含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途

摘要

本发明提供一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂，所述固体复方制剂由盐酸二甲双胍颗粒和格列美脲颗粒制成，所述盐酸二甲双胍颗粒中包含盐酸二甲双胍和粘合剂，所述格列美脲颗粒中包含格列美脲、水易溶性填充剂、崩解剂和粘合剂，其中所述固体复方制剂中不包含水不易溶性填充剂。本发明还提供了上述固体复方制剂的制备方法和用途。本发明的固体复方制剂与普通制剂以及采用水不易溶性填充剂的制剂相比较，可显著提高格列美脲的溶出速度，并有效降低两种主药的相互作用，从而减少在放置过程中相关杂质的增加量，产品质量稳定且均一性好，提高患者用药的有效性和安全性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种含有盐酸二甲 双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸二甲双胍与格列美脲均为治疗Ⅱ型糖尿病用药，它们的联合应用 具有协同效果，适用于单独使用磺酰脲类不能有效控制血糖的患者或已经 同时服用磺酰脲类与二甲双胍进行联合治疗的患者。

盐酸二甲双胍与格列美脲的联合应用，在国内外专利中已有申请和公 开，例如美国惠氏药厂申请的美国专利US2003018028A1、美国史克必成 制药公司申请的世界专利WO9903477A1等。

国内外申请的大量有关盐酸二甲双胍与格列美脲联合应用的制剂专 利，如WO2007103563A2、US2004219212A1以及韩国handok制药公司 申请的KR20040076535等专利，均设计为含有盐酸二甲双胍和格列美脲 的复方缓控释制剂，其中格列美脲为速释部分，盐酸二甲双胍为缓控释部 分。

对于盐酸二甲双胍与格列美脲的普通速释制剂，例如片剂，以及本申 请设计的双层片、三层片、干包衣片、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、泡 腾片、胶囊、微囊、肠溶胶囊、颗粒剂或干混悬剂等其处方研究及制备方 法未见相关文献报道。

对于盐酸二甲双胍与格列美脲的普通速释制剂，例如片剂，其制备方 法通常是将盐酸二甲双胍、格列美脲及崩解剂、填充剂等混合均匀后加入 适宜的粘合剂制软材、制粒，干燥后加润滑剂混合均匀后压片得到。然而， 本申请人在研究中发现，通过上述方法制备得到的片剂，格列美脲溶出速 度较慢，达不到国外进口普通片亚莫莉（法国赛诺菲-安万特制药公司产品， 格列美脲片的原研厂商）的溶出速度。按照国家新药审评中心的技术要求， 复方制剂中各主药的质量标准按照上市产品单一制剂的质量水平要求，任 一主药的溶出度不得低于上市产品的质量标准才可能批准临床研究或产 品上市，因此，该制备工艺不能达到相关技术要求。而且，在试验中还发 现二甲双胍、格列美脲之间有明显的相互作用，该制备方法得到的片剂在 稳定性考察中格列美脲的相关杂质明显增加。

因此，需要开发一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂， 使其具有良好的溶出速度和稳定性。

发明内容

本发明的一个目的在于，提供一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固 体复方制剂，该制剂均一性好、稳定性高、溶出度好并且制备工艺简单， 易工业化。

本发明的另一个目的在于，提供一种制备上述固体复方制剂的方法。

本发明的又一个目的在于，提供上述固体复方制剂的用途。

为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本 发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。

除非另外说明，本文所用的术语“水易溶性填充剂”是指在25℃±2 ℃温度下，重量为1g的填充剂，振摇30秒后能在小于30ml水中溶解完 全。

除非另外说明，本文所用的术语“水不易溶性填充剂”是指在25℃± 2℃温度下，重量为1g的填充剂，振摇30秒后不能在小于30ml水中溶解 完全。

除非另外说明，本文所用的术语“药学上可接受的辅料”是指世界各 国药品管理部门批准的、能够用于药品生产制造的辅料，例如填充剂、崩 解剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂、着色剂、pH调节剂、矫味剂、甜味剂、 香料、助流剂等。

