一种盐酸米诺环素缓释胶囊及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸米诺环素缓释胶囊及其制备方法，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由盐酸米诺环素、填充剂、粘合剂、隔离层成膜材料、增塑剂A、遮光剂、缓释材料、增塑剂B、抗粘剂及致孔剂按重量百分比计的原辅料制备而成，所述的制备方法先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。本发明在隔离层中添加遮光剂，提高了光敏性药物米诺环素的稳定性；缓释层采用优化后的处方，包衣材料用量大大减少；本发明重现性好，适宜工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸米诺环素缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

盐酸米诺环素是四环素类抗生素，化学名称为[4S-(4α,4aα,5aα,12aα)]-4,7-双（二甲氨基）-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢- 3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，其分子式为：C₂₃H₂₇N₃O₇·HCl，分子量为493.94，结构式为：

盐酸米诺环素为黄色结晶性粉末，无臭、味苦，遇光可引起变质。在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶。 

盐酸米诺环素为半合成四环素类广谱抗生素，在临床上应用多年，与其他四环素相比，具有高效广谱，有效剂量低、口服吸收迅速、体内分布广及长效等优点，在四环素类抗生素中，本品的抗菌作用最强。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病耐瑟菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；本品对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。本品的作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，也具有杀菌作用。

微丸是指直径小于2.5mm的小球状口服剂型。将主药与阻滞剂等混合制丸或先制成丸芯后包缓、控释膜衣而制备的缓释与控释微丸，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成，与单剂量剂型相比具有许多优点：能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；通过几种不同释药速度的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应；其释药行为是组成一个剂量的多个微丸组成复方影响，在体内的吸收具有良好的重现性；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全系数高；因此缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制剂发展的方向。

微丸的制备方法包括包衣锅混合/包衣、流化床包衣、离心造粒机混合/包衣、挤出-滚圆造粒、液相结聚、熔融凝聚、熔融高速搅拌混合制粒、流化熔融制粒等等。常用的几种方法相比较而言，挤出-滚圆的载药量大、硬度高、圆整度好、连续性好、产量和效率高；包衣锅混合造粒的载药量大、圆整度好、硬度不高；流化床和离心包衣造粒圆整度较好、硬度不高、载药量不高、生产效率不高；挤出-滚圆方法在微丸的制备工艺中具有明显优势。

由于盐酸米诺环素口服吸收迅速，对组织穿透力较强，药物血浆蛋白结合率高，普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发毒副作用（如眩晕、耳鸣、恶心、呕吐等前庭功能紊乱）的可能性更大，导致病患服药顺应性差，不能长期服用。

2006年Medicis公司首次在FDA获得了盐酸米诺环素缓释片的批准，由于缓释片能有效减少血药峰值浓度，延长药物作用时间，可用于新的适应症-痤疮的治疗，效果显著。随后，又有多家公司在FDA获得盐酸米诺环素缓释片的批准。盐酸米诺环素缓释制剂常常需根据病人的不同体重和不同状况选择不同的规格，采用普通制备方法所获得的缓释片常常存在如下问题：在体内易受到胃排空功能变化的影响从而使得吸收重现性差、不同规格之间体外释放度和体内药动学参数差异大、样品稳定性差、释放度稳定性不佳、体内生物利用度等药动学参数不理想。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种以盐酸米诺环素为活性成分的缓释胶囊制剂及其制备方法，本发明制备的盐酸米诺环素缓释胶囊制剂减少了盐酸米诺环素的毒副作用，改善了用药的依从性，该制剂在体内易受到胃排空功能变化的影响小，不同规格之间体外释放度和体内药动学参数差异小，从而提高患者的治疗效果和顺应性。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 20～60％，填充剂20～60％，粘合剂0.5～15％，隔离层成膜材料0～15％，增塑剂A 0～5％，遮光剂0.3～5％，缓释材料0.5～20％，增塑剂B 0.3～5％，抗粘剂0～10％，致孔剂0.2～10％。

