一种合成N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的方法

摘要

一种合成N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺及其中间体的方法，将摩尔比1:1-2的化合物IV与化合物V加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解后冷却至-20℃~0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2~6∶1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃直至反应完全得到化合物I。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种嘧啶衍生物的制备方法。

背景技术：

中国专利CN1972917B说明书实施例1中公开了一种N-（5-硝基-2-甲基 吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成方法，即采用2-甲基- 3-氨基-5-硝基吡啶与2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶反应制备得到 。

   

而中国专利申请CN201110323144.7也公开了一种2-甲磺酰基-4-（3-吡 啶基）嘧啶的合成方法如下：

当R为甲基，X为碘时，该申请中公开的合成方法实际上为一种采用碘 甲烷作为甲基化试剂制备2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的方法，在 该申请说明书实施例1中公开了2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的合 成方法，其中采用碘甲烷甲基化制备2-巯基-4-（3-吡啶基）嘧啶，然 后再用双氧水氧化得到目标化合物，然而由于碘甲烷毒性较大，价格 昂贵，且从该申请公开的情况下，收率也仅有65%。

碳酸二甲酯（dimethylcarbonate，DMC）作为一种常用的甲基化试剂 ，也被用于巯基的甲基化，中国文献“聚焦微波促进下碳酸二甲酯作 甲基化试剂合成甲基取代的2-巯基吡啶并[2，3-d]嘧啶酮”（王喜存 等，西北师范大学学报（自然科学版），2012年第5期，61-66）也公 开了一种利用碳酸二甲酯对2-巯基嘧啶的巯基进行甲基化的方法，加 入DMSO或DMF，相转移催化剂四丁基溴化铵并在碱存在下进行反应，并 公开了采用聚焦微波和直接加热两种加热方式，反应温度在180℃的情 况下甲基化反应收率达到80-95%，该文献同时指出，利用碳酸二甲酯 对巯基的甲基化反应的转化率随着温度的提高而提高。当我们使用这 种方法对2-巯基-4-（3-吡啶基）嘧啶进行甲基化反应时发现，利用微 波加热时需要的设备复杂，投资大而且难以进行工业化规模的放大。 而且反应温度高虽然提高了转化率，但也提高了副反应的 杂质产量。此外，四丁基溴化铵等相转移催化剂，虽然能够催化反应 ，但本身毒性较大，对环境会造成污染，并对操作者的健康有一定损 害。

中国专利申请CN200910048833.4公开了一种离子液体催化下制备甲硫 基的杂环化合物的方法，公开了一种采用离子液体如氯化1-丁基-3-甲 基咪唑等催化前述反应的方法，虽然降低了反应的温度至最高130℃， 但反应得到的产物含量为95-97%，杂质含量较高。

N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺医药中间 体，其杂质含量直接影响后续反应步骤乃至最终产物的质量。因此提 高每一步反应的转化率，同时降低杂质含量成为现有技术中所要解决 的问题。

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种化合物I（N-（5-硝基-2- 甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺）及其中间体化合物IV（ 2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶）的制备方法，采用一锅法制备将碳 酸二甲酯甲基化与氧化两步反应合并，提高了收率，缩短了反应流程 。

本发明提供了一种化合物IV的制备方法，路线如下

步骤（1）为采用化合物II与碳酸二甲酯反应得到化合物III；

步骤（2）为将化合物III氧化得到化合物IV；其特征在于所述步骤（ 1）和（2）采用一锅法制备，工艺如下：

将摩尔比1：2-3：1.5-2的化合物II、六甲基磷酰三胺（HMPA）、碳酸 二甲酯混合置于反应器中，加热至60-80℃，反应完全后，减压浓缩至 80℃。降温至-10℃~10℃，用酸调节pH至4-5后加入与化合物II摩尔比 的3-10的H₂O₂，在20-50℃下反应至完全，用加入还原剂消耗过掉过量 的H₂O₂，调节pH至7.5-8，加入与HMPA体积比20-50的水，过滤得到化 合物IV。

所述化合物II与H₂O₂的摩尔比优选4-6,。所述H₂O₂优选配制成30%的水 溶液，即采用市售的双氧水。

所述还原剂优选亚硫酸氢钠，亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种 。

本发明还提供了一种化合物I的制备方法，其特征在于在任一所述方法 制备得到化合物IV后，进行步骤（3）：将化合物V和化合物IV与碱金 属氢化物反应得到化合物I。反应式如下

所述步骤（3）中的碱金属氢化物优选氢化钠、氢化钾，反应温度为- 20℃~50℃。

所述步骤（3）优选工艺如下，将摩尔比1:1-2的化合物IV与化合物V加 入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解 后冷却至-20℃~0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢 化钠与化合物IV的摩尔比为2~6：1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃ 直至反应完全得到化合物I。

所述步骤（3）的有机溶剂优选DMF。

本发明提供的化合物I及其中间体化合物IV的制备方法，改进了现有技 术中的工艺，以碳酸二甲酯作为甲基化试剂，同时采用了一锅法制备 工艺，与CN201110323144.7中采用碘甲烷并分为两步制作的工艺（对 比例1-4）相比，既提高了反应的收率，从化合物II到化合物IV的总收 率从58-64%提高到了80-90%，而且得到的化合物的IV含量也能够达到 98%以上。采用碳酸二甲酯避免了由于碘甲烷高挥发性与毒性带来的污 染与毒害问题，而采用HMPA作为甲基化反应的溶剂，意外的发现可以 在较低温度进行碳酸二甲酯的甲基化反应，而且与现有的反应相比， 产物的收率和纯度都有所提高，也避免了毒性较大的相转移催化剂的 使用。