为了解决上述问题，本发明人在对盐酸二甲双胍与格列美脲普通片剂 的研发过程中进行了认真的研究。

由于格列美脲为水难溶性药物，国内上市片剂一般采用吐温80（聚氧 乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯80）为增溶剂，以提高其溶出速度，达到相关技 术要求。文献“格列美脲片制备工艺改进”（罗小荣等，中国药业，2008 年第17卷第10期，47页）、专利CN1874774B中均对增溶剂的使用研究 有所描述。但在稳定性考察中，增溶剂吐温80等的使用使格列美脲有关 物质增加，稳定性变差，而且片剂长期放置后外观发黄、发暗，影响患者 服药的依从性。

此外，由于盐酸二甲双胍原料可压性很差，在颗粒的制备工艺中，尤 其是规格大于或等于500mg的片剂，对处方、水分要求高（要求辅料可压 性好，加入量多，水分一般要求在1.5-5.0重量%），否则易出现顶裂、片 面松软、脆碎度差等问题，不符合片剂的一般技术要求。

在制剂工艺研究中，盐酸二甲双胍颗粒水分可以提高至1.5重量%以 上，但试验中发现片剂硬度过大，影响格列美脲的溶出度，不符合限度要 求。该情况使研发难度进一步加大。

采用一种主药与适宜药用辅料制粒，另一种主药不制粒，以粉碎后细 粉直接以主药的形式，加入或不加入适宜的药用辅料，与前述主药颗粒混 合。经本发明人研究，将格列美脲(每片含量为1-2mg)，直接与二甲双胍 颗粒混合，采用递加稀释的方式，格列美脲含量均一性达不到片剂的一般 要求（A+1.80S≤15），而且，格列美脲的有关物质与上述原辅料直接混合、 制粒、压片工艺相比未见改善。将盐酸二甲双胍(每片含量为250-1000mg)， 直接与格列美脲颗粒混合，采用递加稀释的方式，结果表明，颗粒可压性 差，脆碎度达不到片剂的一般要求（≤1.0%）。

研究中意外发现，将二甲双胍及格列美脲分别单独制粒后再压片，并 且辅料中选用水易溶性填充剂，如糖（例如乳糖、蔗糖、右旋糖等）、多 糖（例如葡萄糖结合剂、葡聚糖、麦芽糖糊精、葡聚糖等）、多元醇（例 如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇等）等而不加入水不易溶性填充剂，所得的 片剂与将二甲双胍、格列美脲分别与含有淀粉、微晶纤维素等水不易溶性 填充剂的辅料混合均匀后制粒再制备的片剂相比较，格列美脲的溶出速度 明显加快，而且二甲双胍、格列美脲之间的相互作用减少，有关杂质明显 降低，产品质量稳定且均一性好。

因此，本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一方面，本发明提供一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制 剂，所述固体复方制剂由盐酸二甲双胍颗粒和格列美脲颗粒制成，所述盐 酸二甲双胍颗粒中包含盐酸二甲双胍和粘合剂，所述格列美脲颗粒中包含 格列美脲、水易溶性填充剂、崩解剂和粘合剂，其中所述固体复方制剂中 不包含水不易溶性填充剂。

优选地，所述盐酸二甲双胍颗粒中还包含除粘合剂外的其他药学上可 接受的辅料。

优选地，所述除粘合剂外的其他药学上可接受的辅料选自水易溶性填 充剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。

优选地，所述格列美脲颗粒中还包含除水易溶性填充剂、崩解剂和粘 合剂外的其他药学上可接受的辅料。

优选地，所述除水易溶性填充剂、崩解剂和粘合剂外的其他药学上可 接受的辅料为润滑剂。

优选地，所述盐酸二甲双胍颗粒中按100重量份的盐酸二甲双胍计， 包含1 00重量份的盐酸二甲双胍和1~7.5重量份的粘合剂；可选地，所述 盐酸二甲双胍颗粒中按100重量份的盐酸二甲双胍计，还包含1~50重量 份的水易溶性填充剂、1~5重量份的崩解剂和0.1~2重量份的润滑剂中的 一种或多种。

