一种氧化异阿朴啡生物碱衍生物及其合成方法和应用

摘要

本发明公开了一种新的氧化异阿朴啡生物碱衍生物——4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮(简称PPCA)及其合成方法和应用。所述PPCA的合成方法为：称取1-氮-5-溴杂苯并蒽酮和2-(氨甲基)吡啶，取1-氮-5-溴杂苯并蒽酮溶于正戊醇中，加入称取的2-(氨甲基)吡啶，于140～180℃条件下回流反应至完全，冷却，抽滤，滤渣洗涤，干燥，即得。申请考察了它对HepG2、MGC80-3、SK-OV-3和T-24等多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值。上述PPCA的结构式如下式所示：

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氧化异阿朴啡生物碱衍生物及 其合成方法和应用。

背景技术

天然生物碱是一系列具有良好的潜在药用价值的天然产物化合物，广泛 存在于各种科属的中药植物中；到目前为止，已有十几种氧化异阿朴啡型天 然生物碱被发现并分离出来，如蝙蝠葛辛碱、蝙蝠葛宁碱、蝙蝠葛菲碱、蝙 蝠葛菲诺林碱等。

由于氧化异阿朴啡碱在天然植物中的含量比较低，出于提高效率和资源 保护的考虑，国内外研究者都在开发氧化异阿朴啡的有机合成方法。早在1953 年，King等就首先合成出了氧化异阿朴啡生物碱的母核，即1-氮杂苯并蒽酮； 但在当时只是被当做染料，对其药理活性并未开展研究。1983年，氧化异阿 朴啡生物碱的发现者Kunitomo全合成得到了蝙蝠葛菲碱（menisporphine）， 并对此类生物碱的生物合成路线进行了分析。1984年，Iwashima等通过更为 简单快速的合成方法对1-氮杂苯并蒽酮进行了有机全合成。

近年来，国内外对于氧化异阿朴啡生物碱的药理活性或生物活性的研究 逐渐开展起来。中山大学古练权等合成了一系列含有多种取代基的氧化异阿 朴啡衍生物(Gu L Q,et al.Eur.J.Med.Chem.2008)。唐煌等设计合成 了一系列9-氨基取代氧化异阿朴啡衍生物，并选择3种肿瘤细胞株：HepG2(人 肝癌细胞株)、NCI-H460(人肺癌细胞株)、MCF(人乳腺癌细胞株)采用MTT法测 试了所合成的氧化异阿朴啡衍生物的体外抗肿瘤活性(Tang H,et al.Eur.J. Med.Chem.2008)。同时也选择了HKESC-1(食管癌细胞系-1)，运用MTT法测 试了氧化异阿朴啡碱衍生物对它们的细胞毒作用，实验结果显示，部分化合 物的半数抑制浓度即IC₅₀值达到2.0μmol/L，并且这类衍生物的细胞毒性是 通过对DNA相邻碱基对间的插入结合而抑制DNA的复制来阻碍细胞的增殖，从 而表现出良好的细胞毒性。中科院上海药物研究所对从北豆根中提取的得到 四种氧化异阿朴啡生物碱进行了细胞毒性实验，结果发现其中两种化合物对 人乳腺癌细胞株(MCF-7)和小鼠白血病细胞株(p388)有比较强的毒性，其IC₅₀值为6～30μmol/L(Mahon M F,et al.Polyhedron,2006)。但现有技术 中还未见有有关4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环 戊烷[b]-8-蒽酮及其合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种通过全合成方法合成得到的新的氧 化异阿朴啡生物碱衍生物——4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂 -苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮及其合成方法和应用。

本发明所述的氧化异阿朴啡生物碱衍生物，具体为4,6-二-(2-吡啶 基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮，其结构式如下式 所示：

上述氧化异阿朴啡生物碱衍生物的合成路线如下：

具体的合成方法为：称取1-氮-5-溴杂苯并蒽酮和2-(氨甲基)吡啶，取 其中的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮溶于正戊醇中，然后加入称取的2-(氨甲基)吡 啶，于140～180℃条件下回流反应至完全，冷却，抽滤，滤渣洗涤，干燥， 得到4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8- 蒽酮粗品。

