一种帕拉米韦溶液型吸入剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种帕拉米韦溶液型吸入剂及其制备方法，所述溶液型吸入剂由帕拉米韦、渗透压调节剂、pH调节剂和水制成，其中帕拉米韦的浓度大于15mg/ml，渗透压调节剂的浓度小于8mg/ml,所述溶液型吸入剂的pH值为5.0‑6.0,且不采用加热灭菌，所述渗透压调节剂选自氯化钠或者葡萄糖。该溶液型吸入剂具有更好的稳定性，且具有优异的肺靶向作用，显著提高了药物的有效性和安全性。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种帕拉米韦溶液型吸入剂及其制备方 法。

背景技术

帕拉米韦，化学名为(-)-(1S，2S，3R，4R)-2-羟基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2- 乙基]丁基-4-胍基环戊-1-羧酸，是一种环戊烷衍生物类流感病毒神经氨酸酶(NA) 抑制剂。帕拉米韦是环戊烷衍生物，与环连接的基团有亲水的羧基和胍基,以及>异戊基和乙酰氨基，4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不>活性位点区域。羧基部分与NA活性位点的3个精氨酸残基Arg118，Arg292，>羰基氧则与Arg152作用；胍基与NA活性位点的Asp>异戊基部分与>疏水性口袋强烈作用，而对于A型流感病毒NA，>宿主细>

由于帕拉米韦口服利用度较低，主要制成注射液等胃肠外制剂，如 CN101314579A公开了无水帕拉米韦晶体及其药物组合物，包括含有200mg帕拉 米韦晶体的注射液：无水帕拉米韦晶体200mg，甘露醇、盐酸适量以及注射用水 加至100mL。以及冻干粉针：无水帕拉米韦晶体200mg，甘露醇、盐酸适量以及 注射用水加至20mL冻干。

CN102058522 A公开了一种哌拉米韦注射液及其制备方法，由哌拉米韦、非 水溶剂、助溶剂和注射用水组成。其中哌拉米韦与非水溶剂的重量体积比(g/ml) 为1∶10-100，非水溶剂在处方中的用量比为20～60％(v/v)，助溶剂用量为1～ 20％(w/v)，所述非水溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种的 混合溶剂，所述助溶剂为葡萄糖、山梨醇、甘露醇、环己六醇中的一种或几种。 提供一种可以用任意比例的注射用水、氯化钠或葡萄糖输液稀释，而保持溶液澄 明度的哌拉米韦注射液及其制备方法。该注射液既可提高帕拉米韦溶解性，又可 以满足注射用药要求的合理的制剂处方和制备方法，通过使用适量的非水溶剂和 助溶剂，增加帕拉米韦的溶解度和保持溶液的稳定性，避免在临床稀释使用时出 现溶液浑浊、无法给药等问题的发生，尽可能降低非水溶剂的用量，提高了原药 浓度。CN102702033 A公开无定型帕拉米韦及其制备方法与药物组合物，注射液： 无定型帕拉米韦200mg，甘露醇、盐酸适量以及注射用水加至100mL。

帕拉米韦能通过滞留于患者的呼吸器官组织而发挥抗流感作用，因此，将帕 拉米韦制成吸入剂通过非经口途径直接到达呼吸器官组织病灶，减少对全身其它 组织的潜在不良反应。由于吸入剂存在多种剂型，包括干粉吸入剂、喷雾剂、溶 液型吸入剂等，对于儿童或高龄者、呼吸功能低下患者等自主呼吸困难者，采用 干粉末吸入制剂存在难以吸入充分量的药物的情形，而溶液型吸入剂则更便于这 类患者的应用。虽然将帕拉米韦做成溶液型吸入剂，但仍存在诸多挑战。