优选地，所述格列美脲颗粒中按100重量份的格列美脲计，包含100 重量份的格列美脲、75~7500重量份的水易溶性填充剂、25~250重量份的 崩解剂和2.5~125重量份的粘合剂；可选地，所述格列美脲颗粒中按100 重量份的格列美脲计，还包含2.5~50重量份的润滑剂。

优选地，其中，所述固体复方制剂中盐酸二甲双胍和格列美脲的重量 比为1000：1~10。

优选地，所述水易溶性填充剂选自糖、多糖和多元醇中的一种或多种。

优选地，所述糖选自乳糖、蔗糖和右旋糖中的一种或多种。

优选地，所述多糖为葡萄糖结合剂、葡聚糖、和麦芽糖糊精中的一种 或多种。

优选地，所述多元醇选自甘露醇、木糖醇和山梨糖醇中的一种或多种。

优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和 交联聚维酮中的一种或多种。

优选地，所述粘合剂为聚维酮k25和/或聚维酮k30。对格列美脲的颗 粒研究过程中发现，采用聚维酮k25和/或k30为粘合剂，与采用聚维酮 k90、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉等作为粘合剂相比较，格列 美脲稳定性有明显改善。

优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸盐、硬脂酸和轻质微粉硅胶 中的一种或多种。

优选地，所述盐酸二甲双胍颗粒和/或格列美脲颗粒在制备所述固体复 方制剂之前与另外的药学上可接受的辅料相混合。

优选地，所述另外的药学上可接受的辅料选自水易溶性填充剂、崩解 剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

优选地，所述固体复方制剂中不包含吐温80、吐温60、吐温40、吐 温20、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆等增溶剂中的任一种。

优选地，所述盐酸二甲双胍颗粒中所含盐酸二甲双胍的粒径为2~1000 μm，优选为150~1000μm。

优选地，所述格列美脲颗粒中所含格列美脲的粒径为0.01~50μm，优 选为1~20μm。

优选地，所述固体制剂为普通片剂、双层片、多层片、干包衣片、分 散片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片、胶囊剂、微囊、肠溶胶囊、颗粒剂 或干混悬剂；优选为普通片剂、双层片、胶囊剂或干包衣片。

本发明的固体制剂可包衣或不包衣。包衣可以使用包衣机制备，可以 包薄膜衣、糖衣、肠溶衣、缓释膜衣。并可以使用两种或以上包衣基质， 可以使用包衣添加剂。

本发明的固体制剂可以印上便于判别的标签或字母，也可以有分裂线 用于分开。

本发明的固体制剂可以是圆形、椭圆形、胶囊形；优选为圆形片剂。

本发明的固体制剂可口服给药或胃肠外安全的给药于哺乳动物（例如 小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴子、大猩猩及人类和其他）。

本发明的固体制剂中盐酸二甲双胍的有效剂量一般成人（60kg）每日 用量1~5000mg，优选为每天250~3000mg。

本发明的固体制剂中格列美脲的有效剂量一般成人（60kg）每日用量 0.1~50mg，优选为每天1~16mg。

本发明的固体制剂每日服用1～3次，优选为每日1～2次。餐前或餐 时服用。

本发明的固体制剂优选为格列美脲/盐酸二甲双胍为：1 mg/250mg、1 mg/500mg、2mg/500mg、4mg/1000mg。

另一方面，本发明提供一种上述固体制剂的制备方法，包括：

（1）分别将盐酸二甲双胍与格列美脲预先粉碎；

（2）采用药学上可接受的方法，将步骤（1）中制得的盐酸二甲双胍 粉末与粘合剂，或与粘合剂和除粘合剂外的其他药学上可接受的辅料制成 颗粒；任选地，所得颗粒与另外的药学上可接受的辅料混合均匀制得颗粒 混合物；

（3）采用药学上可接受的方法，将步骤（1）中制得的格列美脲粉末 与水易溶性填充剂、崩解剂和粘合剂，或与水易溶性填充剂、崩解剂、粘 合剂和除水易溶性填充剂、崩解剂和粘合剂外的其他药学上可接受的辅料 制成颗粒；任选地，所得颗粒与另外的药学上可接受的辅料混合均匀制得 颗粒混合物；

