一种利拉列汀重要中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种利拉列汀重要中间体的改进制备方法。具体地，公开了具有如下结构的化合物V(利拉列汀重要中间体)的制备方法，进而由化合物V工业化制备具有极佳的化学和光学纯度的二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂利拉列汀。所述方法中采用相转移催化剂，产率高、操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产，并可采用“一锅法”实施。

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂的制备方法，尤其涉及一种利拉列汀重 要中间体的改进制备方法。

背景技术

利拉列汀(Linagliptin)，化学命名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3- 甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子结构式如下：

利拉列汀为德国勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.)开 发的口服降糖药物，于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta。利拉 列汀主要通过抑制DPP-IV而控制患者的血糖水平，进而用于结合饮食和运动来控制2型 糖尿病人的血糖水平。

WO 2004/018468公开了化合物8-[3-氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤、其异构体、非对应异构 体、消旋体及其盐的实例合成。

WO 2006/048427公开了一种制备手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤、其对应异构体及 其生理上可耐受盐的改良方法。

上述两种方法中，8-[3-氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤都是通过黄嘌呤前体VII，先后与2-氯 甲基-4-甲基喹唑啉(III)及3-氨基哌啶衍生物发生N-烷基化反应，制得相应的N-保护的利 拉列汀衍生物(V)，最后再去保护制备利拉列汀(I)。

上述制备方法中，所用溶剂为水溶性的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO） 或N-甲基吡咯烷酮（NMP）等，每一步的中间体都需要分离纯化，都是加入水直接析晶， 溶剂难以再回收利用，造成较大的废液污染，并且中间体的分离操作繁琐、生产周期长、 能耗高。难以实现工业化生产的“绿色化学”需求。并且，由上述合成工艺制得最终产品 需要通过柱层析来分离纯化，难以实现工业化大生产的需求。

因此，急需一种产率高、操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产的利拉列汀 衍生物的制备方法，进而能够工业化制备具有极佳的化学和光学纯度的利拉列汀。

发明内容

本发明的一个目的为提供如下通式V的利拉列汀衍生物的制备方法，其中在相转移催 化剂(PTC)和协同催化剂的作用下，在溶剂中于0至160°C，优选为40至120°C的温度下， 以化合物VI为起始原料，与化合物II发生7位N-取代反应、与化合物III发生1位N-取 代反应并与化合物IV发生8位C-取代反应，合成化合物V。

其中，

X₁、X₂和X₃均为离去基团，其各自独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)和磺酸酯基(例 如甲基磺酰基氧基(MsO)、苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氯苯磺酰基氧基、苄 基磺酸酯、2-(4-硝基苯基乙基)磺酸酯或三氟甲基磺酰基氧基)中。X₁优选为溴，X₂优选为 氯，X₃优选为溴或氯。

R₅和R₆均为N保护基团，其各自独立地为H、C1-C16烷氧基羰基、C6-C18芳基C1-C16 烷氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对硝基苄基、二 苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、2-羟基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(4-甲氧基 苯基)二苯甲基、9-苯基芴基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯 乙酰基、苯丙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻苯二甲酰基、4-硝基邻苯二甲酰基、 连二硫代琥珀酰基、四氯邻苯二甲酰基，或对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲烷磺酰基、2,4,6- 三甲氧基苯磺酰基、五甲基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、2,6-二 甲氧基-4甲基苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、-4硝基苯磺酰基、2,4-二硝基苯磺酰基、吡啶-2- 磺酰基、2-(三甲硅基)乙磺酰基、9-蒽磺酰基、苄基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰基磺 酰基或叔丁基磺酰基等。所述C1-C16烷氧基羰基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异 丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基；所述C6-C18芳基C1-C16烷氧基羰基为 苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；R₅和R₆各自独立地优选为H、叔丁氧羰基、9-芴基甲 氧羰基或邻苯二甲酰基。

化合物IV的3-氨基为手性中心，化合物IV可为R-异构体、S-异构体或外消旋体。化 合物IV可以是游离碱或与有机酸或无机酸成的哌啶盐。所述哌啶盐为选自盐酸盐、氢溴 酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、己二酸盐、抗环血酸盐(其D- 或L-形式)、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基-苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑 -10-磺酸盐、癸酸(羊蜡酸)盐、己酸(羊油酸)盐、辛酸(羊脂酸)盐、碳酸盐、肉桂酸盐、柠 檬酸盐、环拉酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、 甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、 谷氨酸盐、戊二酸盐、2-氧代-戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、异丁酸盐、 乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、 萘-1,5-二磺酸盐、萘-2磺酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、 棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一碳烯酸盐中的一种或多种。

所述相转移催化剂(PTC)为具有如下结构的化合物：

（1）所述相转移催化剂(PTC)的结构为：R₁R₂R₃R₄N⁺X₄^-

其中，

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基。

X₄为卤素，例如氟、氯或溴，或为硫酸氢根或羟基。

其具体实例为选自六烷基三甲基溴化铵、双十六烷基二甲基溴化铵、双十六烷基二甲 基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三 丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三乙基溴化铵、三乙基氯化铵、三丙基甲基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、三丙基甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基 溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、双十烷基二甲基氯化铵、双十 烷基二甲基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基氯化铵和苄基三丁基溴化铵等中的一种或 多种。或者为选自氢氧化四甲基铵、氢氧化三甲基乙基铵、氢氧化四丁基铵和氢氧化三甲 基苄基铵中的一种或多种。