对于适宜雾化的溶液型吸入剂，通常需要满足一些基本性质，包括：1)无 菌介质；2)低粘稠液体、低表面张力；3)适度的pH；4)能够形成平均直径小 于5μm或者小于3μm的液滴；5)处方对喷雾器相对稳定；6)不含刺激性的防 腐剂和稳定剂。粒度和剂型是影响被吸入制剂效果的主要因素，其中粒度是主要 因素之一，药物通过吸入传递药物可以使药物沉积于呼吸道的不同部位，如喉咙、 气管、支气管以及肺泡。通常，粒度越小，颗粒保持悬浮在空气中的时间就越 长，药物就能够传递到呼吸道的更深部位。

粒度和剂型两者都会影响被吸入的皮质甾类的效果。药物的剂型对该药物传 递至肺部具有重要的影响，并因此影响其功效。在药物到肺的传递中最重要的是 气雾剂的载体和所传递的粒度。此外，肺部的沉积程度降低表明口咽沉积程度 增大。由于所应用的特定剂型，一些皮质甾类更有可能沉积在口腔和咽部并可 能引起局部副作用。其中沉积在覆盖肺部气道和鼻道的粘液毯液滴在纤毛的作用 下向咽部移动，这种颗粒通常是沉积在上呼吸道的较大药物颗粒，而来自鼻腔和 肺的粘液、细胞和碎片在咽部汇集，与唾液一起混合，并经吞咽进入胃肠道。因 此，制备较小粒径并且具有较窄粒度分布的雾化液滴是所期望，然而制备这种颗 粒却又是困难的。

为实现更好的雾化，在吸入剂处方中通常加入助溶剂、表面活性剂来制备， 但是由于对呼吸道的刺激，吸入给药时助溶剂如乙醇、聚乙二醇和丙二醇这些短 链脂肪醇只能耐受较小的量，尤其对于儿童群体不适宜。而大部分的表面活性剂 均具有一定毒性。因此，这些情况限制了吸入制剂的研发。

有研究(“超声雾化时药物分解的研究”)报道，林肯霉素溶液在雾化成气 溶胶后可产生硫化物，从而导致头痛、眩晕、恶心临床症状。进一步研究发现林 超声雾化后发生腐败臭的林肯霉素气溶胶中含有二硫甲基和硫化氢，还混有一种 不明的硫化物，林肯霉素含SCH3的侧链结合部容易被超声波的能量分解变为其 它硫化物，因而认为其它药物在超声雾化时也可能产生潜在的裂解变化。因此， 在帕拉米韦溶液型吸入剂研发中，同样面临帕拉米韦被超声裂解的潜在问题。

另有文献(“帕拉米韦原料药的稳定性研究”，甘薇等，现代药物与临床，2018 年)报道帕拉米韦原料药在100℃条件下48h内是稳定的；在光照10d的情况下， 帕拉米韦的稳定性良好；帕拉米韦在碱性和中性环境下稳定性良好，在酸性条件 下不稳定，随着pH值的降低，稳定性越差。帕拉米韦在酸性环境中极不稳定， 在碱性和中性条件下稳定性良好。因而，如何改进帕拉米韦溶液型吸入剂的稳定 性也同样是亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种稳定性更好的帕拉米韦溶 液型吸入剂，能有效减少不有关物质的产生，具有更小、分布更均匀的粒径，有 利于药物沉积在肺组织。另一方面，本发明帕拉米韦溶液型吸入剂在pH5.5下具 有更好的稳定性。另一方面，本发明帕拉米韦溶液型吸入剂能靶向分布在肺组织， 相对帕拉米韦注射液，本发明帕拉米韦溶液型吸入剂的肺组织药物浓度是静脉给 药(10mg/kg)的1.58-5.31倍。另一方面，本发明帕拉米韦溶液型吸入剂能更 好的减少超声过程带来的药物降解以及化学反应。