（4）采用药学上可接受的方法由步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗 粒或颗粒混合物和步骤（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物制备固 体制剂。

优选地，步骤（1）中盐酸二甲双胍粉碎后粒径范围为2~1000μm， 优选为150~1000μm；

格列美脲微粉化后粒径范围为0.01~50μm，优选为1~20μm。

优选地，步骤（2）和/或步骤（3）中采用湿法制粒、干法制粒或沸腾 流化床制粒。

优选地，其中步骤（2）中制得的盐酸二甲双胍颗粒或颗粒混合物的 水分含量为0.3~1.5重量%。二甲双胍颗粒水分严格控制在0.3~1.5重量% 的范围内，可以压制得到脆碎度合格的片剂。

优选地，其中步骤（4）是将步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或 颗粒混合物和步骤（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物的其中一种 压制成片，与另外一种颗粒或混合物制备成干包衣片。

优选地，其中步骤（4）是将步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或 颗粒混合物和步骤（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物与其他适宜 辅料混合或与其他空白颗粒、含药颗粒，采用药学上可接受的方法制成双 层片或多层片。

优选地，其中步骤（4）是将步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或 颗粒混合物和步骤（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物混合均匀后， 压制普通片剂。制备普通片剂的工艺简单，对设备要求较低，从而成本节 约。

本发明物料混合可以使用V型混合机或桶混机混合。

优选地，本发明的含盐酸二甲双胍与格列美脲的固体制剂的制备方 法，包括：

（1）分别将盐酸二甲双胍与格列美脲预先粉碎；

（2）取处方量的盐酸二甲双胍与粘合剂，或与粘合剂和除粘合剂外 的其他药学上可接受的辅料混合均匀，制软材，制粒，干燥得到盐酸二甲 双胍颗粒，任选地，进一步与另外的药学上可接受的辅料混合均匀制得颗 粒混合物；

（3）取处方量的格列美脲与水易溶性填充剂、崩解剂和粘合剂，或 与水易溶性填充剂、崩解剂、粘合剂和除水易溶性填充剂、崩解剂和粘合 剂外的其他药学上可接受的辅料混合均匀，制软材，制粒，干燥得到格列 美脲颗粒，任选地，进一步与另外的药学上可接受的辅料混合均匀制得颗 粒混合物；

（4）按主药比例称取步骤（2）和（3）中所得的两部分颗粒，任选 地，加入另外的药学上可接受的辅料混合均匀，得到含两种主药的混合颗 粒；

（5a）取步骤（4）中得到的混合颗粒，采用旋转压片机压制普通片 剂；

（5b）取步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或颗粒混合物，和步 骤（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物，采用旋转式双层压片机压 制双层片；

（5c）A：取步骤（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物，采用旋 转压片机压制普通片剂；

B：取步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或颗粒混合物和步骤A 中得到的片剂，采用旋转式包芯机压制干包衣片剂；

（5d）取步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或颗粒混合物压制成 片，和（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物，采用旋转式包芯机压 制干包衣片剂。

（5e）取步骤（2）中得到的盐酸二甲双胍颗粒或颗粒混合物压制成 片，和（3）中得到的格列美脲颗粒或颗粒混合物，与其他药学上可接受 的处方及方法制备得到的空白颗粒，采用旋转式压片机压制得到三层片。

又一方面，本发明提供上述固体制剂在制备预防和/或治疗糖尿病、糖 尿病并发症、肥胖症、高血脂症、冠心病、高血压疾病的药物中的用途。

本发明的固体制剂可与一种或多种药物（伴随药物）联合用药，包括 糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、肥胖症治疗剂、高血脂症治疗剂、 冠心病治疗剂、降血压治疗剂等。可以以合适的比例混合使用两种及以上 这样的活性成分。通过使用伴随药物，可以获得优异的治疗效果。