（2）所述相转移催化剂(PTC)为聚醚类，如链状聚乙二醇H(OCH₂CH₂)_nOH、链状聚 乙二醇二烷基醚R′₁(OCH₂CH₂)_nOR′₂等；

其中，

R′₁和R′₂各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基。

n为1-44的整数。

（3）所述相转移催化剂(PTC)为叔胺类R″₁R″₂R″₃N，

其中，

R′′₁、R′′₂和R′′₃各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，叔胺类PTC的具体实例 为吡啶、三乙胺等。

（4）所述相转移催化剂(PTC)为季膦盐类R″′₁R″′₂R″′₃R″′₄P⁺X′^-₄。

其中，

R″′₁、R″′₂、R″′₃和R″′₄各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基。X′^-₄为卤素，例如 氟、氯或溴，或为硫酸氢根。

其具体实例可以是选自三苯基甲基溴化膦、三苯基甲基氯化膦、三苯基乙基氯化膦、 三苯基乙基溴化膦、三苯基丙基氯化膦、三苯基丙基溴化膦、三苯基苄基氯化膦、三苯基 苄基溴化膦、三苯基十二烷基氯化膦、三苯基十二烷基溴化膦、三苯基十六烷基氯化膦、 三苯基十六烷基溴化膦、四丁基溴化膦、四丁基氯化膦、四苯基溴化膦和十六烷基三丁基 溴化膦等中的一种或多种。

基于起始原料化合物VI的用量，所述相转移催化剂(PTC)的用量为0.05~1.0摩尔当量。 优选的是0.2~0.5摩尔当量。

所述协同催化剂的结构为基于起始原料化合物VI的用量，其用量为0.01~1.0 摩尔当量，其中，X₅为具有负电荷的离子，优选卤素离子，更优选碘或溴离子；M为具有 正电荷的离子团或金属离子，优选NH₄⁺或碱金属离子，更优选钾或钠离子。其具体实例为 溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、氯化铵、溴化钠、碘化铵或碘化钾。优选的 是碘化钾或碘化钠。

所述溶剂，例如可为选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮(MIBK)、正 丁醇、叔丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二苯醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚 烷、异辛烷、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等中的一种或多种。优选的是使 用2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸 异丁酯中的一种或多种。

随后将得到的通式V化合物除去3-氨基的保护基得到利拉列汀，脱除氨基保护基的方 法是本领域公知的常规技术，例如WO 2004/018468及WO 2006/048427中描述的方法。

具体地，所述通式V的利拉列汀衍生物的制备方法按如下路线1或路线2进行：

路线1

路线2

在上述路线中，

碱1、碱2和碱3为有机碱或无机碱，其各自独立地选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙基 胺(DIPEA)、吡啶、NMP、DBU、N-甲基吗啡啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 碳酸铯、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种或多种。

在路线1或2中，步骤a-f中所使用的溶剂同上，各步骤中可使用相同或不同的溶剂， 当各步骤使用同一溶剂时，本发明所述方法可采用“一锅法(one-pot method)”实施。

化合物III和IV参考文献WO2006/048427和JP2007/262040中公开的方法制备。化 合物VI参照文献Journal ofMedicinal Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445所述的方 法制备。化合物II可由市场上购得，也可以通过以2-丁炔-1-醇作为起始原料，参照文献 Journal ofAmerican Chemical Society，2009,vol.131,No.25,8772-8774和Tetrahedron  Letters,2003,vol.44,No.46,8417-8420等所述的方法制备。

其中，步骤a和d中的反应物料的摩尔比为VI:II:碱1=1:0.8~1.5:1.0~5.0；反应时间为 0.5~48小时；

步骤b中反应物料的摩尔比为VII:III:碱2=1.0:0.8~1.5:1.0~5.0；反应时间为0.5~48小 时；

步骤c中反应物料的摩尔比为VIII:IV:碱3=1.0:0.8~1.5:1.0~5.0；反应时间为0.5~72小 时；

步骤e中反应物料的摩尔比为VII:IV:碱2=1.0:0.8~1.5:1.0~5.0；反应时间为0.5~72小 时；

步骤f中反应物料的摩尔比为VIII-1:III:碱3=1.0:0.8~1.5:1.0~5.0；反应时间为0.5~72 小时。

有益效果

本发明提供的制备方法与现有的工艺相比，有以下优点：

相转移催化剂(PTC)的运用，使路线1、2中的各个形成“C-N”键步骤的反应都能在 非水溶性溶剂（如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮(MIBK)、正丁醇、叔丁 醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸 异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚烷、异辛烷、乙腈、 二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等）中顺利进行。在这些溶剂中，PTC的引入使得路 线1、2中的化合物VII、VIII、VIII-1以及V都能以较高的纯度（95%以上）和收率（85% 以上）得到；PTC的缺失，会导致路线1、2中的化合物VIII、VIII-1以及V难以顺利制 备。

PTC的引入，避免了使用原来工艺中必需的而又难以回收的水溶性溶剂（如NMP、 DMF、DMSO、DMAC等）的使用。本发明提供的制备方法使溶剂回收成为可能，降低了 成本。同时，减少了废液排放，实现了绿色化学，环境友好，更适合工业化大生产。