上述合成方法中，所用到的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮可参照本申请人之前 申请的申请号为CN201310021187.9的发明专利中的方法进行合成。

采用上述合成方法可以合成得到目标产物——4,6-二-(2-吡啶基)-5,6- 二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮，但目标产物的产率及纯度 较低。当1-氮-5-溴杂苯并蒽酮和2-(氨甲基)吡啶的摩尔比控制在1：1～4 的范围内，可获得较高的目标产物产率，约为80～95%，纯度约为90%左右。

上述合成方法中，所述的滤渣洗涤是依次用乙醇、乙醚对滤渣进行洗涤。

上述合成方法中，所述的正戊醇作为溶剂不参与反应，其用量至少为能 溶解1-氮-5-溴杂苯并蒽酮的量，不宜过多或过少，通常情况下，按0.01mol 的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮用25～100mL正戊醇溶解来计算正戊醇的用量。

上述合成方法中，回流反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述 限定条件下，回流反应至完全大约需要24～72h。

为了进一步提高4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de] 环戊烷[b]-8-蒽酮的纯度，优选还包括将4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢 -4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮粗品纯化的步骤，具体纯化步骤 为：将4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8- 蒽酮粗品用氯仿溶解，上硅胶柱层析，用由体积比为20～60：1的氯仿和甲 醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二 氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮，产率约为70～90%(以1-氮 -5-溴杂苯并蒽酮为基准来算产物的产率)。经检测，经纯化步骤得到的4,6- 二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮的纯 度≥99.5%。

上述纯化步骤中，用于洗脱的混合溶剂中，氯仿和甲醇的体积比优选为 30～60：1。用来溶解4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de] 环戊烷[b]-8-蒽酮粗产品的氯仿的用量为能溶解所述粗产品即可，通常情况 下，每克粗产品用30～100毫升来溶解较合适。

本发明还包括上述4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并 [de]环戊烷[b]-8-蒽酮在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还包括以上述4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯 并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮为有效成分制备的抗肿瘤药物。

与现有技术相比，本发明通过全合成方法合成得到一种新的氧化异阿朴 啡生物碱衍生物——4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de] 环戊烷[b]-8-蒽酮，并考察了它对HepG2、MGC80-3、SK-OV-3和T-24等多种 人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性，具 有较好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图；

图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；

图3为本发明实施例1制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图；

图4为本发明实施例2制得的最终产物的红外谱图；

图5为本发明实施例2制得的最终产物的核磁共振氢谱谱图；

图6为本发明实施例2制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；

图7为本发明实施例2制得的最终产物的X射线单晶衍射谱谱图。

具体实施方式

本发明所述4,6-二-(2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环 戊烷[b]-8-蒽酮的合成方法中所用到的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮可参照本申请 人之前申请的申请号为CN201310021187.9的发明专利中的方法进行合成，具 体的合成方法如下：

1)中间体1的合成：

按0.5～2.0：1的摩尔比称取四氢铝锂和4-溴苯乙腈，分别溶于无水乙 醚中，在冰盐浴条件下搅拌反应至完全，然后用饱和硫酸钠溶液中和至无气 泡产生，反应液抽滤，氯仿洗涤，蒸除溶剂，得到化合物中间体1，产率约 为20～40%；

2)中间体2的合成：

按1～1.2：1的摩尔比称取邻苯二甲酸酐和中间体1，混合溶于乙醇中， 回流反应至完全，反应液冷却析晶，抽滤，晶体洗涤，即得到化合物中间体 2，产率约为50～80%；

3)中间体3的合成：

按5～8：1的摩尔比称取无水三氯化铝和中间体2，将无水三氯化铝与 适量助熔剂混合加热至熔融，再向其中加入中间体2，升温至180～220℃， 保温搅拌反应至完全，反应物置于研钵中研磨，得到化合物中间体3，产率 约为60～80%；

