),5.69(s,1H),4.14-4.06(m,2H),3.98(dd,1H),3.91(d,1H),3.82(d,1H),3.77(s,3H),3.26(s,1H),2.75(s,3H),2.26-2.21(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.72(d,3H),1.65-1.61(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.74(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例520
巨大戟二萜醇3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物520)
化合物520按照方法e制备。
原料:化合物620。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.52(s,1H),6.15-6.14(m,1H),6.08(d,1H),5.84(s,1H),5.30(s,1H),4.21-4.05(m,7H),3.85(s,1H),2.77-2.73(m,1H),2.30-2.17(m,2H),1.87(d,3H),1.80-1.72(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例521
巨大戟二萜醇3-(4-溴-2-乙基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物521)
化合物521按照方法e制备。
原料:化合物621。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.54(s,1H),6.15-6.13(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.86(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.24-4.13(m,4H),4.07(d,1H),3.87(s,1H),2.77-2.70(m,1H),2.32-2.20(m,2H),1.87(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.44(t,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例522
巨大戟二萜醇3-(4-氯-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物522)
化合物522按照方法e制备。
原料:化合物622。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.48(s,1H),6.14-6.13(m,1H),6.09-6.06(m,1H),5.84(s,1H),4.23-4.11(m,7H),4.07-4.05(d,1H),3.83(s,1H),2.73-2.64(m,1H),2.31-2.20(m,2H),1.87(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.97-0.87(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例523
巨大戟二萜醇3-(5-溴嘧啶-4-甲酸酯)(化合物523)
化合物523按照方法e制备。
原料:化合物623。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.21(s,1H),9.02(s,1H),6.16-6.14(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.96(s,1H),4.22-4.12(m,4H),4.06-4.04(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.33-2.24(m,2H),1.90(d,3H),1.88-1.79(m,1H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),0.98-0.90(m,4H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例524
巨大戟二萜醇3-(3-溴吡啶-2-甲酸酯)(化合物524)
化合物524按照方法e制备。
原料:化合物624。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.58(dd,1H),8.03(dd,1H),7.34(dd,1H),6.11-6.13(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.98(s,1H),4.74(d,1H),4.21-4.15(m,3H),4.00(d,1H),3.69(d,1H),2.56-2.48(m,2H),2.34-2.24(m,1H),1.91(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.12(s,3H),1.05(s,3H),0.98-0.92(m,4H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例525
巨大戟二萜醇3-(5-甲基噻唑-4-甲酸酯)(化合物525)
化合物525按照方法e制备。
原料:化合物625。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.59(s,1H),6.10-6.05(m,2H),5.70(s,1H),4.21-4.14(m,4H),4.04(s,2H),2.81(s,3H),2.66-2.59(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.86(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例526
巨大戟二萜醇3-(4-氯-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物526)
化合物526按照方法e制备。
原料:化合物626。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.47(s,1H),6.10-6.05(m,2H),5.82(s,1H),4.18-4.12(m,3H),4.04(d,1H),3.96(s,3H),3.87(s,1H),3.79(d,1H),2.70-2.63(m,1H),2.34-2.21(m,2H),1.87(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
实施例527
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基噻唑-5-甲酸酯)(化合物527)
化合物527按照方法e制备。
原料:化合物627。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.10-6-08(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.69(s,1H),4.61(d,1H),4.21-4.15(m,3H),4.08(s,1H),3.62(d,1H),2.70(s,3H),2.69(s,3H),2.62-2.54(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.82(d,3H),1.80-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例528
巨大戟二萜醇3-(2,5-二甲基
化合物528按照方法e制备。
原料:化合物628。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.03-6.00(m,2H),5.74(s,1H),4.51-4.47(m,2H),4.25-4.10(m,3H),4.02(bs,1H),3.55(s,1H),2.59(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.44(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.71(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0,95-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例529
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物529)
化合物529按照方法e制备。得到化合物529，为无定形化合物。
原料:化合物629。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.06(q,1H),6.09-6.06(m,2H),5.62(m,1H),4.50(d,1H),4.19-4.13(m,3H),4.12-4.09(m,1H),3.66(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.54(s,3H),2.39(t,1H),2.32-2.23(m,1H),2.12(d,3H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例530
巨大戟二萜醇3-(3,5-二乙基异
化合物530按照方法e制备。
原料:化合物630。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.14-6.12(m,1H),6.08-6.07(m,1H),5.70(s,1H),4.68(d,1H),4.23-4.18(m,3H),4.12-4.11(m,1H),3.69(s,1H),3.09(dq,2H),2.89(dq,2H),2.59-2.52(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.31(t,3H),1.29(t,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.65(m,1H);观察到0.5mol乙酸乙酯:4.12(q,0.5x2H),2.04(s,0.5x3H),1.26(t,0.5x3H)。
实施例531
巨大戟二萜醇3-(1H-吲哚-7-甲酸酯)(化合物531)
化合物531按照方法e制备。
原料:化合物631。
1H NMR(300MHz,CDCl3)10.13(bs,1H),7.90-7.85(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.18(t,1H),6.62-6.60(m,1H),6.13-6.12(m,1H),6.08(d,1H),5.84(s,1H),4.69(d,1H),4.27-4.16(m,4H),3.85(s,1H),2.71-2.66(m,1H),2.43(bs,1H),2.37-2.28(m,1H),1.88(d,3H),1.85-1.76(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.04(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.76-0.68(m,1H)。
实施例532
巨大戟二萜醇3-(2-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物532)
化合物532按照方法e制备。
原料:化合物632。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.65(s,1H),6.09-6.06(m,2H),5.69(s,1H),4.40(d,1H),4.20-4.13(m,3H),4.08(d,1H),3.54(s,1H),2.60-2.55(m,1H),2.33-2.24(m,5H),1.82(d,3H),1.80-1.75(m,1H),1.70(s,9H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.98-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例533
巨大戟二萜醇3-(5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物533)
化合物533按照方法e制备。
原料:化合物633。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.63(s,1H),6.12-6.10(m,1H),6.08-6.06(d,1H),5.71(s,1H),4.57(d,1H),4.20-4.15(m,3H),4.13(s,3H),4.10(d,1H),3.62(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.40(t,1H),2.32-2.23(m,1H),1.83(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.31(s,9H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.03(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例534
巨大戟二萜醇3-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸酯)(化合物534)
化合物534按照方法e制备。
原料:化合物634。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.09(d,1H),6.93(d,1H),6.15-6.13(m,1H),6.08(d,1H),5.73(s,1H),4.24-4.17(m,4H),4.14-4.13(m,1H),3.80(bs,1H),2.63-2.59(m,5H),2.33-2.25(m,1H),1.86(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例535
巨大戟二萜醇3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯)(化合物535)
化合物535按照方法e制备。
原料:化合物635。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.37(d,1H),8.09(s,1H),7.74(d,1H),7.49-7.43(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.19-6.08(m,2H),5.80(s,1H),4.33-4.17(m,4H),3.43(bs,2H),2.72-2.63(m,4H),2.33-2.24(m,1H),1.88(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.03(d,3H),0.97-0.85(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例536