本发明解决该技术问题的技术方案是：

本发明提供一种帕拉米韦溶液型吸入剂，所述溶液型吸入剂由帕拉米韦、渗 透压调节剂、pH调节剂和水制成，其中帕拉米韦的浓度大于15mg/ml，渗透压调 节剂的浓度小于8mg/ml,所述溶液型吸入剂的pH值为5.0-6.0,且不采用加热灭 菌，所述渗透压调节剂选自氯化钠或者葡萄糖，所述溶液型吸入剂雾化后，其质 量中质空气流动力学直径(MMAD)在3-4um之间，细微粒子有效沉积率(FPF) 在60％-80％之间。

其中，帕拉米韦的浓度大于15mg/ml且小于25mg/ml，优选20mg/ml，渗透 压调节剂的浓度小于8mg/ml且大于6mg/ml，优选7mg/ml，所述渗透压调节剂 为氯化钠。

本发明不采用加热灭菌工艺，优选无菌工艺。

所述pH调节剂为稀盐酸，更优选5％的稀盐酸。

所述水为注射用水。

其中帕拉米韦溶液型吸入剂的pH值为5.5，在该pH条件具有优异的稳定性。

所述溶液型吸入剂雾化吸入1h后在肺组织药物浓度大于7ug/g,或者3h后 在肺组织药物浓度大于5ug/g。

所述溶液型吸入剂的微细粒子剂量(FPD)大于10mg，粒子几何标准偏差 小于3.0。

本发明进一步提供一种帕拉米韦溶液型吸入剂，所述溶液型吸入剂由帕拉米 韦、渗透压调节剂、pH调节剂、磷酸二氢钠和水制成，其中帕拉米韦的浓度大 于15mg/ml，渗透压调节剂的浓度小于8mg/ml,磷酸二氢钠的浓度为 0.05-0.2mg/ml，所述溶液型吸入剂的pH值为5.5,且不采用加热灭菌，所述渗 透压调节剂选自氯化钠或者葡萄糖，所述溶液型吸入剂雾化后，其质量中质空气 流动力学直径(MMAD)在3-4um之间，细微粒子有效沉积率(FPF)在60％-80％ 之间。

本发明的溶液型吸入剂具有较好的热稳定性，在高温30天后，有关物质含 量小于0.3％。

本发明进一步提供帕拉米韦溶液型吸入剂的制备方法，所述制备方法包括如 下步骤：

将帕拉米韦原料与辅料混合，加70-80℃的水至1000ml，搅拌溶解后冷却， 再用稀盐酸将溶液pH值调节在5.0-6.0之间，然后将帕拉米韦溶液通过预过滤 后，再无菌过滤，无菌灌装后即得。

本发明的有益效果：

1、本发明的帕拉米韦溶液型吸入剂解决了帕拉米韦注射液在酸性条件下不 够稳定，能有效减少不有关物质的产生，具有更小、分布更均匀的粒径，有利于 药物沉积在肺组织。另一方面，本发明帕拉米韦溶液型吸入剂在pH5.5下具有更 好的稳定性。

2、本发明帕拉米韦溶液型吸入剂能靶向分布在肺组织，相对帕拉米韦注射 液，本发明帕拉米韦溶液型吸入剂的肺组织药物浓度是静脉给药(10mg/kg)的 1.58-5.31倍。

3、本发明帕拉米韦溶液型吸入剂能更好的减少超声过程带来的药物降解以 及化学反应。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉 的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发 明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1：吸入剂处方

按表1的处方，将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加70-80℃的注射 用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.0～6.0 之间，然后将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

将表1中的处方1-9分别放置在密闭高温(60℃)、光照(4500lx±500lx)条 件下放置0天、5天、10天、30天，考察有关物质情况。

有关物质含量测定方法：HPLC：Agilent 1260Infinity USA；色谱柱：EclipsePlus C₁₈(5μm，4.6×250mm，Agilent，USA)；流动相：梯度洗脱如下：