PTC的运用，可以将原工艺过程中不可避免产生的(~5%左右)，并且难以除去的“O- 烷基化”杂质控制在1%以下，有效降低了产品纯化的难度。

PTC的巧妙运用，使路线1、2中的多步骤形成“C-N”键的反应可以在单一溶剂中实 现“一锅法”合成黄嘌呤前体（化合物V）。

PTC催化的“一锅法”制备黄嘌呤前体（化合物V），操作简便，无需分离中间体， 缩短了生产周期、设备要求低，更适合工业化大生产。

PTC催化的“一锅法”所得的黄嘌呤前体（化合物V），无需经过柱层析分离纯化， 即可进行哌啶-3-氨基保护基的脱除反应来制备利拉列汀。该“一锅法”制备黄嘌呤前体（化 合物V）的总收率可达75%。所得化合物V的纯度可达96%。

具体实施方式

不需进一步详细说明，本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。 因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以任何方式限制本发 明的范围。其中，实施例1-9为逐步进行的合成法，实施例10-23为采用“一锅法”进行 的合成法，实施例24为由化合物V（利拉列汀的重要中间体）经氨基脱保护获得利拉列汀 的实例。

实施例1：

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉（化合物III）的合成

具体制备方法参见PCT申请（公开号：WO 2006/048427）。

实施例2：

(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶（化合物IV）的合成

JP2007/262040公开了一种以D-谷氨酸为原料合成(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的方 法。按照文献方法制备。

实施例3：

(R)-3-苯二甲酰亚氨哌啶（化合物IV）的合成

WO 2006/048427公开了一种以3-氨基吡啶为原料合成(R)-3-苯二甲酰亚氨哌啶（化合 物IV）的方法。按照文献方法制备。

实施例4：

3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VII）的合成

将1g(0.0041mol)8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物VI，参照文献Journal  of Medicinal Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备）、四氢呋喃 (50mL)、二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.0053mol)、1-溴-2-丁炔(化合物II，0.54g, 0.0041mol)和碘化钾(协同催化剂MX₅，0.014g,0.084mmol)在氮气保护下加入到反应瓶中。 将三丁基甲基氯化铵(PTC，0.47g,0.002mol)加入到上述混合物中。将反应瓶内容物加热至 回流反应1~2小时。降温至室温后，加入水100mL。过滤，收集滤饼，于45°C干燥得3- 甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VII）。

产率：1.13g(理论值的93%)

MS：[M+H]⁺=297/299

¹H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.80(s,3H),3.31(s,3H),5.06(s,2H),11.31(s,1H).

化合物VII也可以通过以下方法制备：

采用与实施例4相同的方法，但用2-甲基四氢呋喃(50mL)代替四氢呋喃(50mL)，并且 不加入碘化钾(协同催化剂MX₅，0.014g,0.084mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~4 小时。

产率：1.09g(理论值的90%)

采用与实施例4相同的方法，但用乙酸乙酯(50mL)代替四氢呋喃(50mL)、用三乙胺 (PTC，0.08g,0.00082mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，0.47g,0.002mol)、用三乙胺(碱1， 0.53g,0.0053mol)代替二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.0053mol)，并且不加入碘化 钾(协同催化剂MX₅，0.014g,0.084mmol)。

产率：0.63g(理论值的52%)

采用与实施例4相同的方法，但用甲苯(50mL)代替四氢呋喃(50mL)、用聚乙二醇二甲 醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8，0.5g,0.002mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，0.47g, 0.002mol)，不加入碘化钾(协同催化剂MX₅，0.014g,0.084mmol)。将反应瓶内容物加热至 回流反应~6小时。

产率：0.49g(理论值的41%)

采用与实施例4相同的方法，但用乙酸异丙酯(80mL)代替四氢呋喃(50mL)、用碳酸氢 钠(碱1，1.89g,0.022mol)代替二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.0053mol)、用四丁基 溴化膦(PTC，1.39g,0.0041mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，0.47g,0.002mol)，不加入碘 化钾(协同催化剂MX₅，0.014g,0.084mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~12小时。 降温至室温后，加入水150mL。

产率：0.68g(理论值的56%)

实施例5：

1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VIII）的合成

将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(化合物VII，1.34g,0.0045mol)、碳酸钾(碱2， 1.42g,0.0103mol)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物III，0.87g,0.0045mol)、三丁基甲基氯化 铵(PTC，0.53g,0.002mol)和2-甲基四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中。加热升温至回流反应 3~5小时。降温至室温后，加入水100mL。过滤，收集滤饼，于45°C干燥得1-[(4-甲基喹 唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(化合物VIII)。

产率：1.78g(理论值的87.1%)

MS：[M+H]⁺=453/455

¹H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.79(t,J=2.3Hz,3H),2.89(s,3H),3.44(s,3H),5.11(q, J=2.2Hz,2H),5.35(s,2H),7.67(m,1H),7.80(d,J=8.3Hz,1H),7.75(m,1H),8.24(d,J=8.1 Hz,1H).