巨大戟二萜醇3-(2,4,5-三甲基呋喃-3-甲酸酯)(化合物536)
化合物536按照方法e制备。
原料:化合物636。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.07-6.04(m,2H),5.63(s,1H),4.65(d,1H),4.20-4.14(m,3H),4.09(d,1H),3.71(s,1H),2.80(t,1H),2.62-2.56(m,1H),2.50(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.82(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例537
巨大戟二萜醇3-(3-甲基噻吩-2-甲酸酯)(化合物537)
化合物537按照方法e制备。
原料:化合物637。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.42(d,1H),6.94(d,1H),6.09-6.07(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.71(s,1H),4.49(bs,1H),4.22-4.12(m,3H),4.09-4.08(m,1H),3.63(s,1H),2.70-2.60(m,2H),2.57(s,3H),2.32-2.22(m,1H),1.84(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例538
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物538)
化合物538按照方法e制备。
原料:化合物638。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.36(s,1H),6.10-6.07(m,2H),5.69(s,1H),4.23-4.13(m,3H),4.10(s,3H),4.01(s,1H),2.97-2.82(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.87(d,3H),1.84-1.59(m,8H),1.55-1.49(m,2H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.98-0.94(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例539
巨大戟二萜醇3-(2-氯-5-异丙基-噻唑-4-甲酸酯)(化合物539)
化合物539按照方法e制备。
原料:化合物639。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.09-6.05(m,2H),5.77(s,1H),4.19-4.08(m,5H),4.04-3.98(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.33-2.24(m,1H),1.85(d,3H),1.83-1.71(m,1H),1.34(d,3H),1.32(d,3H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例540
巨大戟二萜醇3-(4-氯-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物540)
化合物540按照方法e制备。
原料:化合物640。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.14-6.12(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.83(s,1H),4.21-4.04(m,8H),3.85(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.42(bs,1H),2.30-2.21(m,4H),1.86(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例541
巨大戟二萜醇3-(1,2,4-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物541)
化合物541按照方法e制备。
原料:化合物641。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.29(m,1H),6.06-6.03(m,2H),5.55(s,1H),4.51(d,1H),4.16-4.08(m,4H),3.68(s,1H),3.47(s,3H),2.63-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.18(s,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.99-0.93(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例542
巨大戟二萜醇3-(1,3,5-三甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物542)
化合物542按照方法e制备。
原料:化合物642。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.06-6.05(m,2H),5.81(s,1H),5.59(s,1H),4.44(d,1H),4.17-4.08(m,4H),3.77(s,3H),3.70(s,1H),2.63-2.57(m,1H),2.44(t,1H),2.29-2.24(m,4H),2.21(s,3H),1.83(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例543
巨大戟二萜醇3-(1-乙基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物543)
化合物543按照方法e制备。
原料:化合物643。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.07-6.05(m,2H),5.81(s,1H),5.58(s,1H),4.43(d,1H),4.32-4.24(m,2H),4.17-4.09(m,4H),3.67(s,1H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.34(m,1H),2.30-2.20(m,7H),1.84(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.27(t,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例544
巨大戟二萜醇3-(1-叔丁基氧基羰基-3,3-二甲基吡咯烷-2-甲酸酯)(化合物544)
化合物544按照方法e制备。
原料:化合物644。
1H NMR(300MHz,CDCl3)显示化合物的混合物。
实施例545
巨大戟二萜醇3-((2S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酸酯)(化合物545)
化合物545按照方法e制备，进行如下改变:将四氢呋喃用甲醇代替，室温下的反应时间为0.5h。
原料:化合物645。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.27-7.21(m,2H),6.72(t,1H),6.54(d,2H),6.01-5.99(m,1H),5.96(d,1H),5.68(s,1H),4.43(dd,1H),4.13-4.03(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.49-3.37(m,3H),2.70(s,1H),2.46-2.39(m,1H),2.28-2.20(m,2H),2.13-1.96(m,3H),1.75(d,3H),1.68-1.57(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.89-0.81(m,4H),0.62-0.54(m,1H)。
实施例546
巨大戟二萜醇3-(1-异丙基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物546)
化合物546按照方法e制备。
原料:化合物646。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.07-6.04(m,2H),5.61(s,1H),4.63(d,1H),4.43(七重峰,1H),4.19-4.10(m,4H),3.70(s,1H),2.70(t,1H),2.62-2.58(m,1H),2.52(s,3H),2.40(s,3H),2.31-2.22(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.46(d,6H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.97-0.90(d,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例547
巨大戟二萜醇3-(5-乙基-3-异丙基-异
化合物547按照方法e制备，进行如下改变:将四氢呋喃用甲醇代替并且在室温下的反应时间为0.5h。
原料:化合物647。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.12(m,1H),6.08-6.06(d,1H),5.71(s,1H),4.75(d,1H),4.23-4.17(m,3H),4.13-4.10(m,1H),3.70(s,1H),3.45(septet,1H),3.12-3.04(m,2H),2.58-2.46(m,2H),2.35-2.26(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.33(d,3H),1.32(d,3H),1.30(t,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例548
巨大戟二萜醇3-(2-甲基吲唑-3-甲酸酯)(化合物548)
化合物548按照方法e制备，进行如下改变:将四氢呋喃用甲醇代替并且在室温下的反应时间为0.5h。
原料:化合物648。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.97-7.94(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.22-6.21(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.86(s,1H),4.75(d,1H),4.54(s,3H),4.26-4.18(m,4H),3.80(s,1H),2.74-2.69(m,1H),2.32-2.22(m,2H),1.91(d,3H),1.75-1.67(m,1H),1.07(d,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.97-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例549
巨大戟二萜醇3-(5-甲基-3-叔丁基-异
化合物549按照方法e制备。
原料:化合物649。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.13-6.11(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.68(s,1H),4.66(bs,1H),4.22-4.15(m,3H),4.12(s,1H),3.67(s,1H),2.62(s,3H),2.60-2.53(m,1H),2.33-2.23(m,2H),1.83(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.98(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例550
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-3-氧代-4-氧杂螺[4.5]癸-1-烯-1-甲酸酯)(化合物550)
化合物550按照方法e制备，进行如下改变:将四氢呋喃用甲醇代替并且在室温下的反应时间为0.5h。
原料:化合物650。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.15-6.13(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.76(s,1H),5.00(d,1H),4.26-4.11(m,4H),3.72(s,1H),2.60-2.55(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.31-2.13(m,5H),1.95-1.90(m,1H),1.82(d,3H),1.78-1.67(m,7H),1.58-1.50(m,2H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例551
巨大戟二萜醇3-(1-叔丁基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物551)
化合物551按照方法e制备。
原料:化合物651。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.58(s,1H),4.47(bs,1H),4.17-4.10(m,4H),3.65(s,1H),2.71(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.36-2.21(m,5H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.65(s,9H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.96-0.91(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例552
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基异噻唑-4-甲酸酯)(化合物552)
化合物552按照方法e制备。
原料:化合物652。
实施例553
巨大戟二萜醇3-(5-碘-3-甲基-异噻唑-4-甲酸酯)(化合物553)
化合物553按照方法e制备。
原料:化合物653。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.16-6.14(m,1H),6.08(d,1H),5.81(s,1H),4.57(d,1H),4.25-4.12(m,4H),3.75(s,1H),2.74(s,3H),2.73-2.68(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.90(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例554
巨大戟二萜醇3-(4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物554)