本发明的含盐酸二甲双胍与格列美脲的固体制剂，通过选用适宜的辅 料与两种药用组份分别单独制备颗粒后再通过不同技术方法制备固体制 剂，所得到的固体制剂与现有技术相比显著提高了药物的溶出度和稳定 性，与普通制备方法制备的制剂或含有水不易溶性填充剂的制剂相比较， 产品显著提高了格列美脲的溶出速度，并有效降低两种主药的相互作用， 从而减少在放置过程中相关杂质的增加量，提高患者用药的安全性。本发 明制备工艺简单，易于工业化。该固体制剂中的药物具有明显的降低糖尿 病患者血糖和增加患者胰岛素敏感性的药用效果，两种药物同时服用具有 协同作用，可以减少药物使用量。本发明的固体制剂可用作糖尿病治疗剂 等，并具有极好的格列美脲与盐酸二甲双胍的溶出性。格列美脲组分在该 发明的固体制剂和制备方法中还具有出色的稳定性。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1实施例1-5、比较例1-2及对照品亚莫莉中格列美脲溶出度曲线；

图2实施例1中片剂格列美脲有关物质检查图谱（0天）；

图3比较例1中片剂格列美脲有关物质检查图谱（0天）；

图4实施例1中片剂格列美脲有关物质检查图谱（40℃加速试验，3 个月）；

图5比较例1中片剂格列美脲有关物质检查图谱（40℃加速试验，3 个月）。

具体实施方式

下面结合如下实施例和实验例对本发明做更进一步的详细说明，其并 不意味着限制本发明。

仪器设备：高速搅拌制粒机（西安润天SHK-6型），流化床（德国 UNI-GLATT），多向混合机（温州小伦HD-5型），旋转压片机（上海天合 ZP-5型），旋转式双层压片机（上海天祥健台ZPW-2 1型），旋转式包芯 机（上海天祥健台ZPW22型）。

在下列实施例中，各种辅料均符合中国药典（2010版二部）的质量要 求及进口辅料质量标准。

盐酸二甲双胍与格列美脲均预先粉碎，其中盐酸二甲双胍粉碎后粒径 为150-1000μm；格列美脲微粉化后的粒径为1-20μm。

对照品格列美脲片剂亚莫莉购自赛诺菲-安万特制药公司。

对照品盐酸二甲双胍片剂格华止购自百时美施贵宝制药公司。

实施例1

取盐酸二甲双胍1000.5g(粒径200 μ m)与乳糖20.2g，甘露醇30.1g， 采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀，加入聚维酮k30水溶液（15%， w/w）91.4 g，制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到盐酸二甲双胍颗 粒，颗粒水分0.75重量%。

取格列美脲40.0g（粒径2.5μm）与乳糖200.8 g、蔗糖100g、交联羧 甲基纤维素钠18.0g，采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀，加入聚 维酮k25水溶液（10%，w/w）74.2g制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干 燥得到格列美脲颗粒。

根据颗粒含量计算结果，取部分上述盐酸二甲双胍颗粒530.5g、格列 美脲颗粒18.5g进行混合，先取格列美脲颗粒18.5g加入1/3重量的盐酸二 甲双胍颗粒，交联羧甲基纤维素钠12.5g，置多向混合机混合5分钟，将 余量盐酸二甲双胍颗粒加入后再混合5分钟，以5kg压力采用直径11毫 米的圆形冲模，使用旋转压片机压制，得盐酸二甲双胍/格列美脲 (500mg/2mg)约1000片普通圆形片剂。

实施例2

取盐酸二甲双胍1000.5g（粒径1000μm）与麦芽糖糊精30.2g、交联 聚维酮58g，加入聚维酮k30水溶液（15%，w/w）89.4g，采用高速搅拌 制粒机预先混合均匀，制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到盐酸二 甲双胍颗粒，颗粒水分0.3重量%，加入交联羧甲基纤维素钠1 8g，硬脂酸 镁5.2g，微粉硅胶5.1 g，置多向混合机混合5分钟使均匀，得到含盐酸二 甲双胍颗粒的混合物。

取格列美脲40.2g（粒径20μm）与乳糖1200.6g、葡萄糖结合剂1200g， 木糖醇600.3g、交联聚维酮50.1g，混合均匀，加入聚维酮k25水溶液（20%， w/w）247.3g制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到格列美脲颗粒， 加入羧甲基淀粉钠40.2g，硬脂酸钙5.3g，滑石粉2.5g，微粉硅胶2.5g置 多向混合机混合5分钟使均匀，得到含格列美脲颗粒的混合物。