表1流动相梯度洗脱

时间(min)0.01M磷酸二氢钾溶液甲醇0955308020455050655050

流速1mL/min；进样量20μL；检测波长210nm；柱温：室温。

表2不同吸入剂处方配伍

表3不同条件下有关物质含量(％)

以上实验结果表明，其中帕拉米韦与维生素C配制的吸入液，在光照和高 温5天时开始变为淡黄色澄清溶液，而且在高温和强光条件放置30天时，有关 物质均显著大幅增加，其余处方在高温和强光条件下各时间点均为无色澄清溶液。 另外，帕拉米韦、氯化钠与枸橼酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、丙二醇配制的吸入 液在高温放置30天后，有关物质也明显增加，稳定较差。而帕拉米韦与氯化钠、 帕拉米韦与氯化钠、磷酸二氢钠配制的吸入液在高温、光照条件下均具有良好的 稳定性。

实施例2：不同pH对帕拉米韦溶解度影响实验

称取过量的帕拉米韦原料药加入25ml容量瓶中，用0.7％的盐水定容至刻 度，置于摇床震摇(25℃，75rpm)24h后，用稀盐酸(5％，V/V)分别调节 pH至4、4.5、5.0、5.5，继续放置48h，用0.45μm滤膜过滤，滤液用去离子 水稀释250倍，样品采用帕拉米韦标准中HPLC法测定帕拉米韦含量。

表4帕拉米韦在不同pH生理盐水溶液的平衡溶解度

实验结果表明，帕拉米韦平衡溶解度具有pH依赖性，随pH降低其平衡溶解 度随之增加。结合制剂pH的要求(3-8)和生理刺激性等因素，帕拉米韦吸入溶 液的pH在4.5-6.0之间更适合。

实施例3：不同pH条件下帕拉米韦吸入溶液的稳定性实验

将处方1、6分别用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在4.5、4.5、5.0、5.5， 以及未用稀盐酸调节的溶液，然后将帕拉米韦溶液分别放置在密闭高温(60℃)、 光照(4500lx±500lx)条件下放置0天、30天，考察有关物质情况。

表5不同pH条件下有关物质含量(％)

实验结果表明，帕拉米韦吸入溶液在pH值5.5条件下最稳定，在高温条件下 仍能保持较好的稳定性。

实施例4

处方：

制备方法：将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加75℃的注射用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.5，然后 将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

实施例5

处方：

制备方法：将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加75℃的注射用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.5，然后 将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

实施例6

处方：

制备方法：将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加70℃的注射用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.7，然后 将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

实施例7

处方：

制备方法：将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加70℃的注射用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.5，然后 将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

实施例8

处方：

制备方法：将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加75℃的注射用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.5，然后 将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

实施例9

处方：

制备方法：将帕拉米韦原料与辅料在配液罐中混合，加75℃的注射用水至1000ml，搅拌溶解后冷却，再用稀盐酸(5％v/v)将溶液pH值调节在5.5，然后 将帕拉米韦溶液通过预过滤后再无菌过滤，无菌灌装后即得。

实验例1：帕拉米韦雾化吸入溶液质量评价实验

分别测定处方1、处方6的吸入溶液的递送速率与递送总量、微细粒子剂量。

微细粒子剂量的测定

将NGI置于降温柜中，待降温柜温度降至4℃后，开始进行试验，将NGI 与低流速真空泵及流速计连接，调节流速为15L/min(±5％)。取装有2ml帕拉 米韦雾化吸入溶液(20mg/ml)的塑料安瓿，充分摇匀后，挤压安瓿瓶，将帕拉 米韦雾化吸入溶液加入雾化杯中，将雾化杯与压缩机连接，先开启低流速真空泵 再开启压缩机，利用压缩机产生的压缩空气进行雾化，16min(雾化完全)后关 闭压缩机，移出雾化杯，再关闭低流速真空泵。取下并分解添加样品的NGI和 雾化杯，用去离子水/甲醇(60:40)的混合溶剂清洗安瓿瓶回收药液至5ml容量 瓶，清洗雾化杯回收残留药液至100ml容量瓶，用稀释液清洗喉管至50ml容量瓶中；分别用稀释液清洗回收第1收集层，第2收集层、第3收集层、第4收集 层、第5收集层、第6收集层、第7收集层及带滤纸的MOC收集层至相应的50 ml容量瓶中，平行测定3次。MOC收集层的供试品溶液经0.45μm滤膜过滤， 取续滤液作为MOC收集层供试品溶液，其他供试品溶液可直接进样。