化合物554按照方法e制备。
原料:化合物654。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.43(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.90-6.83(m,2H),6.02-6.00(m,1H),5.95-5.93(m,1H),5.73(s,1H),4.22(s,3H),4.16-4.08(m,4H),4.02-3.95(m,2H),3.81(s,3H),3.23(s,1H),1.96-1.87(m,1H),1.75(d,3H),1.58-1.55(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.69(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
实施例555
巨大戟二萜醇3-(4-(2-甲基苯基)-2-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物555)
化合物555按照方法e制备。
原料:化合物655。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.37(s,1H),7.24-7.11(m,4H),6.00-5.98(m,1H),5.87-5.85(m,1H),5.62(s,1H),4.25(s,3H),4.16-4.06(m,2H),3.97-3.88(m,3H),3.00(s,1H),2.36(bs,1H),2.15(s,3H),1.94-1.84(m,1H),1.66(d,3H),1.61-1.48(m,2H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.90-0.83(m,1H),0.72(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例556
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)吡唑-3-甲酸酯)(化合物556)
化合物556按照方法e制备。
原料:化合物656。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.91(d,2H),7.58(d,2H),7.51(s,1H),6.02-6.01(d,1H),5.96-5.95(m,1H),5.72(s,1H),4.25(s,3H),4.16-4.03(m,5H),3.62(bs,1H),3.07(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.71(d,3H),1.58-1.49(m,1H),1.33-1.29(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90-0.80(m,1H),0.68(d,3H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例557
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4-苯基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物557)
化合物557按照方法e制备。
原料:化合物657。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.47(s,1H),7.37-7.31(m,5H),6.01(d,1H),5.92-5.91(m,1H),5.71(s,1H),4.24(s,3H),4.16-4.11(m,2H),4.01-3.95(m,3H),3.17(s,1H),2.09-2.03(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.72(d,3H),1.64-1.59(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.88-0.81(m,1H),0.67(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
实施例558
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基-1-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物558)
化合物558按照方法e制备。
原料:化合物658。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.53-7.37(m,5H),6.10-6.09(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.67(s,1H),4.70(d,1H),4.22-4.11(m,4H),3.75(s,1H),2.72-2.61(m,2H),2.52(s,3H),2.49(s,3H),2.35-2.25(m,1H),1.86(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例559
巨大戟二萜醇3-(1,5-二甲基-3-苯基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物559)
化合物559按照方法e制备。
原料:化合物659。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.49-7.45(m,2H),7.38-7.33(m,3H),5.98(d,1H),5.89-5.87(m,1H),5.64(s,1H),4.11-4.08(m,2H),3.99-3.94(m,3H),3.85(s,3H),3.21(s,1H),2.60(s,3H),2.46(bs,1H),1.95-1.85(m,1H),1.73(d,3H),1.71-1.64(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H),0.90-0.84(m,1H),0.68(d,3H),0.63-0.55(m,1H)。
实施例560
巨大戟二萜醇3-(1-苄基-3,5-二甲基-吡唑-4-甲酸酯)(化合物560)
化合物560按照方法e制备。
原料:化合物660。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.37-7.28(m,3H),7.16-7.13(m,2H),6.08-6.05(m,2H),5.61(s,1H),5.25(s,2H),4.52(bs,1H),4.18-4.10(m,4H),3.67(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.45(s,3H),2.44-2.41(s,4H),2.31-2.22(m,1H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例561
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物561)
化合物561按照方法e制备。
原料:化合物661。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.60(s,1H),4.53(bs,1H),4.17-4-11(m,4H),4.00-3.95(m,2H),3.87(d,2H),3.67(s,1H),3.40-3.32(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.32-2.13(m,2H),1.84(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.55-1.35(m,5H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.85(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例562
巨大戟二萜醇3-(4-甲基-2-氧代-3H-噻唑-5-甲酸酯)(化合物562)
化合物562按照方法e制备。
原料:化合物662。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.91(bs,1H),5.93(m,1H),5.88-5.86(m,1H),5.73(s,1H),5.41(d,1H),5.12(s,1H),4.64(t,1H),4.18(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.63-3.58(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.38(s,3H),2.33-2.26(m,1H),1.78-1.64(m,4H),1.03(s,6H),0.89(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例563
巨大戟二萜醇3-(2-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸酯)(化合物563)
化合物563按照方法e制备。
原料:化合物663。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.12-6.10(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.72(s,1H),4.71(s,1H),4.23-4.11(m,7H),3.71(s,1H),2.71-2.57(m,6H),2.34-2.24(m,1H),1.84(d,3H),1.81-1.70(m,5H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例564
巨大戟二萜醇3-(1,2-二甲基吲哚-3-甲酸酯)(化合物564)
化合物564按照方法e制备。
原料:化合物664。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.04-8.01(m,1H),7.33-7-19(m,3H),6.13-6.11(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.72(s,1H),4.62(d,1H),4.19-4.13(m,4H),3.81(s,1H),3.68(s,3H),2.76-2.65(m,5H),2.29-2.20(m,1H),1.89(d,3H),1.76-1.67(m,1H),1.05-1.03(m,9H),0.99-0.91(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例565
巨大戟二萜醇3-(5-甲氧基-1,2-二甲基-吲哚-3-甲酸酯)(化合物565)
化合物565按照方法e制备。
原料:化合物665。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.56(d,1H),7.19(d,1H),6.88(dd,1H),6.13-6.11(m,1H),6.07-6.06(m,1H),5.69(s,1H),4.66(d,1H),4.18-4.13(m,4H),3.83(s,1H),3.82(s,3H),3.65(s,3H),2.73(s,3H),2.72-2.62(m,2H),2.29-2.20(m,1H),1.90(d,3H),1.76-1.69(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),1.02(d,3H),0.99-0.92(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例566
巨大戟二萜醇3-(1,3,5-三甲基吡唑-4-甲酸酯)(化合物566)
化合物566按照方法e制备。
原料:化合物630。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.62(s,1H),6.07(d,1H),4.19-4.10(m,4H),3.73(s,3H),3.71(s,1H),3.73(t,1H),2.62-2.57(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),2.32-2.22(m,1H),1.83(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例567
巨大戟二萜醇3-(4-甲基-1,2,5-
化合物567按照方法e制备。
原料:化合物667。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.18-6.17(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.88(s,1H),4.67(d,1H),4.23-4.10(m,4H),3.71(s,1H),2.66-2.60(m,4H),2.31-2.21(m,2H),1.86(d,3H),1.84-1.74(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例568
巨大戟二萜醇3-(2-甲氧基-4-甲基-噻唑-5-甲酸酯)(化合物568)
化合物568按照方法e制备。
原料:化合物668。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.08-6.05(m,2H),5.65(s,1H),4.53(bs,1H),4.22-4.13(m,3H),4.06(s,1H),3.58(s,1H),3.33(s,3H),2.60(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2.41(bs,1H),2.31-2.22(m,1H),1.81(d,3H),1.78-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
实施例569
巨大戟二萜醇3-(4,5-二甲基异
化合物569按照方法e制备。
原料:化合物669。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.11-6.10(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.84(s,1H),4.34(d,1H),4.23-4.13(m,3H),4.05(d,1H),3.89(s,1H),2.65-2.59(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.14(s,3H),1.85(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例570
巨大戟二萜醇3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯)(化合物570)
化合物570按照方法e制备。