根据颗粒含量计算结果，取部分上述含盐酸二甲双胍颗粒的混合物 535 g、含格列美脲颗粒的混合物158.5g，采用直径11毫米的圆形冲模， 采用旋转式双层压片机压制双层片，得盐酸二甲双胍/格列美脲 (500mg/2mg)约1000片。

实施例3

取盐酸二甲双胍1000.3g（粒径150μm）与甘露醇401 g、右旋糖55.2g， 葡聚糖45g、加入聚维酮k25水溶液（15%，w/w）180.5g，采用高速搅拌 制粒机预先混合均匀，制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到盐酸二 甲双胍颗粒，颗粒水分1.5重量％，加入羧甲基淀粉钠18.1g、硬脂酸锌4.3g， 滑石粉2.2g，微粉硅胶2.0g，置多向混合机混合5分钟使均匀，得到含盐 酸二甲双胍颗粒的混合物。

取格列美脲40.2g（粒径1.0μm）与乳糖300.3 g、葡萄糖结合剂300g、 交联羧甲基纤维素钠30.1g，混合均匀，加入聚维酮k30水溶液（10%， w/w）153.2g制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到格列美脲颗粒， 加入交联羧甲基纤维素钠20.5g、硬脂酸镁20.0g，置多向混合机混合5分 钟使均匀，得到含格列美脲颗粒的混合物。

根据颗粒含量计算结果，取部分上述盐酸二甲双胍颗粒混合物772g、 格列美脲颗粒混合物36.0g，采用旋转式包芯机先将格列美脲颗粒混合物 压制成片，再用盐酸二甲双胍颗粒包裹格列美脲片的方式压制成干包衣片 剂，得盐酸二甲双胍/格列美脲(500mg/2mg)约1000片。

实施例4

取盐酸二甲双胍1000.1g（粒径520μm）与乳糖30.5g，木糖醇20.1g， 采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀，加入聚维酮k25水溶液（15%， w/w）98.1g，制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到盐酸二甲双胍颗 粒，颗粒水分1.2重量%。

取格列美脲40.1g（粒径15.0μm）与乳糖200.1g、山梨糖醇100g、 交联羧甲基纤维素钠18.2g，采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀， 加入聚维酮k25水溶液（10%，w/w）74.9g制软材，摇摆造粒机制粒，流 化床干燥得到格列美脲颗粒。

根据颗粒含量计算结果，取部分上述盐酸二甲双胍颗粒530.0g、格列 美脲颗粒9.5g进行混合，先取格列美脲颗粒9.5g加入1/3重量的盐酸二甲 双胍颗粒，交联羧甲基纤维素钠12.5g，硬脂酸5.0g，微粉硅胶5g，置多 向混合机混合5分钟，将余量盐酸二甲双胍颗粒加入后再混合5分钟，以 5kg压力采用直径11毫米的圆形冲模，使用旋转压片机压制，得盐酸二甲 双胍/格列美脲(500mg/1mg)约1000片普通圆形片剂。

实施例5

取盐酸二甲双胍1000.3g（粒径750μm），采用高速搅拌制粒机预先 搅拌3min，加入聚维酮k30水溶液（50%，w/w）150.6 g，制软材，摇摆 造粒机制粒，流化床干燥得到盐酸二甲双胍颗粒，颗粒水分0.5重量%。

取格列美脲40.2g（粒径10μm）与乳糖100.6g、葡聚糖20g、交联聚 维酮400.1g，采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀，加入聚维酮k25 水溶液（10%，w/w）78.2g制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到格 列美脲颗粒。

根据颗粒含量计算结果，取部分上述盐酸二甲双胍颗粒530.9g、格列 美脲颗粒29.3g进行混合，先取格列美脲颗粒29.3g加入1/3重量的盐酸二 甲双胍颗粒，交联羧甲基纤维素钠12.5g，硬脂酸5.1g，滑石粉3.7g，置 多向混合机混合5分钟，将余量盐酸二甲双胍颗粒加入后再混合5分钟， 以5kg压力采用直径9毫米的圆形冲模，使用旋转压片机压制，得盐酸二 甲双胍/格列美脲(250mg/1mg)约2000片普通圆形片剂。

