一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途。使用本方法所制备的本品生物利用度高，合成方法简单，适合工业生产，本品可以制备肠道给药制剂和非肠道给药制剂，适于临床应用，本品临床主要用于抗真菌感染。

说明书

技术领域：

本发明涉及伏立康唑磷酸酯三水合物，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。

技术背景：

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药                                                其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效。由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种伏立康唑磷酸酯的三水合物，此三水合物有更好的稳定性在药物制剂学方面有突出的优势。

                        

本发明的另一目的提供了一种伏立康唑磷酸酯三水合物的制备方法及用途

本发明的伏立康唑磷酸酯三水合物的制备方法是通过如下步骤实施的：

1、将伏立康唑在有机溶剂中与三氯化磷反应，反应结束后无须处理；

2、将氧化剂慢慢加入或通入到反应步骤1中进行氧化反应；

3、反应结束后加入水进行水解反应；

4、用碱调节pH至析出伏立康唑磷酸酯

5、将伏立康唑磷酸酯用5%—50%的乙醇重结晶，得到伏立康唑磷酸酯三水合物。

本发明的另一目的在于提供一种含有伏立康唑磷酸酯三水合物的药物组合物,以及该组合物在制备抗真菌感染药物中的应用。

本发明所述的组合物中含有伏立康唑磷酸酯三水合物的重量含量为0.01～99%,其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有伏立康唑磷酸酯三水合物为25～1000mg,进一步优选50～300mg。

本发明的药物组合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性，特别是该化合物在治疗或预防真菌感染方面有用。

本发明提供的药物组合物是伏立康唑磷酸酯三水合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

本发明所述的药物组合物可以制备为胃肠道给药制剂,也可制备为非胃肠道给药制剂。

本发明的胃肠道给药制剂可以是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂，优选片剂、分散片、胶囊剂。

本发明的非胃肠道给药制剂是注射用冻干粉针。

伏立康唑磷酸酯三水合物的注射用冻干粉针的制备方法含有以下几步:

a.配制药液:将伏立康唑磷酸酯三水合物加适量注射用水;

b.调pH值;

c.除热原:在步骤b的溶液中加入注射用活性炭于室温搅拌20分钟过滤;

d.除菌:将步骤c的滤液用除菌滤器进行除菌过滤;

e.灌装:用管制抗生素瓶进行无菌灌装;

f.冻干:在低温真空下进行冷冻干燥。

本发明的药物组合物可用于预防、改善和/或治愈由真菌感染引起的疾病，特别适合用作人和兽医用药物。

本发明的组合物按总重量给药，其量为每kg体重用伏立康唑磷酸酯三水合物的量为1-100mg，最好是24h的用量为每kg体重1-20mg，亦可采用几次给药方法。

最佳方案是一天一次给予本发明组合物的量为1-50mg/kg体重，优选剂量为3-20mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易的不同上下波动或遵医嘱。

附图说明：

图1为伏立康唑磷酸酯三水合物结构图

图2为伏立康唑磷酸酯三水合物晶体空间结构图

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：伏立康唑磷酸酯三水合物的制备

将伏立康唑5g，溶解在20ml乙腈中，室温下慢慢滴加三氯化磷溶液3ml，滴毕，室温搅拌反应5小时，慢慢加入氯化亚砜3g，室温反应5个小时，加入50ml冰水混合物，搅拌水解反应30分钟，用10%氢氧化钠溶解调PH值2左右，搅拌，过滤析出的固体得到伏立康唑磷酸酯3.6g。

将伏立康唑5g，溶解在25ml二氯甲烷中，室温下慢慢滴加三氯化磷溶液2ml，滴毕，室温搅拌反应5小时，慢慢加入磺酰氯3g，室温反应5个小时，加入50ml冰水混合物，搅拌水解反应30分钟，水层用10%氢氧化钠溶解调PH值2左右，搅拌，过滤析出的固体得到伏立康唑磷酸酯3.4g。