原料:化合物670。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.50(s,1H),6.11-6.09(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.81(s,1H),4.18-4.11(m,3H),4.04(d,1H),3.98(s,3H),3.88(s,1H),3.75(d,1H),2.73-2.68(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.88(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),0.99-0.92(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例571
巨大戟二萜醇3-(1,3-二甲基吲哚-2-甲酸酯)(化合物571)
化合物571按照方法e制备。
原料:化合物671。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.68-7.65(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.14-6.13(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.79(s,1H),4.60(bs,1H),4.23-4.13(m,4H),4.01(s,3H),3.76(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.59(s,3H),2.54-2.49(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.88(d,3H),1.78-1.67(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例572
巨大戟二萜醇3-(5-甲氧基-1,3-二甲基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物572)
化合物572按照方法e制备。
原料:化合物672。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.26-7.23(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.14-6.12(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.78(s,1H),4.58(bs,1H),4.22-4.14(m,4H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.75(s,1H),2.68-2.62(m,1H),2.55(s,3H),2.49(bs,1H),2.33-2.23(m,1H),1.88(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.97-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例573
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基-6-氧代-吡喃-3-甲酸酯)(化合物573)
化合物573按照方法e制备。
原料:化合物673。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.14-6.13(m,1H),6.10-6.08(m,1H),6.04(s,1H),5.75(s,1H),4.76(bs,1H),4.22-4.18(m,3H),4.12(s,1H),3.76(s,1H),2.51-2.46(m,1H),2.44(s,3H),2.33-2.26(m,1H),2.23(d,3H),2.11(bs,1H),1.82(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),0.98(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例574
巨大戟二萜醇3-(1-甲基-3-苯基-吲哚-2-甲酸酯)(化合物574)
化合物574按照方法e制备。
原料:化合物674。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.46-7.34(m,8H),7.15-7.10(m,1H),6.01-5.99(m,1H),5.89-5.87(m,1H),5.73(s,1H),4.12-4.11(m,5H),3.98-3.91(m,2H),3.81-3.79(d,1H),3.02(s,1H),2.35(bs,1H),1.92-1.83(m,1H),1.70-1.66(d,4H),1.54-1.45(m,1H),1.03(s,3H),1.03(s,3H),0.89-0.82(m,1H),0.74(d,3H),0.64-0.56(m,1H)。
实施例575
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-5-(三氟甲基)异
化合物575按照方法e制备。
原料:化合物675。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.16-6.14(m,1H),6.09-6.06(m,1H),5.77(s,1H),4.25-4.14(m,3H),4.10(s,1H),3.08(bs,3H),2.57-2.48(m,4H),2.31-2.22(m,1H),1.81(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.06(s,6H),0.99(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例576
巨大戟二萜醇3-(1,3-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物576)
化合物576按照方法e制备，进行如下改变:将四氢呋喃用甲醇代替并且在室温下的反应时间为0.5h。
原料:化合物676。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.71(d,1H),6.08-6.04(m,2H),5.98(d,1H),5.63(s,1H),4.50(d,1H),4.19-4.09(m,4H),3.87(s,3H),3.72(s,1H),2.64-2.53(m,2H),2.31(s,3H),2.30-2.22(m,1H),1.84(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.86(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例577
巨大戟二萜醇3-(3,5-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酸酯)(化合物577)
化合物577按照方法e制备。
原料:化合物677。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.09-6.08(m,1H),6.06-6.04(m,1H),5.68(s,1H),4.82(d,1H),4.62(q,2H),4.22-4.12(m,4H),3.77(s,1H),2.97(bs,1H),2.63-2.58(m,1H),2.55(s,3H),2.41(s,3H),2.34-2.24(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例578
巨大戟二萜醇3-(1-环丙基-2,5-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物578)
化合物578按照方法e制备。
原料:化合物678。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.18-6.17(m,1H),6.04-6.00(m,2H),5.58(s,1H),4.42(d,1H),4.16-4.05(m,4H),3.60(s,1H),2.93-2.87(m,1H),2.76(bs,1H),2.61-2.56(m,4H),2.28-2.19(m,4H),1.80(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.88(m,3H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例579
巨大戟二萜醇3-(1,2,5-三甲基吡咯-3-甲酸酯)(化合物579)
化合物579按照方法e制备。
原料:化合物679。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.23-6.22(m,1H),6.05-6.00(m,2H),5.57(s,1H),4.31(d,1H),4.16-4.06(m,4H),3.57(s,1H),3.41(s,3H),2.60-2.54(m,2H),2.51(s,3H),2.28-2.19(m,4H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.92(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例580
巨大戟二萜醇3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯)(化合物580)
化合物580按照方法e制备。
原料:化合物680。
1H NMR(300MHz,CDCl3)10.51(bs,1H),6.09-6.05(m,2H),5.95(d,1H),5.83(s,1H),4.89(bs,1H),4.54(s,1H),4.23-4.07(m,4H),3.11(bs,1H),2.59-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.25(m,4H),1.82(d,3H),1.79-1.74(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.98-0.88(m,4H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例581
巨大戟二萜醇3-(1-甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物581)
化合物581按照方法e制备。
原料:化合物681。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.96(dd,1H),6.84(t,1H),6.14(dd,1H),6.06-6.03(m,2H),5.69(s,1H),4.43(d,1H),4.18-4.06(m,4H),3.93(s,3H),3.64(s,1H),2.77(bs,1H),2.62-2.57(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.82(d,3H),1.80-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例582
巨大戟二萜醇3-(4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物582)
化合物582按照方法e制备。
原料:化合物682。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.54(s,1H),6.77-6.72(m,2H),6.06-6.02(m,2H),5.69(s,1H),4.80(d,1H),4.26-4.07(m,4H),3.80(s,1H),2.79(t,1H),2.62-2.56(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.11(s,3H),1.82-1.73(m,4H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例583
巨大戟二萜醇3-(1,5-二甲基吡咯-2-甲酸酯)(化合物583)
化合物583按照方法e制备。
原料:化合物683。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.91(d,1H),6.04-6.02(m,2H),5.94(d,1H),5.67(s,1H),4.39(d,1H),4.17-4.05(m,4H),3.83(s,3H),3.64(s,1H),2.80(t,1H),2.61-2.56(m,1H),2.30-2.21(m,4H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例584
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯)(化合物584)
化合物584按照方法e制备。
原料:化合物684。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.33(s,1H),6.87(t,1H),6.11(t,1H),6.08-6.04(m,2H),5.66(s,1H),4.76(d,1H),4.23-4.10(m,4H),3.81(s,1H),2.62-2.57(m,2H),2.34-2.23(m,4H),1.81(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.00(d,3H),0.96-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例585
巨大戟二萜醇3-(1-环丙基吡咯-2-甲酸酯)(化合物585)
化合物585按照方法e制备。
原料:化合物685。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.95(dd,1H),6.91(t,1H),6.09(dd,1H),6.05-6.03(m,2H),5.70(s,1H),4.40(d,1H),4.18-4.07(m,4H),3.73(m,1H),3.64(s,1H),2.74(t,1H),2.62-2.57(m,1H),2.31-2.21(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.03-0.91(m,8H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例586
巨大戟二萜醇3-(1-乙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物586)
化合物586按照方法e制备。
原料:化合物686。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.34-6.33(m,1H),6.05-6.02(m,2H),5.58(s,1H),4.60(d,1H),4.17-4.08(m,4H),3.81(q,2H),3.73(s,1H),2.77(bs,1H),2.64-2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.19(d,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.33(t,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例587
巨大戟二萜醇3-(1-烯丙基-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物587)