表6微细粒子剂量实验结果

递送速率与递送总量的测定

依法安装呼吸模拟器和装有滤纸的滤纸装置。取装有2ml帕拉米韦雾化吸 入溶液(20mg/ml)的塑料安瓿，充分摇匀后，挤压安瓿瓶，将帕拉米韦雾化吸 入溶液加入雾化杯中，将雾化杯与压缩机连接，将呼吸模拟器设定为成人模式(15 循环/分钟的呼吸频率，潮汐量500ml，吸入与呼出时间之比1：1)。开启呼吸模 拟器，将第一阶段的时间设置为1分钟，在呼吸循环的起始时启动压缩机，呼吸 循环结束时同时关闭压缩机。用稀释液清洗回收滤纸、滤纸装置至同一100ml 量瓶中，作为第一阶段供试品溶液。再依法安装呼吸模拟器、装有滤纸的滤纸装 置、雾化杯、及配套的压缩机，开启呼吸模拟器，将第二阶段的时间设置为15 分钟，在呼吸循环的起始时启动压缩机，呼吸循环结束时同时关闭压缩机。用稀 释液清洗回收滤纸、滤纸装置至同一100ml量瓶中，作为第二阶段供试品溶液。

表7递送速率与递送总量实验结果

处方1处方6递送速率(mg/min)2.232.27递送总量(mg)8.959.64

实验结果表明，高浓度的帕拉米韦雾化吸入溶液(20mg/ml)，递送总量大 于8mg；FPD(微细粒子剂量)大于10mg，FPF(细微粒子有效沉积率)大于61％；MMAD(质量中质空气流动力学直径)为小于4μm，GSD(几何标准偏 差)小于3.0，符合雾化吸入溶液制剂的质量要求

实验例2组织分布试验

实验方法：取SD雄性大鼠15只，随机分为3组，每组5只，通过静脉注射给 予帕拉米韦 氯化钠注射液(批号：3139262，广州南新制药有限公司)，剂量为10mg/kg；分 别于给药后5min,1h,3h眼眶静脉丛取血0.20ml后，动物麻醉处死后取肺组织 (含气管)。全血经肝素钠抗凝后，离心(10000rpm,5min),取血浆部分；肺 组织洗干净并称重，血浆与肺组织置于-20℃保存待测。

取SD雄性大鼠54只，随机分为9组，每组6只，通过雾化吸入给予帕拉 米韦复方氯化钠溶液(处方1)，给药剂量分别为：低剂量：2.5mg/kg；中剂量： 5mg/kg；高剂量：10mg/kg；，雾化吸入给药时间为30min；分别于给药后5min, 1h,3h眼眶静脉丛取血0.20ml后，动物麻醉处死后取肺组织(含气管)。全血 经肝素钠抗凝后，离心(10000rpm,5min),取血浆部分；肺组织洗干净并称重， 血浆与肺组织置于-20℃保存待测。

收集处理分析：

肺组织收集

分别于给药后5min,1h,3h麻醉处死大鼠，称其体重并记录，随后解剖， 取其肺组织(含气管)；用生理盐水将肺组织洗剂干净，用滤纸吸干残留液体， 置于去皮的EP管中，称重并记录，最后置于-20℃冰箱中保存。