根据上述所述的缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 30～50％，填充剂20～50％，粘合剂2～6％，隔离层成膜材料2～6％，增塑剂A 0～2％，遮光剂0.3～3％，缓释材料5～15％，增塑剂B 0.5～3％，抗粘剂0～5％，致孔剂1～6％。

根据上述所述的缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 35～45%，填充剂30～40%，粘合剂3～5%，隔离层成膜材料3～5%，增塑剂A 0～1%，遮光剂0.5～3％，缓释材料9～12%，增塑剂B 1%～2%，致孔剂4～6%。

根据上述所述的缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原料制备而成，制备原料如下：盐酸米诺环素 39.2%，填充剂21.9%，填充剂13.2%，粘合剂3.8%，隔离层成膜材料3.9%，遮光剂0.8％，缓释材料10.4%，增塑剂B 1.6%，致孔剂5.2%。

根据上述所述的缓释微丸为膜控型微丸，所述填充剂为蔗糖、乳糖、磷酸二氢钙、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、壳聚糖中的一种或一种以上， 所述粘合剂为水、乙醇、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，所述隔离层成膜材料为欧巴代、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或一种以上，

所述增塑剂A为枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、油酸、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或一种以上，所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑中的一种或一种以上，

所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、雅克宜、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸、棕榈蜡中的一种或一种以上，所述增塑剂B为枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、枸橼酸三丁酯、丁二酸二乙酯、油酸、椰子油、丙二醇中的一种或一种以上，所述抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或一种以上，

所述致孔剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、聚山梨酯、聚乙二醇、欧巴代、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羟丙甲纤维素中的一种或一种以上。

根据上述所述的填充剂为微晶纤维素和/或乳糖和/或甘露醇，粘合剂为羟丙甲纤维素，隔离层成膜材料为羟丙甲纤维素，增塑剂A为聚乙二醇，遮光剂为二氧化钛，缓释材料为聚丙烯酸树脂和/或乙基纤维素，增塑剂B为邻苯二甲酸二乙酯和/或枸橼酸三乙酯，抗粘剂为滑石粉，致孔剂为羟丙甲纤维素和/或乳糖。

根据上述所述的填充剂为微晶纤维素和/或乳糖，粘合剂为羟丙甲纤维素，隔离层成膜材料为羟丙甲纤维素，增塑剂A为聚乙二醇，遮光剂为二氧化钛，缓释材料为乙基纤维素，增塑剂B为邻苯二甲酸二乙酯，抗粘剂为滑石粉，致孔剂为羟丙甲纤维素。

根据上述所述的盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊；

(1) 载药微丸丸芯的制备过程

微丸丸芯组方：盐酸米诺环素107g，微晶纤维素60g，乳糖36g，羟丙甲纤维素10.5g，纯化水150g；

制备过程：取羟丙甲纤维素3g，用纯化水溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素107g、微晶纤维素60g、乳糖36g和羟丙甲纤维素7.5g，混合均匀，加入上述羟丙甲纤维素水溶液，制备软材；打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min 后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1800rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸；

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 213.7g，羟丙甲纤维素10.7g，二氧化钛2.1g，纯化水167.4g；

制备过程：在搅拌下向纯化水167.4g中加入羟丙甲纤维素10.7g，溶解至澄清，加入二氧化钛2.1g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液；

取载药微丸丸芯213.7g放入流化床内，调节流化温度至45℃，调整进风量50m³_*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 6mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸；

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸226.5g，乙基纤维素28.3g，邻苯二甲酸二乙酯4.3g，羟丙甲纤维素14.2g，85%wt的乙醇566mL；                                                    

制备过程：称取处方量的乙基纤维素，加入85%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的邻苯二甲酸二乙酯和羟丙甲纤维素，溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用；

取隔离层微丸226.5g，调节流化温度至35℃、干燥空气流量50m³_*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到8mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30min后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸；