化合物587按照方法e制备。
原料:化合物687。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.32(q,1H),6.05-6.03(m,2H),5.94-5.81(m,1H),5.60(s,1H),5.23-5.18(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.62(d,1H),4.39-4.36(m,2H),4.17-4.08(m,4H),3.74(s,1H),2.81(bs,1H),2.64-2.59(m,1H),2.45(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.19(d,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.90(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例588
巨大戟二萜醇3-(1-(环丙基甲基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物588)
化合物588按照方法e制备。
原料:化合物688。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.42(q,1H),6.05-6.03(m,2H),5.58(s,1H),4.58(d,1H),4.17-4.08(m,4H),3.73(s,1H),3.63(d,2H),2.74(s,1H),2.64-2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.20(d,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.13-1.08(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.72-0.59(m,3H),0.34-0.29(m,2H)。
实施例589
巨大戟二萜醇3-(1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二甲基-吡咯-3-甲酸酯)(化合物589)
化合物589按照方法e制备。
原料:化合物689。
1H NMR(300MHz,CDCl3)6.37(s,1H),6.05-6.03(m,2H),5.57(s,1H),4.54(d,1H),4.16-4.08(m,4H),3.94(t,2H),3.71(s,1H),3.58(t,2H),3.33(s,3H),2.70-2.58(m,2H),2.49(s,3H),2.30-2.21(m,1H),2.19(s,3H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(d,3H),0.97-0.91(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例701:
巨大戟二萜醇3-(N-乙基-氨基甲酸酯)(化合物701)
化合物701按照方法e制备。
原料:化合物801。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.98(t,1H),5.86-5.83(m,2H),5.37(s,1H),5.20(bs,1H),4.85(s,1H),4.19-4.15(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.57-3.5(m,2H)(与水吸收重合),3.05-3.00(m,2H),2.5(m,1H)(与溶剂吸收重合),2.31-2.23(m,1H),1.71(d,3H),1.68-1.63(m,1H),1.05(s,3H),1.03(t,3H),1.03(s,3H),0.87(d,3H),0.84-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例702:
巨大戟二萜醇3-(N,N-二甲基-氨基甲酸酯)(化合物702)
化合物702按照方法e制备。
原料:化合物802。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.84(m,2H),5.45(s,1H),5.28(d,1H),4.94(s,1H),4.65(t,1H),4.20-4.15(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.57-3.55(m,1H),2.84(s,6H),2.5(m,1H)(与溶剂吸收重合),2.33-2.24(m,1H),1.70(d,3H),1.68-1.63(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.64-0.57(m,1H)。
实施例703:
巨大戟二萜醇3-(吗啉-4-甲酸酯)(化合物703)
化合物703按照方法e制备。
原料:化合物803。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.85(m,2H),5.51(s,1H),5.29(d,1H),5.05(s,1H),4.62(t,1H),4.17(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.60-3.53(m,5H),3.40-3.32(m,4H),2.45-2.40(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.70(d,3H),1.68-1.63(m,1H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.87(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
实施例704:
巨大戟二萜醇3-(吡咯烷-1-甲酸酯)(化合物704)
化合物704按照方法e制备。
原料:化合物804。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.83(m,2H),5.45(s,1H),5.24(d,1H),4.95(s,1H),4.60(t,1H),4.19-4.15(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.56(d,1H),3.43-3.39(m,1H),3.30-3.18(m,3H),2.5(m,1H)(与溶剂吸收重合),2.32-2.24(m,1H),1.84-1.76(m,4H),1.72-1.65(m,4H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.87(d,3H),0.83-0.74(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
实施例705:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酸酯)(化合物705)
化合物705按照方法e制备。得到化合物705，为无定形化合物。
原料:化合物805。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.30(m,4H),7.22-7.16(m,1H),5.85-5.84(m,1H),5.77(s,1H),5.54(s,1H),5.34(d,1H),4.97(s,1H),4.61(t,1H),4.16-4.11(m,1H),3.97-3.82(m,2H),3.57(d,1H),3.24(s,3H),2.24-2.16(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.68(d,3H),1.53-1.45(m,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H),0.76-0.70(m,1H),0.65(d,3H),0.58-0.50(m,1H)。
实施例706:
巨大戟二萜醇3-(N,N-二乙基-氨基甲酸酯)(化合物706)
化合物706按照方法e制备。
原料:化合物806。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.87-5.84(m,2H),5.49(s,1H),5.27(d,1H),4.94(s,1H),4.60(t,1H),4.21-4.16(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.58(d,1H),3.38-3.10(m,4H),2.5(m,1H)(与溶剂吸收重合),2.34-2.25(m,1H),1.70(d,3H),1.69-1.62(m,1H),1.05(t,6H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.88-0.74(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
实施例707:
巨大戟二萜醇3-(哌啶-1-甲酸酯)(化合物707)
化合物707按照方法e制备。
原料:化合物807。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.84(m,2H),5.47(s,1H),5.29(d,1H),4.90(s,1H),4.61(t,1H),4.20-4.15(m,1H),3.96-3.83(m,2H),3.57(d,1H),3.38-3.27(m,4H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.70(d,3H),1.68-1.62(m,1H),1.58-1.40(m,6H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.84-0.75(m,1H),0.64-0.56(m,1H)。
实施例708:
巨大戟二萜醇3-(N-苄基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物708)
化合物708按照方法e制备。
原料:化合物808。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.24(m,5H),5.86-5.82(m,2H),5.53(s,1H),5.34-5.28(m,1H),5.03(s,0.4H),4.91(s,0.6H),4.61(t,1H),4.54-4.32(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.58(d,1H),2.84(s,3H),2.37-2.18(m,2H),1.73-1.47(m,4H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.90-0.70(m,4H),0.61-0.53(m,1H)。
实施例709:
巨大戟二萜醇3-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物709)
化合物709按照方法e制备。
原料:化合物809。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.86-5.85(m,2H),5.50(s,1H),5.27-5.25(m,1H),4.96-4.92(m,1H),4.61(t,1H),4.21-4.16(m,1H),3.97-3.75(m,3H),3.58(d,1H),2.72(s,3H),2.5(m,1H)(与溶剂吸收重合),2.36-2.26(m,1H),1.78-1.09(m,14H),1.04(s,3H),1.03(s,3H),0.88(d,3H),0.84-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例710:
巨大戟二萜醇3-(N-环己基-氨基甲酸酯)(化合物710)
化合物710按照方法e制备。
原料:化合物810。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.90(d,1H),5.85-5.81(m,2H),5.35(s,1H),5.16(d,1H),4.84(m,1H),4.58(t,1H),4.20-4.15(m,1H),3.97-3.81(m,2H),3.50(d,1H),3.25-3.20(m,1H),2.5(m,1H)(与溶剂吸收重合),2.32-2.23(m,1H),1.80-1.52(m,10H),1.30-1.09(m,4H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.87(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.65-0.57(m,1H)。
实施例711:
巨大戟二萜醇3-(N-苯基-氨基甲酸酯)(化合物711)
化合物711按照方法e制备。
原料:化合物811。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),7.50(d,2H),7.29(t,2H),6.99(t,1H),5.91-5.87(m,2H),5.55(s,1H),5.31(d,1H),4.99(s,1H),4.62(t,1H),4.23-4.18(m,1H),3.99-3.84(m,2H),3.60(d,1H),2.60-2.57(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.76(d,3H),1.74-1.66(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.91(d,3H),0.82-0.75(m,1H),0.67-0.59(m,1H)。
实施例712:
巨大戟二萜醇3-(N-(二氢化茚-1-基)-氨基甲酸酯)(化合物712)
化合物712按照方法e制备。
原料:化合物812。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,1H),7.26-7.18(m,4H),5.86-5.84(m,2H),5.46(s,1H),5.20(d,1H),5.01(q,1H),4.87(s,1H),4.59(t,1H),4.21-4.15(m,1H),3.99-3.83(m,2H),3.54(d,1H),2.98-2.89(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.31-2.22(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.78-1.62(m,4H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.86(d,3H),0.81-0.74(m,1H),0.64-0.57(m,1H)。
实施例713:
巨大戟二萜醇3-(3,3-二甲基-哌啶-1-甲酸酯)(化合物713)
化合物713按照方法e制备。