化合物VIII也可以通过以下方法制备：

采用与实施例5相同的方法，但用四氢呋喃(50mL)代替2-甲基四氢呋喃(50mL)，并另 外加入碘化钠(协同催化剂MX₅，0.01g，0.09mmol)。

产率：1.76g(理论值的86.6%)

采用与实施例5相同的方法，但用三乙胺(PTC，0.09g,0.0009mol)代替三丁基甲基氯 化铵(PTC，0.53g,0.002mol)、用2-甲基四氢呋喃(80mL)代替2-甲基四氢呋喃(50mL)。加热 升温至回流反应~32小时。降温至室温后，加入水160mL。

产率：1.25g(理论值的61.4%)

采用与实施例5相同的方法，但用聚乙二醇二甲醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8， 0.5g,0.002mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，0.53g,0.002mol)、用乙酸乙酯(60mL)代替2- 甲基四氢呋喃(50mL)。加热升温至回流反应~16小时。

产率：0.86g(理论值的42.2%)

采用与实施例5相同的方法，但用四丁基溴化膦(PTC，1.53g,0.0045mol)代替三丁基 甲基氯化铵(PTC，0.53g,0.002mol)、用乙酸异丁酯(50mL)代替2-甲基四氢呋喃(50mL)。加 热升温至回流反应~22小时。

产率：1.34g(理论值的65.7%)

实施例6：

1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1- 基)-黄嘌呤（化合物V）的合成

将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(化合物VIII，1.86g, 0.0041mol)、碳酸钾(碱3，0.85g,0.0062mol)、(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.82g, 0.0041mol)、三丁基甲基氯化铵(PTC，0.09g,0.0004mol)和甲苯50mL加入到反应瓶中。加 热升温至回流反应8~10小时。降温至室温，加入50mL水。搅拌后过滤。将滤饼溶于50mL 二氯甲烷中，分别用5%稀HCl、水和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩二氯甲烷溶液得黄嘌呤 前体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1- 基)-黄嘌呤（化合物V）。

产率：2.02g(理论值的86.2%)

MS：[M+H]⁺=573.4

¹H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.39(s,9H),1.63-1.70(m,1H),1.76(s,3H),1.76-1.85(m, 2H),2.84-2.88(broad,s,CH3,CH,4H),3.00(m,1H),3.34(s,1H),3.39(s,3H),3.56-3.59(m, 2H),3.65-3.68(m,1H),4.87(d,J=1.6Hz,2H),5.32(s,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.66(t, J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.90(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H).

化合物V也可以通过以下方法制备：

采用与实施例6相同的方法，但另外加入碘化钠(协同催化剂MX₅，0.06g，0.0004mol)。 加热升温至回流反应~7小时。

产率：1.96g(理论值的83.7%)

采用与实施例6相同的方法，但用三乙胺(PTC，0.08g,0.0008mol)代替三丁基甲基氯 化铵(PTC，0.09g,0.0004mol)。加热升温至回流反应~36小时。降温至室温，加入100mL 水。

产率：1.06g(理论值的45.3%)

采用与实施例6相同的方法，但用聚乙二醇二甲醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8， 1.02g,0.0041mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，0.09g,0.0004mol)、用二甲苯80mL代替甲 苯50mL。加热升温至回流反应~18小时。降温至室温，加入100mL水。

产率：1.19g(理论值的51.0%)

采用与实施例6相同的方法，但用四丁基溴化膦(PTC，1.39g,0.0041mol)代替三丁基 甲基氯化铵(PTC，0.09g,0.0004mol)、用二甲苯50mL代替甲苯50mL。加热升温至回流反 应~48小时。

产率：0.89g(理论值的38.4%)

实施例7：

3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤（化合物VIII-1）的 合成

将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(化合物VII，1.22g,0,0041mol)、碳酸钾(碱2， 1.42g,0.0103mol)、(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.821g,0.0041mol)、四丁基硫 酸氢铵(PTC，1.39g,0.0041mol)、碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.00082mol)和乙酸异丙 酯(50mL)加入到反应瓶中。加热升温至回流反应~18小时。降温至室温后，加入水100mL。 过滤，收集滤饼，于45°C干燥得3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1- 基)-黄嘌呤（化合物VIII-1）。

产率：1.54g(理论值的90.5%)

MS：[M+H]⁺=417.1

¹H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.39(s,9H),1.63-1.70(m,1H),1.77-1.83(broad,m,CH3, CH2,5H),2.54(s,1H),2.79-2.82(m,1H),2.90-2.96(m,1H),3.28(s,3H),3.48-3.60(m,3H), 4.83(s,2H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),10.91(s,1H).

化合物VIII-1也可以通过以下方法制备：

采用与实施例7相同的方法，但用(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，1.06g, 0.0053mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.821g,0.0041mol)，并且不加入碘 化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.00082mol)。加热升温至回流反应~36小时。

产率：1.26g(理论值的74.2%)

采用与实施例7相同的方法，但用碳酸钠(碱2，1.30g,0.0123mol)代替碳酸钾(碱2， 1.42g,0.0103mol)、用(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，1.06g,0.0053mol)代替(R)-3- 叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.821g,0.0041mol)、用三乙胺(PTC，0.08g,0.0008mol)代 替四丁基硫酸氢铵(PTC，1.39g,0.0041mol)、用甲苯(50mL)代替乙酸异丙酯(50mL)，并且 不加入碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.00082mol)。加热升温至回流反应~30小时。

产率：0.46g(理论值的27.5%)

采用与实施例7相同的方法，但用(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，1.06g,0. 0053mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.821g,0.0041mol)、用聚乙二醇二甲 醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8，1.02g,0.0041mol)代替四丁基硫酸氢铵(PTC，1.39g, 0.0041mol)、用二甲苯(80mL)代替乙酸异丙酯(50mL)，并且不加入碘化钾(协同催化剂MX₅， 0.136g,0.00082mol)。加热升温至回流反应~40小时。降温至室温后，加入水150mL。

