一种多西他赛注射液组合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种多西他赛注射液组合物及其制备方法，所述多西他赛注射液，其组成如下：主药多西他赛其浓度范围是20~60mg/ml；主药与溶剂无水乙醇的比例范围为1:1~1：50，主药与聚乙二醇硬脂酸酯15的比例，其浓度范围为1:1~1：50；pH调节剂无水枸橼酸，用其调节溶液pH的范围是3至4.5。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、稳定的多西他 赛注射液组合物及其制备方法。

背景技术

多西他赛（英文名Docetaxel），化学名称为：[2aR-[2aα,4β,4aβ ,6β,9α,(αR’,βS’),11α,12α,12aα,12bα）]-β-[[(1,1-二 甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2 a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-十二氢 -4, 6, 11-三羟基-4a, 8, 13, 13-四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲 基-1H-环癸五烯并[3, 4]苯并[1, 2-b]氧杂丁环-9-基]酯。化学结 构式:

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细 胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管 蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致 丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝 分裂。

具体适应症如下：

乳腺癌

1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

2.多西他赛联合曲妥珠单抗，用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌 患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症化疗。

3.多西他赛联合阿霉素及环磷胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者术后复 制化疗。

非小细胞肺癌

适用于局部晚期或转移性非小细胞癌的治疗，即使是在以顺铂为主的 化疗失败。

前列腺癌

多西他赛联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌 。

本药品开发的较早，早在1992年已在美国上市，1996年进入我国，目 前已经在许多国家上市。由于进入体内循环时降解快，使用时剂量较 大，副作用较多。

但是由于多西他赛难溶水中，必须加入增溶剂聚山梨酯80，满足临床 给药的要求。国内上市多西他赛注射液需在温度（2~8℃）贮藏，有效 期24个月。产品运输、产储和使用很不方便。聚山梨酯80作为难溶性 药物增溶剂临床使用过程中常放生溶血和过敏的不良反应，给临床使 用带来不安全的隐患，聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS15）是一种 由BASF公司研发的增溶剂，符合现代增溶剂的标准，且已经通过注射 药物验证，该产品已经被收录在德国药典中。

本发明通过研究发现：以一定量聚乙二醇硬脂酸酯15做为増溶剂和稳 定剂，替代聚山梨酯80，从而使产品化学稳定性显著增加，减少聚山 梨酯80的不良反应的发生，有力保证了临床安全性，并可在常规温度 （2~25℃）下贮藏期从原有的24个月延长至36个月，产品质量仍符合 国家药品标准，并且在多西他赛注射液制备工艺中首次采用了旋转水 浴灭菌（经验证灭菌F₀值大于12，为过度杀灭法），大幅度提高药品 临床使用安全性。

为了克服现有市售产品的缺点，得到更加安全、稳定的多西他赛注射 液处方和制备方法，我们对多西他赛注射液处方和制备方法进行了认 真研究。采用单因素设计法，对多西他赛注射液所用增溶剂和稳定剂 聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS15）的使用进行了考察（并与市售 制剂处方对比）。以不同增溶剂比例制备的多西他赛注射液通过对产 品的性状，pH值及多西他赛降解率为评价指标，优选增溶剂比例，制 备出能够达到上述目的的制剂，从而完成本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量稳定，安全可靠的多西他赛注射液。