将伏立康唑5g，溶解在25ml二氯甲烷中，室温下慢慢滴加三氯化磷溶液2ml，滴毕，室温搅拌反应5小时，慢慢通入臭氧，室温反应5个小时，加入50ml冰水混合物，搅拌水解反应30分钟，水层用10%氢氧化钠溶解调PH值2-4左右，搅拌，过滤析出的固体得到伏立康唑磷酸酯3.7g。

将伏立康唑磷酸酯1g用20倍量的20%的乙醇溶解，过滤，滤液0℃析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯三水合物。

单晶测定条件：单晶衍射仪型号为：SMART   APEX II  德国布鲁克AXS有限公司

单晶表面光滑，颜色，透明度一致，无缺损，裂纹。单晶结构解析运用的是SHELXTL软件。

结果见说明书附图1、2。

水分测定方法:用卡尔费休法测定本品水分,结果为13.11%,测定结果与理论量吻合。

由以上试验证明本品为伏立康唑磷酸酯三水合物。

实施例2：伏立康唑磷酸酯三水合物片的制备方法

处方：

  伏立康唑磷酸酯三水合物          300g

淀粉                             80g

            微晶纤维素                       120g

            硬酯酸镁                         2.0g

羟丙基甲基纤维素（E-30）（4%溶液）   适量

                      制成1000片

制法：配制4%羟丙基甲基纤维素（E-30）溶液，备用。称取20g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取60g淀粉和处方量的伏立康唑磷酸酯三水合物、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4%羟丙基甲基纤维素（E-30）溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50—60℃干燥至颗粒中的水份3%左右，过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉（105℃干燥5小时）、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重，压片。

实施例3：注射用伏立康唑磷酸酯三水合物的制备

处方：伏立康唑磷酸酯三水合物       65g

注射用水                    2000ml

                                                  

             制成1000瓶

伏立康唑磷酸酯三水合物加入100ml注射用水,搅拌下慢慢加热10%精氨酸溶液，调pH为8.8左右，溶解后，补加注射用水至规定量加针用活性炭吸附30分钟后经除炭、除菌过滤（0.22μm），经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得伏立康唑磷酸酯三水合物。

实施例4：伏立康唑磷酸酯三水合物与伏立康唑磷酸酯无水合物稳定性试验研究

取上市包装样品置30℃±2℃、RH75%±5%的密闭容器中，放置6个月，分别于1、2、3、6月取样检测，结果如下表：

上表数据表明伏立康唑磷酸酯三水合物相对于无水合物有更好的稳定性。

实施例5：伏立康唑磷酸酯无水合物与伏立康唑磷酸酯三水合物所制备的片剂溶出度试验研究

上表数据表明伏立康唑磷酸酯三水合物相对于无水合物有更好的生物利用度。

实施例6：药理药效学实验

1、天竺鼠中的弥漫性曲霉病及假丝酵母病

所有实验中皆使用不含特定病原的（SPF）天竺鼠（体重为400-500g）。将导管置入有待接受静脉灌注处理之动物的左颈静脉中，将静脉结合，并将导管连接至微量控制灌注泵上。将动物经由阴茎之侧静脉或经由所植入之导管，以烟曲霉（4,000CFU/g体重）或以白假丝酵母（4,000CFU/g体重）感染。于感染后1小时开始，进行静脉内治疗（5mg/kg/天）。对每组实验动物（每组实验动物数目列示于“N”栏中），记录于各天数内之平均存活时间（MST），以及存活百分率（%surv）。对各组于试验期间死亡之动物以及于试验中存活但后来被杀死之动物，研究计数其深层组织（肝、脾、肾、肺于脑）中，烟曲霉及白假丝酵母数量。测量于培养物阳性肝脏中残余之CFU/g，并列示于表1（静脉内处理后），以平均log10CFU/g表示。表1中的“%neg”表示于处理后呈培养物-阴性之深层组织百分率。因此，较有效之试验化合物的“MST”、“%surv”及“%neg”各栏中具有高的值，而“CFU/g”栏中具有低的值。

表1

通过数据可知，伏立康唑磷酸酯三水合物有较强的抗真菌感染的能力。