产率：0.35g(理论值的21.2%)

采用与实施例7相同的方法，但用碳酸钠(碱2，1.30g,0.0123mol)代替碳酸钾(碱2， 1.42g,0.0103mol)、用(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，1.06g,0.0053mol)代替(R)-3- 叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.821g,0.0041mol)、用四丁基溴化膦(PTC，0.83g, 0.0025mol)代替四丁基硫酸氢铵(PTC，1.39g,0.0041mol)、用二甲苯(50mL)代替乙酸异丙酯 (50mL)，并且不加入碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.00082mol)。加热升温至回流反应 ~26小时。

产率：0.57g(理论值的33.7%)

实施例8：

1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1- 基)-黄嘌呤（化合物V）的合成

将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤（化合物VIII-1， 1.3g,0.0031mol）、碳酸钾(碱2，1.28g,0.0093mol)、2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.72g, 0.0037mol)、四丁基溴化铵(PTC，0.49g,0.0015mol)和环己烷(50mL)加入到反应瓶中。加热 升温至回流反应~15小时。降温至室温后，加入水100mL。过滤，收集滤饼，于45°C干燥 得1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1- 基)-黄嘌呤（化合物V）。

产率：1.43g(理论值的80.3%)

MS：[M+H]⁺=573.4

¹H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.39(s,9H),1.63-1.70(m,1H),1.76(s,3H),1.76-1.85(m, 2H),2.84-2.88(broad,s,CH3,CH,4H),3.00(m,1H),3.34(s,1H),3.39(s,3H),3.56-3.59(m, 2H),3.65-3.68(m,1H),4.87(d,J=1.6Hz,2H),5.32(s,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.66(t, J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.90(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H).

化合物V也可以通过以下方法制备：

采用与实施例8相同的方法，但用2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.66g,0.0034mol) 代替2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.72g,0.0037mol)、用四丁基溴化铵(PTC，0.39g, 0.0012mol)代替四丁基溴化铵(PTC，0.49g,0.0015mol)，并且另外加入碘化钠(协同催化剂 MX₅，0.09g，0.0006mol)。加热升温至回流反应~18小时。

产率：1.40g(理论值的78.7%)

采用与实施例8相同的方法，但用2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.83g,0.0043mol) 代替2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.72g,0.0037mol)、三乙胺(PTC，0.06g,0.0006mol) 代替四丁基溴化铵(PTC，0.49g,0.0015mol)、甲苯(80mL)代替环己烷(50mL)。加热升温至 回流反应~40小时。降温至室温后，加入水150mL。

产率：1.26g(理论值的71.1%)

采用与实施例8相同的方法，但用聚乙二醇二甲醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8， 0.54g,0.0021mol)代替四丁基溴化铵(PTC，0.49g,0.0015mol)、用二甲苯(60mL)代替环己烷 (50mL)。加热升温至回流反应~19小时。降温至室温后，加入水130mL。

产率：1.16g(理论值的65.4%)

采用与实施例8相同的方法，但用2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.83g,0.0043mol) 代替2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.72g,0.0037mol)、用四丁基溴化膦(PTC，1.05g, 0.0031mol)代替四丁基溴化铵(PTC，0.49g,0.0015mol)、用二甲苯(80mL)代替环己烷(50mL)。 加热升温至回流反应~40小时。降温至室温后，加入水150mL。

产率：0.65g(理论值的36.8%)

实施例9：

1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8(3-(R)-苯二甲酰亚氨基哌啶-1- 基)-黄嘌呤（化合物VIII）的合成

将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VIII， 1.86g，0.0041mol）、碳酸钾(碱，2.27g,0.016mol)、(R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐(化 合物IV，1.2g,0.0045mol)和乙酸异丙酯(50mL)加入到反应瓶中，搅拌0.5小时后。加入三 甲基苄基氯化铵(PTC，0.23g，0.001mol)，将反应瓶内容物加热升温至回流反应~16小时。 降温至室温，加入50mL水。搅拌后过滤。将滤饼溶于100mL二氯甲烷中，分别用5%稀 HCl、水和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩二氯甲烷溶液得黄嘌呤前体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基) 甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8(3-(R)-苯二甲酰亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。

产率：2.19g(理论值的88.7%)

MS：[M+H]⁺=603.1

该化合物V也可以通过以下方法制备：

采用与实施例9相同的方法，但另外加入碘化钠(协同催化剂MX₅，0.012g，0.082mmol) 并用乙酸乙酯(50mL)代替乙酸异丙酯(50mL)。将反应瓶内容物加热升温至回流反应~12小 时。降温至室温，加入50mL水。

产率：2.16g(理论值的87.4%)

MS：[M+H]⁺=603.1

实施例10：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

路线1：

步骤a：3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VII）的合成

将8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal  Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g，0.041mol)、四氢呋喃 (100mL)、二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、1-溴-2-丁炔(化合物II，5.42g, 0.041mol)和碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.82mmol)在氮气保护下加入到反应瓶中。 将三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)加入到上述混合物中。将反应瓶内容物加热至 回流反应~18小时。降温至室温后，反应液可直接用于下一步骤b反应。

化合物VII（3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤）也可由另外一种方法获得，如下：

将2-丁炔-1-醇(2.27g，0.032mol)、四氢呋喃(THF,80ml)和三乙胺(3.92g,0.038mol)在氮 气保护下加入到反应瓶中。降温至~0°C，向上述混合物中滴加入甲烷磺酰氯(4.08g, 0.036mol)。加完后，反应~1小时。