比较例1

取盐酸二甲双胍1000.2g（粒径150μm）、格列美脲4.0g（微粉化， 粒径1.0μm）与乳糖80.2g、微晶纤维素120.1 g，取格列美脲及微晶纤维 素4.0g，混合均匀，并与其他辅料及盐酸二甲双胍采用递加稀释法混合均 匀，采用高速搅拌制粒机加入聚维酮k30水溶液（15%，w/w）95.1g制软 材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到干颗粒。取部分上述颗粒615.2g， 加入交联羧甲基纤维素钠22.5g、微晶纤维素15.1g、硬脂酸镁12.5g，置 多向混合机混合5分钟使均匀，以5kg压力采用直径11毫米的圆形冲模， 使用旋转压片机压制，得盐酸二甲双胍/格列美脲(500mg/2mg)约1000片普 通圆形片剂。

比较例2

取盐酸二甲双胍(粒径200μm)1 000.5g与淀粉20.4g，微晶纤维素 30.3g，采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀，加入聚维酮k30水溶 液（15％，w/w）91.0g，制软材，摇摆造粒机制粒，流化床干燥得到盐酸 二甲双胍颗粒，颗粒水分0.76重量%。

取格列美脲40.0g（粒径2.5μm）与微晶纤维素200.8 g、糊精100g、 交联羧甲基纤维素钠18.0g，采用高速搅拌制粒机预先混合3min使均匀， 加入聚维酮k25水溶液（10%，w/w）76.4g制软材，摇摆造粒机制粒，流 化床干燥得到格列美脲颗粒。

根据颗粒含量计算结果，取部分上述盐酸二甲双胍颗粒530.8g、格列 美脲颗粒18.9g进行混合，先取格列美脲颗粒18.9g加入1/3重量的盐酸二 甲双胍颗粒，交联羧甲基纤维素钠12.5g，置多向混合机混合5分钟，将 余量盐酸二甲双胍颗粒加入后再混合5分钟，以5kg压力采用直径11毫 米的圆形冲模，使用旋转压片机压制，得盐酸二甲双胍/格列美脲 (500mg/2mg)约1000片普通圆形片剂。

实验例1

按照中国药典（2010版二部）附录溶出度测定法，以桨法75转/分钟 的转速，采用900ml缓冲盐（37℃，pH值7.8）测定实施例1-5、比较例 1-2和格列美脲片剂对照品亚莫莉中格列美脲的溶出度，结果见表1和图1。

表1  格列美脲的溶出度（%）

  溶出时间（min）     5     10   15     30     60     实施例1   65.6     85.6   96.8     100.8     100.9     实施例2   63.4     82.3   94.5     98.4      99.6     实施例3   67.8     81.9   95.6     99.7   99.9     实施例4   70.4     83.6   97.8     100.0   100.1     实施例5   72.1     89.6   98.1     100.6   100.7     比较例1   12.8     27.1   36.2      56.6   79.9     比较例2   18.5     33.6   57.4      72.9   91.1

    亚莫莉      70.1      84.3      95.1      100.8      100.9

实验例2

按照中国药典（2010版二部）附录溶出度测定法，以桨法50转/分钟 的转速，采用900ml水（37℃）测定实施例1-5、比较例1-2和盐酸二甲 双胍片剂对照品格华止中盐酸二甲双胍的溶出度，结果见表2。

表2  盐酸二甲双胍的溶出度（%）

溶出时间（min）     5     10      15     30     60     实施例1     96.8     101.4     101.2     101.6     101.2     实施例2     95.3     100.2     100.3     100.1     100.2     实施例3     94.9     99.5     99.3     99.2     99.4     实施例4     96.4     100.1     100.0     100.2     100.2     实施例5     95.9     101.0     101.3     101.4     101.2     比较例1     65.4     89.2     100.1     100.5     100.3     比较例2     75.1     95.3     100.0     100.0     100.1     格华止     73.2     84.0     100.3     100.1     100.2