4)5-溴氧化异阿朴啡的合成：

将中间体3加入到一定量的热的浓硫酸中，加热至200～240℃，保温搅 拌反应至完全，反应液冷却后倒入冰水中，析出大量黑色固体，抽滤，水洗， 干燥，得到5-溴氧化异阿朴啡粗品，产率约为40～60%。

为了提高5-溴氧化异阿朴啡的纯度，优选地，在得到5-溴氧化异阿朴啡 粗品之后再进行纯化步骤，具体纯化步骤为：将5-溴氧化异阿朴啡粗品用氯 仿萃取，收集有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得残留物 上硅胶柱层析，用由体积比为20～100：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶 剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得5-溴氧化异阿朴啡，产率约为20～40%(按中 间体3算)。经检测，经纯化步骤得到的5-溴氧化异阿朴啡的纯度≥99.5%。

上述合成方法，步骤1)中，更具体的中间体1的合成方法为：按0.5～ 2.0：1的摩尔比称取四氢铝锂和4-溴苯乙腈，分别溶于无水乙醚中，在冰盐 浴条件下，向四氢铝锂的无水乙醚溶液中缓慢滴加4-溴苯乙腈的无水乙醚溶 液，常温条件下搅拌反应至完全，然后用饱和硫酸钠溶液中和至无气泡产生， 反应液抽滤，滤渣用氯仿洗涤，减压蒸除溶剂，得到化合物中间体1。其中 无水乙醚的用量可根据需要确定，通常情况下，0.1mol的四氢铝锂用25～ 125mL无水乙醚来溶解，0.1mol4-溴苯乙腈用10～25mL无水乙醚来溶解。

步骤2)中，回流反应的温度优选为80～100℃，所得晶体通常用无水乙 醚或丙酮洗涤。

步骤3)中，所述的助熔剂优选采用氯化钠，其加入量与中间体3的摩尔 比优选为1：1.5～3。通常是将混合后的无水三氯化铝和助熔剂加热至150℃ 以上保温使它们熔融。该步骤中，产物置于研钵中研磨的步骤只是为了利于 后续中间体3与浓硫酸反应，也可将产物置于研钵中研磨的步骤放在后续加 入硫酸之前进行。

步骤4)中，浓硫酸的用量为能溶解中间体3即可，通常的用量为每毫摩 尔中间体3用10～50毫升的热浓硫酸溶解；热浓硫酸的温度通常为50～70℃， 温度不易过高，否则容易引起碳化。该步骤中，在将中间体3加入到热浓硫 酸时，为避免反应太剧烈，最好是将中间体分批加入。用于反应液析出的冰 水的用量根据需要确定。

下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实 施例。

实施例1：1-氮-5-溴杂苯并蒽酮的合成

1)中间体1(4-溴苯乙胺)的合成：

取0.2mol的四氢铝锂溶于200mL的无水乙醚中，0.2mol的4-溴苯乙 腈溶于50mL无水乙醚中，在冰盐浴条件下向四氢铝锂的无水乙醚溶液中缓 慢滴加4-溴苯乙腈的无水乙醚溶液，加入完毕后，常温条件下搅拌反应6小 时，用饱和硫酸钠溶液中和至无气泡产生，反应液抽滤，滤渣用氯仿洗涤， 减压蒸馏除溶剂，得到中间体1(无色略带粘稠的4-溴苯乙胺液体)，产率40%；

2)中间体2的合成：

取0.1mol的邻苯二甲酸酐和0.1mol的中间体1混合溶于200mL的乙 醇中，90℃回流反应8小时，反应液冷却至室温，析出无色晶体，抽滤，分 离出晶体，将晶体用无水乙醚洗涤，得到化合物中间体2(为白色片状晶体)， 产率80%；

3)中间体3的合成：

取0.5mol的无水三氯化铝和0.25mol的氯化钠混合，并加热到180℃ 恒温至固体熔融，再向其中分批加入0.1mol的中间体2，加入完毕后升温 至200℃，保温搅拌反应4小时，反应物倒入研钵中，一边冷却一边研磨， 得到化合物中间体3，产率80%；