具体实施方式

双氧水，密度1.11g/mL，含H₂O₂30%，折合含H₂O₂  0.333g/mL

化合物II，市售，含量98.2%

实施例1-实施例4 化合物IV的制备，配方如下

反应工艺：

（1）将作为原料的化合物II及HMPA、碳酸二甲酯溶液投入反应釜中， 搅拌溶解，加热至60-80℃，1.5h后反应完全。减压浓缩至80℃。取少 量反应液用大量水稀释后过滤得到化合物III样品并检测含量

（2）将步骤（1）的反应液直接降温至-10℃~10℃，用0.1M盐酸调节 pH至4-5后加入双氧水，在20-50℃下反应至完全，加入亚硫酸钠消耗 过掉过量的H₂O₂，调节pH至7.5-8，加入与HMPA体积比20-50的水，边 加入边搅拌，至沉淀固化后，过滤得到滤饼，滤饼水洗后干燥得到化 合物IV。产物称重并用HPLC检测化合物IV的含量。

HPLC条件：

以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取磷 酸二氢钾6.8g，加水约900ml溶解后，再加10ml三乙胺，用磷酸调节p H值至3.0，再加水至1000ml）-乙腈（90：10）作为流动相；检测波长 为242nm。测定时取待测样品适量，精密称定后用流动相溶解并定量稀 释制成每1ml约含0.03mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪。

实施例1-4产物产量与化合物IV纯度见下表

收率计算公式为：（（产物重量×化合物IV含量）/235.3）/（（原料 重量×含量）/189.2）。

对比例1-对比例4，按照CN200910048833.4中的方法，从化合物II制备 化合物III，再采用CN201110323144.7中公开的方法从化合物III制备 化合物IV，反应工艺如下：

步骤（1）化合物III的制备

称取化合物II（含量98.2%与实施例1-4原料相同）18.9g，溶于氯化1 -丁基-3-甲基咪唑，加入碳酸二甲酯，搅拌下升温至90-130℃，反应 至完全，降温后用乙酸乙酯萃取出产物，水相再用乙酸乙酯萃取三次 ，合并乙酸乙酯后浓缩得到化合物III。

步骤（2）化合物IV的制备

取步骤（1）制备得到的化合物III，溶于100ML 丙酮，加入双氧水， 40℃条件下反应2 小时，反应液蒸干，溶于二氯甲烷，在加入饱和亚 硫酸氢钠溶液，洗涤三次，蒸馏水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥 ，蒸干溶剂，得产物化合物IV，计算化合物IV收率。

对比实施例1-4配方及结果见下表

对比例5按照对比例1的配方与工艺，区别在于将步骤（1）的反应温度 改为60-80℃，但搅拌超过24h反应也无法进行完全，因此无法计算产 物收率。

对比例6，按照CN200810202419.X，中公开的方法制备，采用18.9g化 合物II（含量98.2%），18g碳酸二甲酯，碳酸钾1.6g，四丁基溴化铵 3g，混合搅拌下逐步升温到75~110℃，反应至完全后降温水洗分层， 水相用乙醚萃取后合并到有机相，有机相减压浓缩后得到化合物III1 1.7g，含量96.9%，收率为57%

对比例7，中国文献“聚焦微波促进下碳酸二甲酯作甲基化试剂合成甲 基取代的2-巯基吡啶并[2，3-d]嘧啶酮”（王喜存等，西北师范大学 学报（自然科学版），2012年第5期，61-66）中公开的方法，采用18 .9g化合物II（含量98.2%），18g碳酸二甲酯，MgO5.6 g，四丁基溴 化铵30g，10mlDMSO，采用聚焦微波加热的方式，加热至170-180℃， 持续微波加热保持温度至反应完全，冷却至室温，加入乙醇和水，析 出大量固体，抽滤水洗，干燥后得到化合物III 13.6g，含量95.7%， 收率65.4%，

通过对比例表明，采用现有技术的制备工艺，实施例1-4的化合物IV收 率明显高于对比例1-4，而对比例5说明，采用现有技术的步骤（1）反 应，无法在较低的温度下使反应进行完全。而对比例6-7也表明，采用 现有的其他方案，即使加入相转移催化剂四丁基溴化铵，并提高了反 应温度，，得到的化合物III的含量和反应收率均较低。

实施例5化合物I的制备

取按实施例1方法制备得到的化合物IV作为原料，采用氢化钠为市售6 0%产品，计算投料量时以氢化钠计

所述步骤（3）优选工艺如下，将摩尔比1:1.5的化合物IV与化合物V加 入反应器中，加入与化合物IV体积重量比为8的DMF，搅拌溶解后冷却 至-10℃，保持在该温度内分批加入氢化钠（），加入的氢化钠与化合 物IV的摩尔比为2:1，氢化钠加毕后保持温度在20-30℃直至反应完全 得到化合物I。