肺组织预处理

按照肺组织/生理盐水＝1g/4mL的比例，在肺组织中加入相应的生理盐水， 用匀浆机制成匀浆液，离心(10000rpm,10min)，取上清液100μL，置于1.5mL 离心管内，精密加入400μL 1μg/mL内标奥司他韦甲醇溶液，旋涡振荡1min混匀， 12000rpm离心10min，取上清液100μL，然后加入100μL的水充分混匀后，待 LC-MS/MS分析。

随行标准的肺组织预处理

用1mg/mL母液按照梯度稀释法配制浓度为0.5，1，5，10，50，100，200μg/mL 的帕拉米韦标准液。取空白肺组织匀浆液90μL，分别精密加入上述各浓度标准 液10μL，配置成浓度分别为0.05，0.1，0.5，1，5，10，20μg/mL的肺组织标 准品，每种肺组织标准品加入400μL1μg/mL内标奥司他韦甲醇溶液，旋涡振 荡1min混匀，12000rpm离心10min，取上清液100μL，然后加入100μL的水 充分混匀后，待做LC-MS-MS分析。每天肺组织的药物浓度均通过随行标准进 行计算。

测定条件：

色谱条件：Agela公司Venusil XBP Phenyl column(100mm×2.1mm,5μm)； 流动相A(0.1％甲酸水溶液，含2mM醋酸铵)：B(0.1％甲酸的甲醇)＝60： 40；流速0.40mL/min；柱温40℃；进样量5μL。

质谱条件：离子源为电喷雾电离源(ESI)；检测方式：正离子检测；扫描方式：多反应 监测(MRM)；喷射电压：5500V；离子源温度：550℃；气帘气流速为:25L/min，GS1:50 L/min，GS2:50L/min，碰撞气流速为:6L/min，扫描时间0.2s，用于定量和定性的离子条件 见表8。

表8帕拉米韦质谱分析参数表

肺组织药物浓度

经不同的给药方式、给药剂量，在5min，1h，3h时，研究结果(表9)表 明，帕拉米韦静脉注射给药(10mg/kg)后在1h与3h时，肺组织中药物浓度均 显著性低于雾化吸入给药各剂量组(P<0.001)；在5min时，静脉给药的肺组织 药物浓度显著低于雾化吸入给药的中、高剂量组，但与低剂量雾化给药未有统计 学意义的差异(P>0.05)。帕拉米韦肺组织的药物浓度与雾化吸入给药呈现剂量 依赖性的特征，随剂量增加而增加。帕拉米韦两种给药方式在肺组织药物浓度的 差异随时间延长差异愈大。同等剂量条件下(10mg/kg)，帕拉米韦雾化给药在各 时间点的肺组织浓度是静脉给药的2.02-11.58倍；低剂量雾化吸入给药(2.5mg/kg) 各时间点的肺组织浓度是静脉给药(10mg/kg)的1.07-4.58倍；中剂量雾化吸入 给药(5mg/kg)各时间点的肺组织浓度是静脉给药(10mg/kg)的1.58-5.31倍。

表9肺组织药物浓度实验结果

实验例3

超声雾化稳定性实验

将实施例1中的处方1、6的吸入液置于超声雾化器(2500KHz)中超声雾化， 分别在0min、20min、40min、60min、90min后测定其有关物质含量，实验结果如 表10。

表10超声雾化稳定性结果

组别0min20min40min60min90min处方10.11％0.14％0.17％0.52％1.01％处方60.10％0.16％0.19％0.23％0.39％

实验结果表明，处方1的帕拉米韦氯化钠溶液型吸入剂在2500KHz功率超声雾 化40min以内，能保持较好的稳定性，但在1小时后，有关物质含量开始显著增加， 可能超声对药物成分发生了降解以及进一步化学反应；而在处方中进一步加入磷 酸二氢钠后，在超声雾化90min内有关物质相对增加不显著，显著提高了药物的 超声稳定性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内 容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他 人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或 是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。