 (4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

所述盐酸米诺环素缓释胶囊中的盐酸米诺环素的有效剂量在 30～200mg之间，优选为45～135mg。

本发明的积极有益效果：

（1）本发明制备的盐酸米诺环素缓释胶囊，在隔离层中添加遮光剂，提高了光敏性药物米诺环素的稳定性；缓释层采用优化后的处方，包衣材料用量大大减少。该制剂的体外释放度试验表明，其释放性能稳定均一，批间释放度相对标准误差小于 3％，参见图1。利用本发明技术方案制备的盐酸米诺环素缓释胶囊毒副作用少，便于患者长期治疗，并改善了用药的依从性，同时采用了新处方和新工艺制备盐酸米诺环素缓释胶囊，显著降低了制剂批间差异和提高了样品的稳定性。

（2）利用本发明制备的盐酸米诺环素缓释胶囊具有一定时间内的缓释性能，其缓释原理主要为本发明制备的是膜控型缓释微丸，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性。特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用挤出滚圆法，以及流化床法制备缓释微丸，可实现缓释剂型在体内良好的释放性能，并能同时制备不同规格的缓释胶囊适应不同的病患人群。

以下通过实验数据进一步说明本发明的积极有益效果：

实验采用实施例 1 制备的缓释胶囊，通过药典规定的药物稳定性考察方法考察（参见中华人民共和国药典 2010版 二部附录ⅪⅩ C），发现本发明优选的配方具有极高的稳定性，和现有产品以及现有技术相比具有显著效果（实验数据详见表1、表2和表3）。

表1：高温条件下盐酸米诺环素缓释胶囊的稳定性考察

表2：高湿条件下盐酸米诺环素缓释胶囊的稳定性考察

表3：强光照射条件下盐酸米诺环素缓释胶囊的稳定性考察

上述中关于本发明的释放度实验条件：

溶出条件：溶出度第一法的装置，转速为100rpm，温度为37℃，释放介质为0.1mol/L盐酸溶液 900mL，检测方法为紫外-可见分光光度法，检测波长：348nm。

（3）本发明的缓释胶囊制备工艺过程简单易行，采用低温挤出滚圆机和流化床工艺，产率达到90～100％，产效高，且符合大生产的要求，采用挤出滚圆法比层积上药法能减少盐酸米诺环素原料药在制备过程中的损失。本发明在实验室规模下已能完成 10000～30000 单位的放大生产，生产效率高，可制备45～135mg 不同规格的盐酸米诺环素缓释胶囊，以适应不同人群的需要。

（4）本发明的缓释胶囊体内药代动力学实验表明，该制剂与普通制剂的生物利用度等效，其治疗效果与每次服用相同规格的普通制剂相当，不会产生因缓释作用而减少生物利用度的问题，能稳定控制血浆药物浓度峰值，减少药物带来的副作用和成瘾性，提高药物的生物利用度，改善患者用药的依从性。

（5）本发明的缓释胶囊的有效剂量在 45～135mg 之间，具有多个不同的规格，不同规格对应不同体重的用药对象，当给药水平在0.5～2mg/kg时，体内实验表明不同规格的米诺环素缓释胶囊的体内药动学的各个参数相同，符合缓释效果以及病患治疗对血药浓度的需求。本发明的多种不同的规格的缓释胶囊均由同一种缓释微丸制备而成，无需更改处分组成和比例，只需调节装入胶囊的缓释微丸的总重量即可得到不同规格的盐酸米诺环素缓释胶囊，可减少申报更改药品剂量中的申报手续和资料。同时，由于采用同一种缓释微丸制备而成，不同规格的盐酸米诺环素缓释胶囊之间体外释放度和体内药动学参数差异极小，不同释放条件下均F2大于90，提高了用药安全性。

（6）本发明的缓释胶囊经加速稳定性试验考察，6个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适合工业化生产。

附图说明

图1本发明的盐酸米诺环素缓释胶囊三批的体外释放度曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下： 盐酸米诺环素 39.2%，填充剂微晶纤维素21.9%，填充剂乳糖13.2%，粘合剂羟丙甲纤维素 3.8%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素 3.9%，遮光剂二氧化钛 0.8％，缓释材料乙基纤维素 10.4%，增塑剂B邻苯二甲酸二乙酯 1.6%，致孔剂羟丙甲纤维素 5.2%。