原料:化合物813。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.02(m,1H),5.99(s,1H),5.19-5.17(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.16-4.07(m,3H),4.01(bs,1H),3.85-3.77(m,1H),3.49-3.05(m,4H),2.66(bs,1H),2.51(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.78(m,3H),1.70-1.55(m,3H),1.42-1.31(m,2H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.82(m,10H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例714:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-四氢萘-1-基-氨基甲酸酯)(化合物714)
化合物714按照方法e制备。
原料:化合物814。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19-7.10(m,4H),6.06-5.95(m,2H),5.50-5.20(m,2H),4.74-4.50(2bs,1H),4.18-3.55(m,5H),2.77-1.59(m,16H),1.16-1.05(m,6H),0.97-0.82(m,4H),0.72-0.63(m,1H)。
实施例715:
巨大戟二萜醇3-(N-(2-氰基-1-甲基-乙基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物715)
化合物715按照方法e制备。
原料:化合物815。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.01(m,2H),5.26(s,1H),4.84-4.38(m,2H),4.15-4.09(m,3H),4.03(m,1H),3.89-3.70(m,1H),2.91-2.83(m,3H),2.64-2.42(m,3H),2.31-2.23(m,1H),1.85-1.71(m,4H),1.60(m,2H),1.40-1.35(m,2H),1.11-1.10(m,3H),1.05(s,3H),0.98-0.98(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例716:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-氨基甲酸酯)(化合物716)
化合物716按照方法e制备。
原料:化合物816。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),6.05-6.04(m,1H),6.00(s,1H),5.57-5.40(m,1H),5.29(s,1H),4.73-4.45(2bs,1H),4.13-4.08(m,3H),4.03(s,1H),3.76-3.69(2bs,1H),2.73-2.17(m,6H),1.81(d,3H),1.80-1.54(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.95-0.84(m,4H),0.70-0.62(m,1H)。
实施例717:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(环丙基甲基)-氨基甲酸酯)(化合物717)
化合物717按照方法e制备。
原料:化合物817。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.03(d,1H),5.99(s,1H),5.20-5.17(m,1H),4.73(bs,1H),4.16-4.06(m,3H),4.02(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.29-3.10(m,2H),3.00(s,3H),2.63(bs,1H),2.54-2.50(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.88(m,5H),0.73-0.65(m,1H),0.56-0.50(m,2H),0.26-0.19(m,2H)。
实施例718:
巨大戟二萜醇3-(N-(3-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物718)
化合物718按照方法e制备。得到化合物718，为无定形化合物。
原料:化合物818。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.99-6.93(m,1H),6.00(d,1H),5.94(s,1H),5.35(s,1H),4.38(bs,1H),4.13-4.05(m,3H),3.99(d,1H),3.59(s,1H),3.32(s,3H),2.45(t,1H),2.19-2.12(m,2H),1.76(d,3H),1.70-1.62(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.88(m,1H),0.79(d,3H),0.70-0.62(m,1H)。
实施例719:
巨大戟二萜醇3-(N-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物719)
化合物719按照方法e制备。
原料:化合物819。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.02(bd,1H),5.95(bs,1H),5.88(s,1H),5.40(s,1H),4.20-4.04(m,4H),3.96(m,1H),3.62(s,3H),3.41(bs,1H),3.21(s,3H),2.51(bs,1H),2.22(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,5H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.86(m,1H),0.77(bd,3H),0.69-0.64(m,1H)。
实施例720:
巨大戟二萜醇3-(N-(3,5-二甲基异
化合物720按照方法e制备。
原料:化合物820。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.02(m,2H),5.28(s,1H),4.79(bs,1H),4.37-4.24(m,2H),4.14-4.10(m,3H),4.04(bs,1H),3.83(bs,1H),2.80(s,4H),2.49(bs,1H),2.38(s,3H),2.31-2.22(m,4H),1.83-1.69(m,4H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.90(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例721:
巨大戟二萜醇3-(N-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物721)
化合物721按照方法e制备。
原料:化合物821。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.20-5.87(m,4H),5.53(s,1H),4.17-4.11(m,3H),3.89(d,1H),3.69(s,3H),3.50(bs,1H),3.28(s,3H),2.51(bs,1H),2.30-2.21(m,5H),1.85(d,3H),1.72-1.63(m,1H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.00-0.93(m,1H),0.85(d,3H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例722:
巨大戟二萜醇3-(N-环戊基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物722)
化合物722按照方法e制备。
原料:化合物822。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.03(m,1H),5.99-5.98(bs,1H),5.16(2xs,1H),4.70(bs,1H),4.17-4.02(m,4H),3.77(s,1H),3.32-3.27(m,1H),2.81(s,3H),2.53-2.50(m,2H),2.29-2.19(m,1H),1.85-1.70(m,8H),1.33-1.13(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.88(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例723:
巨大戟二萜醇3-(N-环丙基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物723)
化合物723按照方法e制备。
原料:化合物823。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.03(m,1H),6.00-5.98(m,1H),5.15(s,1H),4.46(bs,1H),4.16-4.02(m,4H),3.72(s,1H),3.36-3.28(m,3H),2.92(s,1H),2.60-2.50(m,2H),2.29-2.20(m,1H),1.81(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.90(m,4H),0.77-0.65(m,5H)。
实施例724:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基甲酸酯)(化合物724)
化合物724按照方法e制备。
原料:化合物824。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36-8.34(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.29(d,1H),7.15-7.11(m,1H),6.34(bs,1H),6.04-6.02(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.77(s,1H),4.19-4.13(m,3H),3.90(d,1H),3.61(d,1H),3.44(s,3H),2.49(t,1H),2.34-2.25(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.81(d,3H),1.72-1.64(m,1H),1.18(s,3H),1.08(s,3H),0.99-0.93(m,1H),0.78(d,3H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例725:
巨大戟二萜醇3-(4-氧代-2,3-二氢喹啉-1-甲酸酯)(化合物725)
化合物725按照方法e制备。
原料:化合物825。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02-7.99(m,1H),7.81(d,1H),7.53-7.48(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.06(d,1H),6.00(d,1H),5.53(s,1H),4.89(d,1H),4.36-4.27(m,1H),4.18-4.05(m,5H),3.83(s,1H),2.85-2.75(m,3H),2.40-2.35(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.84(d,3H),1.72-1.63(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
实施例726:
巨大戟二萜醇3-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸酯)(化合物726)
化合物726按照方法e制备。
原料:化合物826。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(bd,1H),7.17-7.00(m,3H),6.03-6.01(m,1H),5.98(d,1H),5.43(s,1H),4.64(bs,1H),4.14-4.09(m,3H),4.03(d,1H),3.84-3.72(m,3H),2.80(t,2H),2.67(bs,1H),2.43(bs,1H),2.25-2.19(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.83(d,3H),1.74-1.65(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
实施例727:
巨大戟二萜醇3-(吲哚啉-1-甲酸酯)(化合物727)
化合物727按照方法e制备。
原料:化合物827。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(bd,1H),7.18(d,2H),6.99(t,1H),6.06-6-05(m,2H),5.41(s,1H),4.62(s,1H),4.17-4.02(m,6H),3.80(s,1H),3.17(t,2H),2.57(bs,1H),2.43(bs,1H),2.31-2.23(m,1H),1.85(s,3H),1.78-1.73(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例728:
巨大戟二萜醇3-(氮杂环庚烷-1-甲酸酯)(化合物728)
化合物728按照方法e制备。
原料:化合物828。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.02(m,1H),5.98(m,1H),5.20-5.19(m,1H),5.87-5.85(m,1H),4.13-4.08(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.47-3.26(m,4H),2.80-2.76(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.80(d,3H),1.75-1.56(m,9H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.94(d,3H),0.91-0.86(m,1H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例729:
巨大戟二萜醇3-(N-(4-氯-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物729)
化合物729按照方法e制备。
原料:化合物829。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.30(m,2H),7.23-7.20(m,2H),6.00(d,1H),5.93(bs,1H),5.34(s,1H),4.48(bs,1H),4.13-4.05(m,3H),3.98(s,1H),3.60(s,1H),3.30(s,3H),2.62(bs,1H),2.15-2.10(m,1H),1.75(s,3H),1.70-1.64(m,2H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.86(m,4H),0.70-0.62(m,1H).
