一种克罗米芬的合成方法

摘要

本发明揭示了一种克罗米芬的合成方法，将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺和氯代试剂反应，一步合成最终产品克罗米芬。本发明方法所用试剂廉价、易得，只需一步反应完成相应的转化，且顺反比例可控，该路线操作简便，没有复杂的后处理过程，具有很好的工业应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于医药化学合成技术领域，尤其涉及一种克罗米芬（即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物）的合成方法。

背景技术

克罗米芬是一种抗性激素药，适用于治疗无排卵的女性不孕症、适用于体内有一定雌激素水平者；治疗黄体功能不足；测试卵巢功能；探测男性下丘脑-垂体-性腺轴的功能异常；因精子过少的男性不育。因此，开发一种生产成本低，且操作简单的合成方法，对于克罗米芬的应用将有很大的推动作用。

Palopoli等(U.S. Patent, 1959, 2,914,561; J. Med Chem. 1967, 10: 84; J. Med. Chem. 1974, 17: 1333; J. Lab. Comp. Radiopharm. 1985, 22: 245) 报道了以下合成克罗米芬的方法，如图1所示：从对羟基二苯甲酮A出发，经烷基化得到中间体C，和格式试剂反应得三芳基醇中间体D（即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺），经脱水得到烯烃中间体E，和氯气反应得到二氯中间体F；最后和氢氧化钾反应得到最终产品克罗米芬G，即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物。

Al-Hassan等(Syn. Comm. 1987, 17: 1787)，如图2所示，通过钯催化的方法合成了烯烃中间体E，然后经N-氯代丁二酰亚胺氯代得到最终产品克罗米芬G，即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物。

但是，Palopoli等的方法路线长，需要用到剧毒的氯气和四氯化碳，总产率低；而Al-Hassan等的方法需要用到昂贵的金属钯催化剂，N-氯代丁二酰亚胺氯代反应复杂，产率低。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种克罗米芬的合成方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种克罗米芬的合成方法，将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺溶于有机溶剂中，加入氯代试剂一步合成产品克罗米芬。

优选的，上述的一种克罗米芬的合成方法，其中：所述中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺的反应浓度为0.05g/mL~1g/mL，反应温度为0 °C ~130 °C，反应时间为1小时~48小时。

优选的，上述的一种克罗米芬的合成方法，其中：所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或二甲苯中的任意一种。

优选的，上述的一种克罗米芬的合成方法，其中：所述氯代试剂为三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷或二氯亚砜中的任意一种。

优选的，上述的一种克罗米芬的合成方法，其中：基于所述中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺的含量，所述氯代试剂的比例为1-15当量。

本发明的突出效果为：本发明提供一种廉价、高效和操作简便的方法，将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺和氯代试剂反应，一步合成最终产品克罗米芬，而现有技术中将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺转化为克罗米芬需要3步反应，操作繁琐，总产率低。同时，采用不同的氯代试剂、有机溶剂及不同的用量，调控反应的浓度、时间和温度，改变后处理条件，可以得到产物中不同比例的顺反异构体。本发明方法所用试剂廉价、易得，只需一步反应完成相应的转化，且顺反比例可控，该路线操作简便，没有复杂的后处理过程，具有很好的工业应用前景。

以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

附图说明

图1是现有技术中克罗米芬的合成方法之一的合成线路图；

图2是现有技术中克罗米芬的合成方法之二的合成线路图；

图3是本发明的克罗米芬的合成路线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

本发明的一种克罗米芬的合成方法，其合成路线如图3所示，将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D溶于有机溶剂中，加入氯代试剂一步合成产品克罗米芬G，即N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物，收率大于85%。

实施例1

将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D (47 g)溶于二氯甲烷(47 mL)中，在冰浴下加入三氯化磷(35 g)。然后加热至40 °C，搅拌2天，原料反应完全。将反应液倒入350克冰中。加入乙酸乙酯(350 mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600 mL)洗涤，干燥浓缩，得到油状物 (48 g)，HPLC纯度98%，顺反比例35:65。

实施例2

将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D (47 g)溶于三氯甲烷(188 mL)中，在冰浴下加入三氯氧磷(105 g)。然后加热至60 °C，搅拌12小时。将反应液冷却至室温，倒入1050克冰中。加入乙酸乙酯 (1050 mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液 (600 mL)洗涤，干燥浓缩，得到油状物 (46 g)，HPLC纯度95%，顺反比例55:45。

实施例3

将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D (47 g)溶于甲苯(470 mL)中，在冰浴下加入五氯化磷(205 g)。然后加热至100 °C，搅拌6小时。将反应液冷却至室温，倒入2050克冰中。加入乙酸乙酯 (2050 mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液 (600 mL)洗涤，干燥浓缩，得到油状物 (42 g)，HPLC纯度96%，顺反比例50:50。

实施例4

将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D (47 g)溶于四氯化碳(376 mL)中，在冰浴下加入三氯氧磷(205 g)。然后加热至60 °C，搅拌12小时。将反应液冷却至室温，倒入2050克冰中。加入乙酸乙酯 (2050 mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液 (600 mL)洗涤，干燥浓缩，得到油状物 (49 g)，HPLC纯度99%，顺反比例43:57。

实施例5

将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D (47 g)溶于二甲苯(188 mL)中，在冰浴下加入二氯亚砜(105 g)。然后加热至130 °C，搅拌1小时。将反应液冷却至室温，倒入1050克冰中。加入乙酸乙酯 (1050 mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液 (600 mL)洗涤，干燥浓缩，得到油状物 (46 g)，HPLC纯度95%，顺反比例55:45。

实施例6

将中间体N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D (47 g)溶于二甲苯(940 mL)中，在冰浴下加入五氯化磷(350 g)。然后加热至130 °C，搅拌12小时。将反应液冷却至室温，倒入3500克冰中。加入乙酸乙酯 (3500 mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液 (600 mL)洗涤，干燥浓缩，得到油状物 (48 g)，HPLC纯度99%，顺反比例70:30。

本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。