实施例2

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下： 盐酸米诺环素 37.3%，填充剂微晶纤维素35%，粘合剂羟丙甲纤维素 5%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素 3%，遮光剂二氧化钛 1.2％，缓释材料乙基纤维素 10.5%，增塑剂B邻苯二甲酸二乙酯 2%，致孔剂羟丙甲纤维素 6%。

实施例3

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下： 盐酸米诺环素 42%，填充剂乳糖34.5%，粘合剂羟丙甲纤维素 3.5%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素 3.5%，遮光剂二氧化钛 2％，缓释材料乙基纤维素 9%，增塑剂B邻苯二甲酸二乙酯 1.5%，致孔剂羟丙甲纤维素 4%。

实施例4

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下： 盐酸米诺环素 40%，填充剂乳糖32%，粘合剂羟丙甲纤维素 4%，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素 5%，遮光剂二氧化钛 1.5％，缓释材料乙基纤维素 11%，增塑剂B邻苯二甲酸二乙酯 1%，致孔剂羟丙甲纤维素 5.5%。

实施例5

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 39.2％，填充剂微晶纤维素和乳糖共 32.7％，粘合剂羟丙甲纤维素 3.9％，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素 4.9％，增塑剂A聚乙二醇0.4％，遮光剂二氧化钛 2.3％，缓释材料乙基纤维素 10.1％，增塑剂B枸橼酸三乙酯 1.5％，致孔剂乳糖 5.1％。

实施例6

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 41.9％，填充剂微晶纤维素 34.9％，粘合剂聚维酮 3.5％，隔离层成膜材料羟丙基纤维素 3.6％，增塑剂A聚乙二醇0.2％，遮光剂二氧化钛 1.0％，缓释材料乙基纤维素 10.3％，增塑剂B枸橼酸三乙酯 1.5％，致孔剂聚维酮 3.1％。

实施例7

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 35.5％，填充剂甘露醇和淀粉共 44.4％，粘合剂聚丙烯酸树酯 3.0％，隔离层成膜材料羟丙甲纤维素 3.1％，遮光剂二氧化钛 0.6％，增塑剂A枸橼酸三乙酯 0.4%，缓释材料乙基纤维素 9.0％，增塑剂B癸二酸二丁酯 1.3％，致孔剂聚乙二醇 2.7％。

实施例8

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包含由以下按重量百分比计的原辅料制备而成，制备原辅料如下：盐酸米诺环素 36.4％，填充剂海藻多糖和甘露醇共 36.4％，粘合剂羟丙甲纤维素 3.0％，隔离层成膜材料欧巴代 5.1％，遮光剂二氧化钛 0.6％，缓释材料聚丙烯酸树酯 11.8％，增塑剂B枸橼酸三乙酯 1.8％，抗粘剂滑石粉 3.6%，致孔剂聚山梨酯 1.2％。

实施例9

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。

(1) 载药微丸丸芯制备过程

丸芯组方：盐酸米诺环素107g，微晶纤维素60g，乳糖36g，羟丙甲纤维素10.5g，纯化水150g。

制备过程：取羟丙甲纤维素3g，用纯化水溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素107g、微晶纤维素60g、乳糖36g和羟丙甲纤维素7.5g，混合均匀，加入上述羟丙甲纤维素水溶液，制备软材。打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1800rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸。

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 213.7g，羟丙甲纤维素10.7g，二氧化钛2.1g，纯化水167.4g。

制备过程：在搅拌下向纯化水167.4g中加入羟丙甲纤维素10.7g，溶解至澄清，加入二氧化钛2.1g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液。

取载药微丸丸芯213.7g放入流化床内，调节流化温度至45℃，调整进风量50m³*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 6mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸。

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸226.5g，乙基纤维素28.3g，邻苯二甲酸二乙酯4.3g，羟丙甲纤维素14.2g，85%wt的乙醇566mL。                                                    

制备过程：称取处方量的乙基纤维素，加入85%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的邻苯二甲酸二乙酯和羟丙甲纤维素，溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

取隔离层微丸226.5g，调节流化温度至35℃、干燥空气流量50m³*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到8mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸。 