4)5-溴氧化异阿朴啡(1-氮-5-溴杂苯并蒽酮)的合成

取1mmol上述制得的中间体3分批加入到20mL热的浓硫酸中(温度为 60℃)，加入完毕后再升温至220℃，保温搅拌反应4小时，冷却，最后倒入 到约200mL的冰水中，析出大量黑色固体，抽滤，分离出固体，所得固体水 洗，干燥，得到粗产物(5-溴氧化异阿朴啡粗品)；将粗产物用氯仿少量多次 萃取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残留物上 硅胶柱层析，用由体积比为50：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱， 洗脱液蒸干溶剂，得到黄色固体产物4，产率约40%。

对上述所得黄色固体产物4进行红外光谱、核磁共振氢谱和单晶衍射分 析，具体波谱特性如下：

(1)红外谱图，如图1所示：IR(KBr):3060,1667,1595,1396,1283, 1190,1092,897,705,642,595cm^-1；

(2)核磁共振氢谱，如图2所示：¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d, J=7.9Hz,1H,2-H-Ar),8.82(d,J=5.6Hz,1H,11-H-Ar),8.60(s, 1H,4-H-Ar),8.44(d,J=7.7Hz,1H,8-H-Ar),8.16(s,1H,6-H-Ar), 7.86(t,J=7.5Hz,1H,10-H-Ar),7.70(m,2H,8-H-Ar and9-H-Ar)；

(3)X射线单晶衍射谱谱图，如图3所示。

因此，可以确定所得的黄色固体产物4即为1-氮-5-溴杂苯并蒽酮，其 化学结构式如下：

实施例2：

取0.01mol的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮(按实施例1所述方法制备)溶于25 mL正戊醇中，加入0.025mol的2-(氨甲基)吡啶，在180℃条件下回流反应 至完全(TLC跟踪检测，约72h)，冷却，反应过程有大量的红棕色固体析出， 抽滤，滤渣依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得到目标产物粗品；将目标产物 粗品用氯仿(按每克目标产物粗品60毫升氯仿的用量来计算氯仿用量)溶解 后上硅胶柱层析，用由体积比为50：1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱， 洗脱液蒸干溶剂，得到红棕色固体产物，产率约90%。

对上述得到的红棕色固体产物进行红外光谱、核磁共振氢谱和单晶衍射 分析，具体波谱特性如下：

(1)红外光谱，它的谱图如图4所示：

IR(KBr):3736,3065,2929,1631,1577,1564,1394,1291,1169, 1062,851,732,675,588cm^-1.

(2)核磁共振氢谱，它的谱图如图5所示：

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.30(t,J=5.6Hz,1H),9.01(dd,J=8.0, 0.8Hz,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),8.66(ddd,J=4.9,1.7,0.9 Hz,1H),8.51(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.94 –7.89(m,2H),7.85(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.81–7.77(m,1H), 7.74(d,J=9.4Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.39–7.36(m, 1H),5.07(d,J=5.7Hz,2H).

(3)电喷雾质谱，其谱图如图6所示：

ESI-MS m/z:449.05[M+Na]⁺.

(4)基于X射线单晶衍射分析的晶体结构图如图7所示。

因此，可以确定上述所得的红棕色固体产物即为4,6-二-(2-吡啶 基)-5,6-二氢-4H-1,5-二氮杂-苯并[de]环戊烷[b]-8-蒽酮(以下简称PPCA)， 其分子式为C₂₈H₁₈N₄O，分子量为426.15g/mol，化学结构式如下：

实施例3

取0.01mol的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮溶于50mL正戊醇中，加入0.04mol 的2-(氨甲基)吡啶，在170℃条件下回流反应至完全(TLC跟踪检测，约48h)， 冷却，反应过程有大量的红棕色固体析出，抽滤，滤渣依次用乙醚、乙醇洗 涤，干燥，得到目标产物粗品；将目标产物粗品用氯仿(按每克目标产物粗品 100毫升氯仿的用量来计算氯仿用量)溶解后上硅胶柱层析，用由体积比为 60：1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到红棕色氧 化异阿朴啡生物碱衍生物PPCA，产率约80%。