向上述反应混合物中加入8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献 Journal of Medicinal Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g， 0.041mol)、四氢呋喃(100mL)、二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、1-溴-2- 丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)和碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.82mmol)。将反应 瓶内混合物加热到回流反应~18小时。降温至室温后，反应液可直接用于下一步骤b反应。

步骤b:1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VIII） 的合成

将碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物III，8.68g,0.045mol) 加入到上述步骤a制得的反应混合物中。加热升温至回流反应~24小时。降温至室温后， 反应液可直接用于下一步骤c反应。

步骤c：1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基 哌啶-1-基)-黄嘌呤（化合物V）的合成

将碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，8.21g, 0.041mol)加入到上述步骤b制得的反应混合物中。加热升温至回流反应~24小时。降温至 室温，加入50mL水。搅拌后过滤。将滤饼溶于100mL二氯甲烷中，分别用5%稀HCl、 水和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩二氯甲烷溶液得黄嘌呤前体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3- 甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)。

产率：16.08g(理论值的68.9%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例11：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

路线2：

步骤d：3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤（化合物VII）的合成

将8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal  Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g,0.041mol)、四氢呋喃 (100mL)、二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)和1-溴-2-丁炔(化合物II，5.42g, 0.041mol)在氮气保护下加入到反应瓶中。将三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)加入 上述混合物中。将反应瓶内容物加热至回流反应~18小时。降温至室温后，反应液可直接 用于下一步骤e反应。

步骤e：3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤（化合物 VIII-1）的合成

将碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)、(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，8.21g, 0.041mol)和碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.82mmol)加入到上述步骤d的反应混合物中。 加热升温至回流反应~26小时。降温至室温后，反应液可直接用于下一步反应。

MS：[M+H]⁺=417.1

步骤f：1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基 哌啶-1-基)-黄嘌呤（化合物V）的合成

将碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物III，8.68g,0.045mol) 加入到上述步骤e的反应混合物中。加热升温至回流反应~32小时。降温至室温，加入50mL 水。搅拌后过滤。将滤饼溶于100mL二氯甲烷中，分别用5%稀HCl、水和饱和氯化钠溶 液洗涤。浓缩二氯甲烷溶液得黄嘌呤前体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1- 基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。

产率：15.1g(理论值的64.7%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例12：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用乙酸乙酯(100mL)代替四氢呋喃(100mL)、用四丁基氯化铵(PTC，0.56g, 0.002mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)。将反应瓶内容物加热至回流反应 ~38小时。

在步骤b中，另外加入氢氧化四丁基铵(PTC，2.13g，0.0082mol)。

在步骤c中，另外加入氢氧化钾(碱3，2.3g，0.041mol)。

产率：17.0g(理论值的70%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例13：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal  of Medicinal Chemistry，2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，1.0g，0.004mol) 代替8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal  Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g，0.041mol)、用异戊醇(30mL) 代替四氢呋喃(100mL)、用二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.005mol)代替二异丙基乙 基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II，0.54g,0.004mol)代替1-溴 -2-丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)、用四丁基硫酸氢铵(PTC，0.68g,0.002mol)代替三丁基 甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)并用碘化钾(0.014g,0.082mmol)代替碘化钾(协同催化剂 MX₅，0.136g,0.82mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~5小时。

在步骤b中，用碳酸钾(碱2，1.42g,0.01mol)代替碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)并用 2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.87g,0.0045mol)代替和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物 III，8.68g,0.045mol)。加热升温至回流反应~10小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，0.85g,0.006mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)并用 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.82g,0.004mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化 合物IV，8.21g,0.041mol)。加热升温至回流反应~16小时。降温至室温，加入30mL水。 搅拌后过滤。将滤饼溶于50mL二氯甲烷中。

产率：1.56g(理论值的67.2%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例14：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

但在步骤a中，用8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal  of Medicinal Chemistry，2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，1.0g，0.004mol) 代替8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g，0.041mol)、用二甲苯(50mL) 代替四氢呋喃(100mL)、用二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.005mol)代替二异丙基乙 基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II，0.54g,0.004mol)代替1-溴 -2-丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)、用聚乙二醇二甲醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8， 1.0g,0.004mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)并用碘化钾(0.014g,0.082mmol) 代替碘化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.82mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~36小 时。

在步骤b中，用碳酸钾(碱2，1.42g,0.01mol)代替碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)并用 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物III，0.87g,0.0045mol)代替2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物 III，8.68g,0.045mol)。加热升温至回流反应~28小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，0.85g,0.006mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)并用 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.82g,0.004mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化 合物IV，8.21g,0.041mol)。加热升温至回流反应~48小时。降温至室温，加入100mL水。 搅拌后过滤。将滤饼溶于50mL二氯甲烷中。

产率：0.49g(理论值的21.2%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例15：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal  of Medicinal Chemistry，2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，1.0g，0.004mol) 代替8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal  Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g，0.041mol)乙酸异丁酯 (30mL)代替四氢呋喃(100mL)、用二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.005mol)代替二异 丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II，0.54g,0.004mol) 代替1-溴-2-丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)、用四丁基溴化膦(PTC，0.68g,0.002mol)代替 三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)并用碘化钾(0.014g,0.082mmol)代替碘化钾(协同催 化剂MX₅，0.136g,0.82mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~5小时。