(4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

实施例10

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。

(1) 载药微丸丸芯制备过程

丸芯组方：盐酸米诺环素 120g，微晶纤维素 50g，甘露醇 50g，羟丙甲纤维素 12g，纯化水 180g。

制备过程：取羟丙甲纤维素3.6g，用纯化水溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素120g、微晶纤维素50g、甘露醇50g和羟丙甲纤维素8.4g，混合均匀，加入上述羟丙甲纤维素水溶液，制备软材。打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min 后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1600rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸。

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 200g，羟丙甲纤维素 13g，二氧化钛 6g，聚乙二醇 1g，纯化水 180g。

制备过程：在搅拌下向纯化水180g中加入羟丙甲纤维素13g和聚乙二醇 1g，溶解至澄清，加入二氧化钛 6g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液。

取载药微丸丸芯200g放入流化床内，调节流化温度至45℃，调整进风量60m³*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 5mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸。

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸 200g，乙基纤维素 30.9g，枸橼酸三乙酯 4.6g，乳糖 15.5g，90%wt的乙醇600mL。                                                    

制备过程：称取处方量的乙基纤维素，加入90%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的枸橼酸三乙酯和乳糖，溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

取隔离层微丸200g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到6mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30min后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸。 

(4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

实施例11

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。

(1) 载药微丸丸芯制备过程

丸芯组方：盐酸米诺环素 120g，微晶纤维素 100g，聚维酮 10g，纯化水 120g。

制备过程：取聚维酮2.4g，用纯化水溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素120g、微晶纤维素100g和聚维酮7.6g，混合均匀，加入上述聚维酮水溶液，制备软材。打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min 后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1800rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸。

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 200g，羟丙基纤维素 9g，二氧化钛 2.4g，聚乙二醇 0.6g，纯化水 100g。

制备过程：在搅拌下向纯化水100g中加入羟丙基纤维素9g和聚乙二醇 0.6g，溶解至澄清，加入二氧化钛 2.4g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液。

取载药微丸丸芯200g放入流化床内，调节流化温度至45℃，调整进风量60m³*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 6mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸。

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸 200g，乙基纤维素 24.1g，枸橼酸三乙酯 3.6g，聚维酮 7.2g，90%wt的乙醇450mL。                                                    

制备过程：称取处方量的乙基纤维素，加入90%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的枸橼酸三乙酯和聚维酮，溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

取隔离层微丸200g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到5mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸。 

(4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

实施例12

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。

(1) 载药微丸丸芯制备过程

丸芯组方：盐酸米诺环素 120g，甘露醇 80g，淀粉 70g，聚丙烯酸树酯10g，80%乙醇溶液 200g。

制备过程：取聚丙烯酸树酯10g，用80%wt乙醇溶液溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素120g、甘露醇 80g和淀粉 70g，混合均匀，加入上述聚丙烯酸树酯乙醇溶液，制备软材。打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min 后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1800rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸。

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 200g，羟丙甲纤维素 7.5g，二氧化钛 1.5g，枸橼酸三乙酯 1.0g，纯化水 80g。

制备过程：在搅拌下向纯化水80g中加入羟丙甲纤维素 7.5g和枸橼酸三乙酯 1.0g，溶解至澄清，加入二氧化钛 1.5g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液。

取载药微丸丸芯200g放入流化床内，调节流化温度至45℃，调整进风量60m³*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 6mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸。

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸 200g，乙基纤维素 20.7g，癸二酸二丁酯 3.1g，聚乙二醇 6.2g，90%wt的乙醇350mL。                                                    

制备过程：称取处方量的乙基纤维素，加入90%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的癸二酸二丁酯和聚乙二醇，溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

取隔离层微丸200g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到5mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸。 

(4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

实施例13

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。

(1) 载药微丸丸芯制备过程

丸芯组方：盐酸米诺环素 120g，海藻多糖 70g，甘露醇 50g，羟丙甲纤维素 10g，纯化水 150g。

制备过程：取羟丙甲纤维素3g，用纯化水溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素120g、海藻多糖70g、甘露醇50g和羟丙甲纤维素7g，混合均匀，加入上述羟丙甲纤维素水溶液，制备软材。打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min 后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1200rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸。