实施例4

取0.01mol的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮溶于100mL正戊醇中，加入0.03mol 的2-(氨甲基)吡啶，在150℃条件下回流反应至完全(TLC跟踪检测，约36h)， 冷却，反应过程有大量的红棕色固体析出，抽滤，滤渣依次用乙醇、乙醚洗 涤，干燥，得到目标产物粗品；将目标产物粗品用氯仿(按每克目标产物粗品 70毫升氯仿的用量来计算氯仿用量)溶解后上硅胶柱层析，用由体积比为40： 1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到红棕色氧化异 阿朴啡生物碱衍生物PPCA，产率约75%。

实施例5

将0.01mol的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮溶于80mL正戊醇中，加入0.01mol 的2-(氨甲基)吡啶，在160℃条件下回流反应至完全(TLC跟踪检测，约24h)， 冷却，反应过程有大量的红棕色固体析出，抽滤，滤渣依次用乙醇、乙醚洗 涤，干燥，得到目标产物粗品；将目标产物粗品用氯仿(按每克目标产物粗品 30毫升氯仿的用量来计算氯仿用量)溶解后上硅胶柱层析，用由体积比为20： 1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到红棕色氧化异 阿朴啡生物碱衍生物PPCA，产率约70%。

实施例6

将0.01mol的1-氮-5-溴杂苯并蒽酮溶于30mL正戊醇中，加入0.02mol 的2-(氨甲基)吡啶，在140℃条件下回流反应至完全(TLC跟踪检测，约72h)， 冷却，反应过程有大量的红棕色固体析出，抽滤，滤渣依次用乙醇、乙醚洗 涤，干燥，得到目标产物粗品；将目标产物粗品用氯仿(按每克目标产物粗品 50毫升氯仿的用量来计算氯仿用量)溶解后上硅胶柱层析，用由体积比为40： 1的氯仿和甲醇组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到红棕色氧化异 阿朴啡生物碱衍生物PPCA，产率约85%。

为了充分说明本发明所述的PPCA在制药中的用途，申请人对PPCA进行 了抗肿瘤活性实验。

一、PPCA对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：

1、细胞株与细胞培养

本实验选用人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC80-3、人卵巢癌细胞 SK-OV-3和膀胱癌细胞株T-24共四种人类肿瘤细胞株。

所有细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉 素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5%CO₂孵箱中培养。

2、待测化合物的配制

所用的PPCA的纯度≥95%(由本发明实施例2制得)，将其DMSO储液用生 理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度 ≤1%，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。

3、细胞生长抑制实验(MTT法)

(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10%小牛血清的 培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培 养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；

(2)5%CO₂，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定 浓度梯度的PPCA溶液10μL，每个浓度梯度设4个复孔；

(3)5%CO₂，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；

(4)每孔加入10μL的MTT溶液（5mg/mL PBS，即0.5%MTT），继续 培养4小时；

(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分 溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450 nm测定各孔的光密度值；

(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度 的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。

(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大， 细胞活性越强。利用公式：

计算PPCA对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法计算PPCA对几种肿瘤细 胞株的IC₅₀值。其结果如以下表1所示。

表1：PPCA对不同肿瘤细胞株的IC₅₀值(μmol/L)

从IC₅₀的结果来看，PPCA对四种肿瘤细胞株均表现出一定程度的增殖抑制 活性，其中对人肝癌细胞HepG2和胃癌细胞MGC80-3的抑制作用较强，其IC₅₀分 别为15.68±1.10μmol/L、16.58±1.79μmol/L。另一方面，PPCA的细胞毒 性总体上仍明显低于临床抗癌药物顺铂，其中只有对MGC80-3的细胞毒性高 于顺铂，约为顺铂（IC₅₀=30.59±4.19μmol/L）的两倍。这也表明，PPCA的 体外毒性乃至体内毒性均应明显低于顺铂，这对于抗癌剂的进一步开发以及 临床应用也是有利的一方面。可见，本发明所述的氧化异阿朴啡生物碱衍生 物PPCA，总体表现出了对多种人肿瘤细胞的体外增殖抑制活性，属中等细胞 毒性，具有一定的潜在药用价值，有望用于相应抗肿瘤药物的制备。