在步骤b中，用碳酸钾(碱2，1.42g,0.01mol)代替碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)并用 2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.87g,0.0045mol)代替2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物 III，8.68g,0.045mol)。加热升温至回流反应~6小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，0.85g,0.006mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)并用 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.82g,0.004mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化 合物IV，8.21g,0.041mol)。加热升温至回流反应~16小时。降温至室温，加入30mL水。 搅拌后过滤。将滤饼溶于50mL二氯甲烷中。

产率：0.57g(理论值的24.6%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例16：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal  of Medicinal Chemistry，2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，1.0g，0.004mol) 代替8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal  Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g，0.041mol)乙酸异丙酯 (30mL)代替四氢呋喃(100mL)、用二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.005mol)代替二异 丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II，0.54g,0.004mol)代 替1-溴-2-丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)、用四丁基溴化铵(PTC，1.29g,0.004mol)代替三 丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)并用碘化钾(0.014g,0.082mmol)代替碘化钾(协同催化 剂MX₅，0.136g,0.82mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~5小时。

在步骤b中，用碳酸钾(碱2，1.42g,0.01mol)代替碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)并用 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物III，0.87g,0.0045mol)代替2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物 III，8.68g,0.045mol)。加热升温至回流反应~6小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，0.85g,0.006mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)并用 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.82g,0.004mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化 合物IV，8.21g,0.041mol)。加热升温至回流反应~14小时。降温至室温，加入30mL水。

产率：1.38g(理论值的59.7%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例17：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(S)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

路线1：

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal  of Medicinal Chemistry，2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，1.0g，0.004mol) 代替8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物VI，参照文献Journal of Medicinal  Chemistry,2009,vol.52,No.20,6433-6445公开的方法制备，10g，0.041mol)、用异戊醇(30mL) 代替四氢呋喃(100mL)、用二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，0.68g,0.005mol)代替二异丙基乙 基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II，0.54g,0.004mol)代替1-溴 -2-丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)、用四丁基硫酸氢铵(PTC，0.68g,0.002mol)代替三丁基 甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)并用碘化钾(0.014g,0.082mmol)代替碘化钾(协同催化剂 MX₅，0.136g,0.82mmol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~5小时。

在步骤b中，用碳酸钾(碱2，1.42g,0.01mol)代替碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)并用 2-氯甲基-4甲基喹唑啉(化合物III，0.87g,0.0045mol)代替2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物 III，8.68g,0.045mol)。加热升温至回流反应~10小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，0.85g,0.006mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)并用 (S)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，0.82g,0.004mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化 合物IV，8.21g,0.041mol)。加热升温至回流反应~16小时。降温至室温，加入30mL水。 搅拌后过滤。将滤饼溶于50mL二氯甲烷中。

产率：1.52g(理论值的65%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例18：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧羰 基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用甲基异丁酮(MIBK，100mL)代替四氢呋喃(100mL)、用三乙胺(PTC， 0.83g,0.0082mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)、用碳酸氢钠(碱1，6.9g， 0.082mol)代替二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g,0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II， 6.54g,0.049mol)代替1-溴-2-丁炔(化合物II，5.42g,0.041mol)。将反应瓶内容物加热至回流 反应~48小时。

在步骤b中，无需加入碳酸钾，但另外加入苄基三甲基溴化铵(PTC，0.94g，0.0041mol)。 加热升温至回流反应~36小时。

在步骤c中，另外加入四丁基溴化膦(PTC，1.39g，0.0041mol)。加热升温至回流反应 ~48小时。降温至室温，加入50mL水。搅拌后过滤。将滤饼溶于100mL二氯甲烷中。

产率：9.37g(理论值的38.6%)

MS：[M+H]⁺=573.4

实施例19：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

路线1

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤b中，加热升温至回流反应~20小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，14.15g,0.103mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)并用 (R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐(化合物IV，12.03g,0.045mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶(化合物IV，8.21g,0.041mol)，加热升温至回流反应~25小时。

产率：17.42g(理论值的74.6%)

MS：[M+H]⁺=603.1

实施例20：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

路线2：

采用与实施例11相同的方法，

但在步骤d中，用2-甲基四氢呋喃(100mL)代替四氢呋喃(100mL)、用双十烷基二甲基 溴化铵(PTC，8.13g,0.020mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)，并另外将碘 化钾(协同催化剂MX₅，0.136g,0.82mmol)在氮气保护下加入到反应瓶中。将反应瓶内容物 加热至回流反应~32小时。

在步骤e中，用碳酸钾(碱，22.64g,0.165mol)代替碳酸钾(碱2，14.15g,0.103mol)、用 (R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐(化合物IV，12.03g,0.045mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶(化合物IV，8.21g,0.041mol)，加热回流反应~18小时。

在步骤f中，加热升温至回流反应~25小时。

产率：16.3g(理论值的69.8%)

MS：[M+H]⁺=603.1

实施例21：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用聚乙二醇二甲醚(PTC，CH₃O(CH₂CH₂O)_nCH₃，n=3-8，8.2g,0.032mol) 代替三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g,0.020mol)。将反应瓶内容物加热至回流反应~38小时。

在步骤b中，另外加入氢氧化钾(碱2，1.15g，0.02mol)。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，14.15g,0.103mol)和氢氧化钾(碱3，1.15g，0.02mol)代替 碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)、用(R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐(化合物IV，12.03g, 0.045mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(化合物IV，8.21g,0.041mol)，加热升温至回流反 应~40小时。