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 200g，欧巴代 13.5g，二氧化钛 1.5g，纯化水 150g。

制备过程：在搅拌下向纯化水150g中加入欧巴代 13.5g，溶解至澄清，加入二氧化钛 1.5g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液。

取载药微丸丸芯200g放入流化床内，调节流化温度至40℃，调整进风量60m³*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 5mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸。

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸 200g，聚丙烯酸树酯 29.0g，枸橼酸三乙酯 4.4g，滑石粉 8.7g，聚山梨酯 2.9g，95%wt的乙醇900mL。                                                    

制备过程：称取处方量的聚丙烯酸树酯，加入95%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的枸橼酸三乙酯和聚山梨酯，溶解于聚丙烯酸树酯乙醇溶液中，搅拌至澄清，加入处方量的滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛网，备用。

取隔离层微丸200g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到6mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸。 

(4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

实施例14

一种盐酸米诺环素缓释胶囊，按照如下方法制备而成：先按配方制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备隔离层微丸，再由隔离层微丸制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得盐酸米诺环素缓释胶囊。

 (1) 载药微丸丸芯制备过程

丸芯组方：盐酸米诺环素 120g，微晶纤维素 80g，磷酸二氢钙 40g，羧甲基纤维素钠 12g，纯化水 150g。

制备过程：取羧甲基纤维素钠 3g，用纯化水溶解至澄清，备用。取盐酸米诺环素粉碎过100目筛，其余辅料粉碎过80目筛，称取盐酸米诺环素120g、微晶纤维素80g、磷酸二氢钙40g和羧甲基纤维素钠9g，混合均匀，加入上述羧甲基纤维素钠水溶液，制备软材。打开低温制冷机，温度控制在 4～15℃，10min 后将软材放入低温高压挤出机，选择筛孔为0.9～1.0mm的筛板，挤出速度调整至45rpm，形成长度适中的条状物，条状物制备完成放进剪切滚圆桶中剪切滚圆，调节剪切滚圆1800rpm的速度进行滚圆10min，形成粒径均一的载药微丸，完成后取出，放置到烘箱中50℃干燥15h，选取16～24目筛的微丸检查合格后，即得载药微丸。

(2) 隔离层微丸制备过程

隔离层微丸组方：载药丸芯 200g，聚维酮 12g，二氧化钛 3g，聚乙二醇 1g，纯化水 150g。

制备过程：在搅拌下向纯化水150g中加入聚维酮 12g和聚乙二醇1g，溶解至澄清，加入二氧化钛 3g，继续搅拌1h，过40目筛网，得隔离层包衣液。

取载药微丸丸芯200g放入流化床内，调节流化温度至45℃，调整进风量60m³*h^-1，将配制好的隔离层包衣液用蠕动泵通过底喷方式以2mL/min 的流速加入至雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐渐提高供液速率到 6mL/min，直至包衣液包完，包衣结束后，继续在流化床内流化干燥30min，即得隔离层微丸。

(3)缓释微丸制备过程

缓释微丸组方：隔离层微丸 200g，乙基纤维素 30g，乙酰枸橼酸三乙酯4g，甘露醇 16g，90%wt的乙醇500mL。                                                    

制备过程：称取处方量的乙基纤维素，加入90%wt乙醇溶液溶解至澄清，称取处方量的乙酰枸橼酸三乙酯和甘露醇，溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

取隔离层微丸200g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取上述缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2mL/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到5mL/min至包衣液用完，提高流化温度到40℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～20目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸。 

(4) 盐酸米诺环素缓释胶囊灌装

根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装得到产品。

以实施例 1 中所制得的乙酰唑胺缓释胶囊为测试样品，释放度实验方法如下：

取实施例1所得产品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液900mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟时，取溶液10mL滤过，并即时补加上述0.1mol/L盐酸溶液10mL，精密量取续滤液适量，加0.1mol/L盐酸溶液稀释制成1mL约含15μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在348nm波长处分别测定吸光度；另精密称取盐酸米诺环素对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含15μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。

实验结果见附图说明中的附图1，其他实施例所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例1相同，均符合要求。