以下对本发明进行详细地说明。

本发明提供的多西他赛注射液是以多西他赛为活性成分，无水乙醇为 溶剂、聚乙二醇硬脂酸酯15为增溶剂和稳定剂、用无水枸橼酸作为pH 调节剂制备而成。

为此，本发明提供一种多西他赛注射液组合物，其组成如下：

主药多西他赛其浓度范围是20~60mg/ml；

主药与溶剂无水乙醇的比例范围为1:1~1：50（g/ml）

主药与聚乙二醇硬脂酸酯15的比例，其比例范围为1:1~1：50（g/ml） ；

pH调节剂无水枸橼酸，用其调节溶液pH的范围是3至4.5；

最优选的多西他赛尔注射液组合物，其处方组成如下：

主药多西他赛其浓度是20mg/ml或40mg/ml；

主药与溶剂无水乙醇的比例范围分别为1：25（g/ml）；

主药与聚乙二醇硬脂酸酯15的比例范围分别为1：25（g/ml）；

pH调节剂无水枸橼酸，用其调节溶液pH的范围是3.7。

本发明的另一个目的在于提供多西他赛注射液的制备方法，包括如下 步骤：

（a）分别称取处方量的多西他赛、无水乙醇（供注射用）、聚乙二醇 硬脂酸酯15（供注射用）备用；

（b）将多西他赛加入无水乙醇（供注射用）中，然后在密闭的容器中 搅拌至全部溶解；

（c）将聚乙二醇硬脂酸酯15加热50-60℃溶解，加入到配制好的含药 的无水乙醇中，混合均匀；

（d）用事先配制好的枸橼酸溶液调节pH值到3.7，充氮灌装至7ml西林 瓶中，半压塞；

（e）放置冻干机中，除去乙醇；

（f）将扎盖后样品置旋转水浴式灭菌柜中，采用过度杀灭法灭菌，灭 菌条件选自121℃下灭菌12分钟，126℃下灭菌4分钟中的一种。经灭菌 后即得多西他赛射液。

其中，用枸橼酸溶液调节pH值中的枸橼酸溶液为事先配制，可配制成 0.5-2N浓度的溶液，用常规方法将枸橼酸溶液加入到药物溶液中，调 节溶液的pH值到合适使停止加入。

也可根据当量计算，算出无水枸橼酸的加入量，直接和药物以及溶剂 混合得到的溶液pH值即为所得。

本发明的配方和工艺方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：

配方的筛选：依据根据已上市产品（商品名：泰索帝）说明书确定本 品处方各原辅料及其用量范围。其中将增溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15  等体积替代聚山梨酯80。

工艺的筛选：主要做了以下两种工艺研究

1、原料溶解搅拌频率、时间的考察：

称取处方量的多西他赛和无水乙醇，将原料多西他赛加入到无水乙醇 中，以搅拌时间、原料溶解情况为评定标准，具体结果见下表。

原料溶解搅拌频率、时间的考察

实验结论：通过对不同搅拌频率考察和原料溶解情况，因此我们确定 最终搅拌频率

1200～1500rpm，搅拌时间15min。

2、除乙醇工艺优化筛选：

本品在配制过程中加入了无水乙醇作为溶剂,多西他赛在乙醇中不稳定 ，杂质明显增加，而且进入体内对人体健康可能产生不利影响。因此 本工艺除去乙醇，且针对除去成品中乙醇，我们进行了相应的工艺筛 选。

为了保证无菌环境，使得用药安全，我们选用冻干机作为除乙醇的设 备，通过控制箱内温度和抽真空时间来控制乙醇的残留量。下面采用 不同箱内温度、抽真空时间，以乙醇残留作为依据进行考察。

除乙醇工艺筛选结果

结论：通过实验表明温度在35℃，抽真空时间在21小时以上，能够除 去乙醇，在满足除去乙醇的同时缩短抽真空时间，方便工业化生产。

本发明技术方案制备的多西他赛注射液与现有市售多西他赛注射液产 品相比，可放置2-25℃保存，可以显著增强其安全性和稳定性。

以下通过试验数据进一步说明本发明的有益效果：

试验例1    灭菌稳定性试验

对实施例1、实施例2和比较例1制备的多西他赛注射液样品进行评价， 考察制剂性状、pH值及多西他赛降解率。结果见表1。

表1 不同处方多西他赛注射液的稳定性

检测指标 实施例1 实施例2 比较例1 性状 白色油状液体 白色油状液体 白色油状液体 pH值 3.71 3.52 3.6 降解率 6.2% 6.5% 15.6%

由表1可见，本发明制备的多西他赛注射液较市售处方制备的样品在安 全性和稳定性等方面，表现的更好。

试验例2   贮藏稳定性试验

将实施例1、实施例2和比较例1制备的多西他赛注射液制剂在温度（2 ~25℃）下贮藏24个月，以含量、杂质总量为考察指标，进行长期稳定 性考察试验。结果见表2。

表2 不同处方多西他赛注射液在2~25℃贮藏条件下长期稳定性

测定时间 实施例1 实施例2 比较例1 0月 6..2% 6.5% 15.6% 3月 6..8% 7.0% 16.7% 6月 7.0% 7.1% 19.5% 9月 7.2% 7.4% 22.5% 12月 7.8% 8.0% 25.2% 18月 8.0% 8.2% 28.3% 24月 8.5% 8.6% 36.4% 36月 9.0% 9.1% 39.2% 36月药品含量 91.0% 90.9% 60.8%