由实验例1和2中的实验结果可见，本发明的盐酸二甲双胍与格列美 脲的固体复方制剂，由于将盐酸二甲双胍及格列美脲分别单独制粒，且采 用水易溶性填充剂而不含有水不易溶性填充剂，相对于比较例中的复方制 剂，即将二甲双胍、格列美脲及崩解剂、填充剂（水不易溶性的微晶纤维 素）、润滑剂等混合均匀后制粒、压片相比较，格列美脲溶出度明显加快， 能够达到格列美脲片原研制剂亚莫莉（法国赛诺菲-安万特制药公司）的质 量水平，达到国家新药审评中心的相关技术要求。盐酸二甲双胍的溶出度 与原研制剂格华止（百时美施贵宝公司）基本一致。

实验例3

按照美国药典（USP32）中格列美脲的有关物质检查方法，采用Inertsil ODS-3 C18色谱柱（4.6*250mm），乙腈-pH值2.0磷酸盐缓冲液（45:55） 对实施例1-5、比较例1-2和格列美脲片剂对照品亚莫莉中片剂0天及加 速试验（40℃,RH75%,6个月）样品中格列美脲的有关物质变化情况进行 考查，稳定性研究数据见表3-1，其中实施例1和比较例1中片剂格列美 脲有关物质检查图谱的结果见附图2~5。

表3-1  格列美脲加速试验（40℃,RH75%）稳定性数据

有关物质（面积归一化，% ）    0月   1月   2月   3月   6月     实施例1   0.21   0.26     0.32     0.45     0.86     实施例2   0.23   0.29     0.37     0.55     0.89     实施例3   0.20   0.24     0.36    0.48   0.90     实施例4   0.22   0.29     0.39     0.47     0.85     实施例5   0.21   0.28     0.36     0.44     0.82     比较例1   0.23   0.56     0.82     1.45     3.27     比较例2   0.22   0.25     0.34     0.47     0.97     亚莫莉   0.35   0.59     0.85     1.07     2.12

同上述实验方法，对实施例1-5、比较例1-2和格列美脲片剂对照品 亚莫莉中片剂0天及长期稳定性试验（25℃,RH60%,12个月）样品中格列 美脲的有关物质变化情况进行考查，稳定性研究数据见表3-2。

表3-2  格列美脲长期试验（25℃,RH60%）稳定性数据

有关物质（面积归一化，%）   0月   3月   6月   9月   12月     实施例1   0.21   0.23   0.24   0.26   0.29     实施例2   0.23   0.25   0.27   0.28   0.29     实施例3   0.20   0.2 1   0.23   0.25   0.26     实施例4   0.22   0.23   0.25   0.27   0.30     实施例5   0.21   0.22   0.23   0.24   0.26     比较例1   0.23   0.32   0.48   0.76   0.97     比较例2   0.22   0.23   0.25   0.27   0.30     亚莫莉   0.35   0.40   0.45   0.57   0.74

从表3-1、表3-2和附图2~5中的实验结果对比可见，本发明的盐酸 二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂相对于比较例中的复方制剂，二甲双 胍、格列美脲之间的相互作用减少，格列美脲有关杂质明显降低，格列美 脲组分在本发明的固体制剂和制备方法中具有出色的稳定性。

实验例4

按照美国药典（USP32）中格列美脲的有关物质检查色谱条件，采用 Inertsil ODS-3C18色谱柱（4.6*250mm），乙腈-pH值2.0磷酸盐缓冲液 （45:55）对实施例1-5中格列美脲的含量均一性进行考查，研究数据见表 4。

表4格列美脲含量均匀度检查结果

实验例5

照中国药典201 0年版二部附录脆碎度检查法，对样品进行检查， 研究数据见表5。

表5  格列美脲二甲双胍片脆碎度检查结果

    样品 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 脆碎度(%)     0.05     0.08     0.07     0.06     0.04

由表4、5可以看出，本制剂处方工艺制备得到的片剂具有格列美脲 良好的含量均一性以及脆碎度，符合工业化生产要求，方便运输和保存， 具有较强的实用性。