两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物

摘要

本发明公开了两种新化合物，化学名为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。用于合成牛皮癣特效药他卡西醇支链的关键中间体。

说明书

技术领域：

本发明涉及药物合成中间体领域，涉及合成他卡西醇支链重要中间体的两种新化合物 (S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基 硅氧基)-1-溴丁烷。

背景技术：

银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣，是常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病。其特征是出 现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背 部。通常在自然人群中的发病率大约为0.1％一3％。据不完全统计，我国银屑病的患病人数 在200万人以上。且每年平均要新增10万人左右的银屑病患者。

他卡西醇(tacalcitol)，是维生素D₃活性代谢产物的类似物，主要用于抑制和减轻牛皮癣的 发展和症状，在专利WO9936400中介绍了这一类似物的合成方法，其用维生素D₂的衍生物苯 砜与(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷在正丁基锂存在下反应而来，合成路线如下所示：

其中涉及到一个关键的手性中间体(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷，该中间体成本较高，比 较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明 用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔 丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷代替(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业 生产打下基础。

发明内容：

本发明在于提供两种新的化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧 丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷用于合成他卡西醇侧链化合物。

本发明主要内容涉及两种新化合物，如式2所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧 基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和如式5所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。 式2式5

本发明与现有技术相比，其显著优点在于：(1)(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯 磺酰氧丁烷和(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷两种新化合物，应用于维生素D₃类衍生 物他卡西醇的合成；(2)两个化合物合成路线简单，成本较低；(3)通过以上两个化合物引 入他卡西醇手性侧链，副反应较少，提高了产率。

附图说明：

图1是本发明新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和 (S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的结构；

图2为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的(1H NMR，500MHz， 溶剂：CDCl₃)核磁共振谱图；

图3为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的(1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl₃) 核磁共振谱图。

具体实施方法：

制备实施例一

(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的合成步骤：

实施例1：(S)-3-甲基-1-对甲苯磺酰氧基-2-丁醇(1)的制备：

(S)-3-甲基-2-羟基丁醇(870mg)，对苯甲磺酰氯(2.07g)，4-二甲氨基吡啶(204mg)溶于 二氯甲烷中，低温下滴加三乙胺(1.265g)，反应混合物氮气保护室温下搅拌5小时，反应完 成后，加入二氯甲烷。有机层经水洗、无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，剩余物经柱层析(SiO₂， PE∶EA＝10∶1)分离得到620mg无色的油状化合物(1)。1H NMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35 (2H，d，J＝8.2Hz)，4.11(1H，q)，3.96(1H，q)，3.57(1H，m)，2.45(3H，s)，1.98(1H， br)，1.76(1H，m)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，0.88(3H，d，J＝6.9Hz)。

实施例2：(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷(2)的制备：

(S)-3-甲基-1-对甲苯磺酰氧基-2-丁醇(516mg)，咪唑(681mg)，叔丁基二甲基氯硅烷 (753mg)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经 二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO₂，PE∶ EA＝50∶1)分离得到645mg无色油状化合物2。¹H NMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d， J＝8.2Hz)，3.96(1H，q)，3.87(1H，q)，3.65(1H，m)，2.47(3H，s)，1.76(1H，m)，0.87(3H， d，J＝7Hz)，0.86(9H，S)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)。

制备实施例二

(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷合成步骤：

实施例三：(s)-3-甲基-2-乙酰氧基-1-溴丁烷(3)的制备：0℃以下，将45％的溴化氢的 乙酸溶液(3.9mL)缓慢的滴入到(S)-3-甲基-2-羟基丁醇(1.04g)中，低温下搅拌30分钟， 然后将反应体系转移到室温下继续反应2小时，TLC显示反应完成，然向反应体系中加入水， 然后用固体碳酸钠调节反应体系的pH值到8，乙醚萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO₂，PE∶EA＝50∶1)分离得到1.67g无色油状化合物3。¹H NMR：4.82(m， 1H)，3.52(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝4.2Hz)，3.45(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝6.4Hz)，2.10 (s，3H)，2.05(m，1H)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.92(d，3H，J＝6.8Hz)。

实施例四：(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷(4)的制备：将55％的氢溴酸滴入(s)-3-甲基-2-乙 酰氧基-1-溴丁烷(1.05g)的乙腈溶液至反应体系的pH值到1，然后反应混合物在室温下搅 拌四天，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO₂，PE： EA＝20∶1)分离得到669mg无色油状化合物3。¹H NMR：3.4-3.8(m，3H)，1.7-2.0(m，1H)，0.92(d， J＝3Hz，3H)，1.03(d，J＝3Hz，3H)。

实施例五：(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(5)的制备：(S)-3-甲基-2-羟基 -1-溴丁烷(501mg)，咪唑(1.02g)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.13g)溶于二氯甲烷，氮气保护室 温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO₂，PE∶EA＝50∶1)分离得到765mg无色油状 化合物5。¹H NMR：3.64(1H，m)，3.36(2H，m)，2.02(1H，m)，0.91(15H，m)，0.12(3H，s)， 0.09(3H，s)。