实施例730:
巨大戟二萜醇3-(N-(4-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物730)
化合物730按照方法e制备。
原料:化合物830。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28-7.01(m,4H),6.00-5.98(m,1H),5.91(bs,1H),5.34(s,1H),4.48(bs,1H),4.11-4.04(m,3H),3.97(d,1H),3.59(bs,1H),3.29(s,3H),2.71(bs,1H),2.12(bs,1H),1.74(s,3H),1.60(bs,2H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73(bs,3H),0.69-061(m,1H)。
实施例731:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物731)
化合物731按照方法e制备。
原料:化合物831。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,1H),7.19(d,1H),7.02-6.98(m,2H),5.99(d,1H),5.82(d,1H),5.68(bs,1H),4.24(s,1H),4.12(s,2H),3.98(d,1H),3.88-3.80(m,4H),3.30-3.24(m,4H),2.40(bs,1H),1.95-1.91(m,1H),1.72(d,3H),1.55-1.48(m,2H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.95-0.87(m,1H),0.64-0.55(m,4H)。
实施例732:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(2-甲基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物732)
化合物732按照方法e制备。
原料:化合物832。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23-7.16(m,4H),6.04-5.80(m,2H),5.41(s,1H),4.11-3.90(m,4H),3.24-3.16(m,4H),2.29-2.19(m,4H),1.77(s,3H),1.72-1.45(m,4H),1.06-1.02(m,6H),0.92-0.83(m,1H),0.64-0.56(m,4H)。
实施例733:
巨大戟二萜醇3-(3-氧代-2,4-二氢喹喔啉-1-甲酸酯)(化合物733)
化合物733按照方法e制备。
原料:化合物833。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(bs,1H),7.68(bd,1H),7.16-7.10(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.90(dd,1H),6.04-6.02(m,2H),5.57(s,1H),4.72(d,1H),4.49(d,1H),4.39(d,1H),4.20-4.11(m,3H),4.02-4.00(m,2H),2.77(bs,1H),2.31-2.17(m,2H),1.82(d,3H),1.68-1.60(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.84(m,4H),0.70-0.62(m,1H)。
实施例734:
巨大戟二萜醇3-(N-乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)(化合物734)
化合物734按照方法e制备。
原料:化合物834。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(m,5H),5.99-5.97(d,1H),5.88(bs,1H),5.34(s,1H),4.09-3.93(m,5H),3.76-3.66(dq,2H),3.44(bs,1H),2.64(bs,1H),2.01(bs,1H),1.80-1.53(m,5H),1.18(t,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.95-0.89(m,1H),0.72-0.58(m,4H)。
实施例735:
巨大戟二萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)(化合物735)
化合物735按照方法e制备。
原料:化合物835。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.00(m,2H),5.31(s,1H),4.84(bs,1H),4.49-4.40(bd,1H),4.16-4.02(m,4H),3.83-3.47(m,3H),2.90(bs,1H),2.49(bs,1H),2.31-2.22(m,1H),2.13-1.91(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.10-1.09(2xs,3H),1.05(s,3H),0.97-0.89(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例736:
巨大戟二萜醇3-(3-氮杂二环[3.2.2]壬烷-3-甲酸酯)(化合物736)
化合物736按照方法e制备。
原料:化合物836。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.03(m,1H),5.99-5.98(m,1H),5.18(s,1H),4.77(bs,1H),4.12-4.07(m,3H),4.03(s,1H),3.84(s,1H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.60(bs,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.06-2.01(bd,2H),1.80(d,3H),1.78-1.62(m,9H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.90(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例737:
巨大戟二萜醇3-(2,3-二氢-1,4-苯并
化合物737按照方法e制备。
原料:化合物837。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(bs,1H),7.05-6.99(m,1H),6.91-6.84(m,2H),6.06-6.05(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.49(s,1H),4.77(s,1H),4.29(t,2H),4.17-4.11(m,3H),4.05-3.86(m,3H),3.75(s,1H),2.71(s,1H),2.45-2.40(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.83(d,3H),1.73-1.64(m,1H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),0.94-0.86(m,4H),0.71-0.63(m,1H)。
实施例738:
巨大戟二萜醇3-(N-(2-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物738)
化合物738按照方法e制备。
原料:化合物838。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.24(m,2H),7.17-7.08(m,2H),6.00-5.98(m,1H),5.85(s,1H),5.44(s,1H),4.18-3.92(m,6H),3.53(s,1H),3.28(s,3H),2.68(s,1H),2.08-2.00(m,1H),1.80(d,3H),1.8-1.7(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.89(m,1H),0.68-0.60(m,4H)。
实施例739:
巨大戟二萜醇3-(3-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并
化合物739按照方法e制备。
原料:化合物839。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98-7.95(d,1H),7.05-6.98(m,1H),6.91-6.85(m,2H),6.08-5.96(m,2H),5.48(s,1H),4.88(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.20-4.04(m,6H),3.83(s,1H),2.75(s,1H),2.54-2.48(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.25(d,3H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.97(d,3H),0.91-0.86(m,1H),0.74-0.64(m,1H)。
实施例740:
巨大戟二萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)(异构体A)(化合物740)
化合物740按照方法e制备。化合物740是从色谱纯化收集的第一种异构体。
原料:化合物835。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.06-6.02(m,2H),5.26(s,1H),4.51(s,1H),4.39(s,1H),4.14-3.97(m,4H),3.86-3.51(m,3H),2.50-2.02(m,7H),1.81(s,3H),1.80-1.71(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.96(d,3H),0.95-0.90(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例741:
巨大戟二萜醇3-(2-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸酯)(异构体B)(化合物741)
化合物741按照方法e制备。化合物741是从色谱纯化收集的第二种异构体。
原料:化合物835。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.06-6.00(m,2H),5.25(s,1H),4.59-4.43(m,2H),4.14-4.03(m,4H),3.72-3.52(m,3H),2.50-2.02(m,7H),1.81-1.72(m,4H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.93(m,4H),0.71-0.66(m,1H)。
实施例742:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(N-(叔丁基氧基羰基)-4-哌啶基)-氨基甲酸酯)(化合物742)
化合物742按照方法e制备。
原料:化合物842。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.03(m,1H),6.00(bs,1H),5.26-5.22(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.20-4.02(m,7H),3.74(s,1H),2.80-2.51(m,7H),2.29-2.20(m,1H),1.80(d,3H),1.78-1.62(m,5H),1.47(s,9H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.93(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例743:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物743)
化合物743按照方法e制备。
原料:化合物843。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,1H),7.09-7.04(m,3H),5.98-5.97(m,1H),5.91(bs,1H),5.33(s,1H),4.11-3.94(m,5H),3.48(bs,1H),3.30(s,3H),2.54(bs,1H),2.35(s,3H),2.03(bs,1H),1.77(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.93-0.75(m,4H),0.67-0.59(m,1H)。
实施例744:
巨大戟二萜醇3-(3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲酸酯)(化合物744)
化合物744按照方法e制备。
原料:化合物844。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(bd,1H),7.67(bd,1H),7.23-7.11(m,2H),6.07-6.05(m,2H),5.50(s,1H),4.64(d,1H),4.19-3.96(m,9H),3.78(s,1H),2.39-2.22(m,3H),1.84(d,3H),1.75-1.67(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.96-0.85(m,4H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例745:
巨大戟二萜醇3-(异吲哚啉-2-甲酸酯)(化合物745)
化合物745按照方法e制备。
原料:化合物845。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,4H),6.05-6.03(m,2H),5.36(s,1H),4.89(bs,1H),4.75(s,4H),4.17-4.04(m,5H),3.94(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.02(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例746:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸酯)(化合物746)