由表2可见，本发明制备的多西他赛注射液较市售处方制备的样品，可 在常规冷藏温度2~25℃下贮藏36个月，产品质量仍符合国家药品标准 。

其中比较例1采用的是传统注射液的制备方法，处方来源于赛诺菲安万 特制药公司该品说明书。方法如下：

将20g多西他赛、无水乙醇加到容器中，充分搅拌至溶解，加入0.1%的 针用活性炭（w/v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入聚山梨 酯80 540g，混合10分钟，加入无水枸橼酸调节pH值到3.4-4.1，定容 1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇，扣塞，轧盖。

发明效果

如上所述，通过本发明能够提供高品质的多西他赛注射液。本发明的 注射液可在常规冷藏温度（2~25℃）下贮藏36个月，产品质量仍符合 国家药品标准。

综上所述，本发明提供了一种新的多西他赛注射液处方和制备方法， 生产工艺过程简单，成本低，具有鲜明的创造性和实用性，在临床使 用上必将有良好的应用前景。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此 。

实施例1

将20g多西他赛、500ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌（搅拌频率12 00～1500rpm，搅拌时间15min）至溶解，加入0.1%的针用活性炭（w/ v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入500ml聚乙二醇硬脂酸酯 15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到3.4-4.1，加无水乙醇定 容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇（用冻干机作为除乙醇的设 备，温度在35℃，抽真空时间在21小时以上），扣塞，轧盖。至旋转 式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4 分钟（经验证灭菌F₀值大于12，为过度杀灭法）即得。

实施例2

将20g多西他赛、500ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌（搅拌频率12 00～1500rpm，搅拌时间15min）至溶解，加入0.1%的针用活性炭（w/ v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入聚乙二醇硬脂酸酯15  250ml，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到3.4-4.1，加无水乙 醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇（用冻干机作为除乙醇 的设备，温度在35℃，抽真空时间在21小时以上），扣塞，轧盖。至 旋转式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4分钟（经验证灭菌F₀值大于12，为 过度杀灭法）即得。

实施例3

将40g多西他赛、500ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌至溶解，加入 0.1%的针用活性炭（w/v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入 540ml聚乙二醇硬脂酸酯15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到 3.4-4.1，加无水乙醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇，扣 塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4分钟（经验证灭菌F ₀值大于12，为过度杀灭法）即得。

实施例4

将40g多西他赛、40ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌至溶解，加入0 .1%的针用活性炭（w/v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入2 50ml聚乙二醇硬脂酸酯15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到 3.4-4.1，加无水乙醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇，扣 塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4分钟（经验证灭菌F ₀值大于12，为过度杀灭法）即得。

实施例5

将20g多西他赛、1000ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌至溶解，加入 0.1%的针用活性炭（w/v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入 500ml聚乙二醇硬脂酸酯15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到 3.4-4.1，加无水乙醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇，扣 塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中,在121℃灭菌12分钟（经验证灭菌 F₀值大于12，为过度杀灭法）即得。

实施例6

将30g多西他赛、200ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌至溶解，加入 0.1%的针用活性炭（w/v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入 250ml聚乙二醇硬脂酸酯15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到 3.4-4.1，加无水乙醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇，扣 塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中,在121℃灭菌12分钟（经验证灭菌 F₀值大于12，为过度杀灭法）即得。

实施例7

将25g多西他赛、100ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌至溶解，加入 0.1%的针用活性炭（w/v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入 250ml聚乙二醇硬脂酸酯15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到 3.4-4.1，加无水乙醇定容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇，扣 塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中,在121℃灭菌12分钟（经验证灭菌 F₀值大于12，为过度杀灭法）即得。

实施例8

将60g多西他赛、300ml无水乙醇加到容器中，充分搅拌（搅拌频率12 00～1500rpm，搅拌时间15min）至溶解，加入0.1%的针用活性炭（w/ v），吸附搅拌5分钟；0.45um滤膜脱碳。加入500ml聚乙二醇硬脂酸酯 15，混合10分钟。加入无水枸橼酸调节pH值到3.4-4.1，加无水乙醇定 容至1000ml，搅拌10分钟。灌装，除乙醇（用冻干机作为除乙醇的设 备，温度在35℃，抽真空时间在21小时以上），扣塞，轧盖。至旋转 式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4分钟（经验证灭菌F₀值大于12，为过度 杀灭法）即得。