产率：19.8g(理论值的84.8%)

MS：[M+H]⁺=603.1

实施例22：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用四丁基溴化膦(PTC，10.8g,0.032mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC， 4.7g,0.020mol)，用二甲苯(200ml)代替四氢呋喃(100nl)，并且无需加入碘化钾(协同催化剂 MX₅，0.136g,0.82mmol)。

在步骤b中，另外加入磷酸氢二钠(碱2，7.16g，0.02mol)。加热升温至回流反应~20 小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，22.67g,0.164mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)、用 (R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐(化合物IV，12.03g,0.045mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶(化合物IV，8.21g,0.041mol)，加热升温至回流反应~40小时。降温至室温，加入100mL 水。

产率：18.4g(理论值的74.6%)

MS：[M+H]⁺=603.1

实施例23：

“一锅法”合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物V)

采用与实施例10相同的方法，

但在步骤a中，用乙酸乙酯(150mL)代替四氢呋喃(100mL)、用三乙胺(碱1，1.24g, 0.012mol)和碳酸氢钠(碱1，6.89g，0.082mol)代替二异丙基乙基胺(DIPEA,碱1，6.84g, 0.053mol)、用1-溴-2-丁炔(化合物II，6.54g,0.049mol)代替1-溴-2-丁炔(化合物II，5.42g, 0.041mol)、用氢氧化四丁基铵(PTC，6.38g,0.025mol)代替三丁基甲基氯化铵(PTC，4.7g, 0.020mol)，并且无需加入协同催化剂碘化钾。将反应瓶内容物加热至回流反应~28小时。 降温至室温后，反应液可直接用于下一步骤b反应。

在步骤b中，加热升温至回流反应~28小时。

在步骤c中，用碳酸钾(碱3，22.67g,0.164mol)代替碳酸钾(碱3，8.49g,0.062mol)、用 (R)-3-邻苯二甲酰亚氨哌啶盐酸盐(化合物IV，12.03g,0.045mol)代替(R)-3-叔丁氧羰基氨基 哌啶(化合物IV，8.21g,0.041mol)，加热升温至回流反应~40小时。降温至室温，加入100mL 水。

产率：10.7g(理论值的43.5%)

MS：[M+H]⁺=603.1

实施例24：

1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤 (化合物I)的制备

方法一：

在氮气保护下将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-叔丁氧 羰基氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(5.0g,0.0087mol)加入到50mL二氯甲烷中，搅拌溶解。缓慢加 入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌反应1-2小时。向反应混合物中加入5mL水，分出有机相。 水相用二氯甲烷洗涤。合并收集有机相。再用饱和氯化钠溶液洗涤3次，浓缩二氯甲烷溶 液得1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤 粗品。

将上述1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)- 黄嘌呤粗品溶于20倍体积的甲醇中。向上述混合物中加入活性炭(重量比10-25%)，加热 回流1小时。趁热过滤除去活性炭。浓缩滤液得残余物。向浓缩残余物中加入二氯甲烷： 甲基叔丁基醚=1：10(v/v)的混合溶剂，搅拌打浆1小时。过滤得滤饼，于45°C在干燥箱 中干燥得1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-黄 嘌呤(化合物I)。光学纯度为100%。

产率：3.61g(理论值的88%)

MS：[M+H]⁺=473.3

方法二：

在氮气保护下将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8(3-(R)-苯二甲酰 亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(3.6g,0.006mol)于36mL的甲苯中加热至80-85°C。随后，于 75-80°C将3.6g(0.06mol)的乙醇胺加到上述悬浊液中。将混合物于80-85°C搅拌2小时， 反应变澄清。分离收集甲苯层。再用甲苯洗涤乙醇胺层两次(每次20mL)。将合并的甲苯层 用水(40mL)于75-80°C洗涤两次。收集甲苯溶液，并于减压下浓缩蒸出甲苯。于40-50°C 将甲基叔丁基醚(40mL)加入浓缩残余物中，并降温至0-5°C。过滤，收集滤饼。将所得固 体溶于20倍体积的甲醇中。向上述混合物中加入活性炭(重量比10-25%)，加热回流1小 时。趁热过滤除去活性炭。浓缩滤液得残余物。向浓缩残余物中加入二氯甲烷：甲基叔丁 基醚=1：10的混合溶剂，搅拌打浆1小时。过滤得滤饼，于45°C在干燥箱中干燥得1-[(4- 甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤(化合物I)。 光学纯度为100%。

产率：2.35g(理论值的83%)

比旋度[α]²⁵_D=-20.1°，C=1，DMF

MS：[M+H]⁺=473.3

¹H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.19-1.31(m,1H),1.57-1.69(m,1H),1.77(t,J=2.0Hz, 3H),1.75-1.83(m,1H),1.84-1.92(m,1H),2.75-2.88(m,2H),2.89(s,3H),2.97-3.06(m,1H), 3.36(broad,s,2H),3.41(s,3H),3.58-3.88(m,2H),4.90(s,2H),5.32(s,2H),7.68(dd,J=8.4, 6.8Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.2Hz,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H).

¹³C-NMR(100MHz,DMSO)：δ3.03，21.53，23.25，29.40，33.08，35.47，45.53， 47.23，49.55，57.46，73.72，81.12，103.19，122.47，125.71，127.12，127.85， 13405，14774，14903，15093，15323，15614，16097，16882