化合物746按照方法e制备。
原料:化合物846。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.01(m,2H),5.20(d,1H),4.74(s,1H),4.11-3.95(m,6H),3.78(d,1H),3.41-3.31(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.96(s,3H),2.67(bs,1H),2.53-2.51(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.59-1.54(m,2H),1.40-1.27(m,2H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),0.98-0.88(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例747:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基甲酸酯)(化合物747)
化合物747按照方法e制备。
原料:化合物847。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.03(m,1H),6.00(bs,1H),5.23(bs,1H),4.73(bs,1H),4.25(bs,1H),4.13-4.01(m,6H),3.75(s,1H),3.50-3.39(m,2H),2.83(s,3H),2.68(bs,1H),2.52(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.82-1.65(m,8H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.92(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例748:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(3-甲氧基-苯基)-氨基甲酸酯)(化合物748)
化合物748按照方法e制备。
原料:化合物848。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.24(m,1H),6.86-6.80(m,3H),5.98-5.96(m,1H),5.92(bs,1H),5.36(s,1H),4.16-3.93(m,5H),3.80(s,3H),3.52(bs,1H),3.31(s,3H),2.63(bs,1H),2.05(bs,2H),1.80-1.57(m,4H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.95-0.89(m,1H),0.75(bs,3H),0.67-0.59(m,1H)。
实施例749:
巨大戟二萜醇3-(N-环丁基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物749)
化合物749按照方法e制备。
原料:化合物849。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.04-6.03(d,1H),5.99-5.98(m,1H),5.18(s,1H),4.81-4.73(m,1H),4.60-4.35(bs,1H),4.12-4.00(m,4H),3.79(s,1H),2.89(s,3H),2.68(bs,1H),2.55-2.50(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.19-2.09(m,4H),1.79(d,3H),1.78-1.62(m,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.99-0.92(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例750:
巨大戟二萜醇3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物750)
化合物750按照方法e制备。
原料:化合物850。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.03(m,1H),6.00-5.98(m,1H),5.83-5.73(m,1H),5.25-5.14(m,3H),4.46(bs,1H),4.12-3.76(m,7H),2.94(s,3H),2.56-2.50(m,2H),2.28-2.21(m,1H),1.80(d,3H),1.78-1.70(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.97-0.88(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例751:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-丙-2-炔基-氨基甲酸酯)(化合物751)
化合物751按照方法e制备。
原料:化合物851。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05-6.02(m,2H),5.38(bs,1H),4.21-4.01(m,7H),3.80(bs,1H),3.02(s,3H),2.51(bs,2H),2.30-2.21(m,2H),1.81(d,3H),1.78-1.71(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),0.99-0.90(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例752:
巨大戟二萜醇3-(N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-氨基甲酸酯)(化合物752)
化合物752按照方法e制备。
原料:化合物852。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.53-6.52(m,1H),6.11-6.10(m,1H),6.07-6.05(m,1H),5.52(s,1H),4.41(bs,1H),4.19-4.05(m,5H),3.61(s,3H),2.56-2.51(m,1H),2.35(d,3H),2.34-2.25(m,2H),1.85(d,3H),1.83-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,3H),0.96-0.90(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例753:
巨大戟二萜醇3-(N-(4-氰基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸酯)(化合物753)
化合物753按照方法e制备。
原料:化合物853。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66-7.62(m,2H),7.49-7.44(m,2H),6.02-6.00(m,1H),5.99-5.97(m,1H),5.41(s,1H),4.76(d,1H),4.15-4.09(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.75(s,1H),3.37(s,3H),2.73(t,1H),2.28-2.19(m,2H),1.77(d,3H),1.71-1.62(m,1H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.95-0.82(m,4H),0.72-0.64(m,1H)。
实施例1
中性粒细胞氧化爆发:
通过连续沉降、密度离心和污染红细胞的溶解从新鲜血沉棕黄层分离和纯化PMN’s(多形核白细胞)。将血沉棕黄层用2%甲基纤维素保温30-45分钟以差异沉降血红细胞。将富含白细胞的上清液转移到淋巴细胞分离管中以通过密度离心(400×g,30min)除去单核细胞。将细胞团重新悬浮并将任何剩余的红细胞用0.2%NaCl溶解30秒，然后通过加入1.2%NaCl恢复等渗。重复该步骤至细胞团看上去基本不含红血细胞。在临开始试验前，将细胞重新悬浮于DPBS(Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水)(w.o.Ca2+,Mg2+)并在含有0.1%BSA(牛血清白蛋白)和5mM葡萄糖的HBSS(Hanks平衡盐溶液)(w Ca2+,Mg2+)中将浓度调节至1.4×106细胞/ml。将滴定参考物和待测化合物与HE(Hydroethidine)预先混合(10μM的最终试验浓度)，然后加入到含2.5×105个细胞的96-孔板中。在室温下孵育40分钟后，通过测定在579nm(激发:485nm)处的荧光利用Envision板式读数器估计在呼吸爆发中的变化。
将待测化合物的效果标准化成阳性对照(5×10-7M PEP0005)的效果之后，将待测化合物滴定曲线拟合至四参数S形曲线。Rel EC50表示产生位于拟合的顶部和底部中间的效果的待测化合物浓度。Abs EC50是引起相当于阳性对照(5×10-7M PEP0005)最大效果的50%的响应的待测化合物浓度。
实施例2
HeKa细胞因子释放(IL-8):
在试验的前一天，将原代人表皮角质形成细胞HeKa接种(10.000细胞/孔)到96-孔板中。将待测化合物在DMSO(二甲基亚砜)中稀释并进一步在试验介质中稀释，然后吸移到含HeKa细胞的96孔板的孔中。将板在37℃下在含5%CO2的加湿空气中保温6小时。将板在4℃下短时间离心以沉降细胞，除去上清液并通过Meso Scale Discovery(MSD)4-点细胞因子试验(Pro-inflammatory II Ultra Sensitive试剂盒,MSD,MD,USA)分析。MSD试验采用夹心免疫格式，其中将捕获抗体以模式化阵列涂在4-Spot-Multi-MSD板的孔的底部。将标准样品也在MULTI-SPOT板中保温，细胞因子(IL-8)结合到其相应的捕获抗体点上。细胞因子水平在SECTORTMImager上利用经MSD SULFO-TAGTM试剂标记的细胞因子特异性检测抗体来定量。
将待测化合物的效果标准化成阳性对照(1.5×10-7M PEP0005)的效果之后，将待测化合物滴定曲线拟合至四参数S形曲线。Rel EC50表示产生位于拟合的顶部和底部中间的效果的待测化合物浓度。Abs EC50是引起相当于阳性对照(1.5×10-7M PEP0005)最大效果的50%的响应的待测化合物浓度。
实施例3
坏死实验
将HeLa细胞(ATCC CCL-002)在含有10%胎牛血清、100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的最低基础培养基(Invitrogen目录编号42360)中生长。将4,000-6,000个细胞接种入位于透明底的96-孔黑色ViewPlates板(Perkin Elmer)中的100μl培养基中并保温过夜。将化合物在96-孔聚丙烯板(Greiner)中用DMSO溶解并预先稀释，浓度范围为15μM至600μM。在实验时，将细胞板置于37℃的加热块上，除去培养基并在每孔中加入40μl新鲜的预先加热的培养基。将细胞孵育15分钟，然后加入化合物。同时，将3μl化合物用197μl生长培养基在Tecan Freedom-EVO移液工作站上以250μl/s的移液速度稀释，以保证高浓度的化合物溶液与水相的有效混合。然后将这些预先稀释的板在37℃下在加热块上平衡10分钟。将80μl预先稀释的化合物手工转移到相应的含HeLa细胞的孔中，得到化合物浓度为10μM至400μM。对照条件是生长培养基中含1%DMSO(100%存活)和生长培养基中含400μM巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(0%存活)。将板在加热块上在37℃下保温30分钟。在保温结束时，向各孔中加入10μlPrestoBlue试剂(Invitrogen)，将板用黑色封膜密封，然后在37℃下在温和振荡下(150rpm)保温10分钟。随后，将板在室温下放置20-30分钟。随后将板立即在Envision Fluorescence读数器(Perkin Elmer)上读数，在535nm激发并在630nm发射。将待测化合物的效果标准化成阳性对照(410-4M PEP0005/巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯)的效果之后，将待测化合物滴定曲线拟合至四参数S形曲线。Abs EC50表示产生50%效果的待测化合物的浓度。
将本发明化合物按照实施例1的描述在中性粒细胞氧化爆发试验中进行测试，按照实施例2的描述在HeKa细胞因子释放试验中进行测试，按照实施例3的描述在坏死试验中进行测试。
本发明化合物在中性粒细胞氧化爆发试验中的Rel EC50值小于10000nM，在HeKa细胞因子释放试验中的Rel EC50值小于10000nM。
中性粒细胞氧化爆发的Rel EC50范围
*表明Rel EC50值≥100nM
**表明Rel EC50值≥20nM且<100nM
***表明Rel EC50值<20nM
HeKa细胞因子释放(IL-8)Rel EC50范围
*表明Rel EC50值≥100nM
**表明Rel EC50值≥20nM且<100nM
***表明Rel EC50值<20nM
HeLa坏死的EC50范围
*表明EC50值≥350μM
**表明EC50值≥150μM且<350μM
***表明EC50值<150μM
结果如下表所示
实施例4
用于评价抗肿瘤效力的B16-F0小鼠黑色素瘤模型
将B16-F0小鼠黑色素瘤细胞(
将一些本发明化合物在B16-F0小鼠黑色素瘤模型中进行测试。将效果显著优于溶媒的化合物列于下表中。
机译： 一品红的乳胶提取物的活性级分。与极性溶剂一起使用大戟大戟提取物的活性物质。在极性溶剂中，使用一种或多种3-（2,4,6-十二碳三烯酰基）-烯醇和3-（2,4,6,8-四癸二烯酰基）-烯醇化合物，组合物，组合物的用途和获得方法大戟大戟提取物的活性级分。与极性溶剂
机译： 包含大戟提取物，其级分或从级分中分离出的二萜化合物的组合物，用于伤口愈合或皮肤活化
机译： 用于治疗伤口或使皮肤恢复活力的药物组合物，其包含大戟（Euphorbia kansui）提取物，其级分或从级分中分离的二萜化合物作为活性成分
