含有氢氧化铝和氢氧化镁的悬浮液及其制造方法

摘要

本发明提供一种含有氢氧化铝和氢氧化镁的混悬剂及其制造方法。根据本发明的水性混悬剂组合物，其通过使用具有特定组合的混合助悬剂以确保优异的沉降速率，使不溶性的氢氧化铝和氢氧化镁不易沉淀，不会形成块状物，从而易于再分散。由于具有优秀沉降速率的水性混悬剂组合物不仅具有物理稳定性，而且形成均匀的分散体系，从而可以确保生物利用度的再现性或有效性。另外，根据本发明的水性混悬剂组合物提供良好的口感，从而增加患者的服药依从性。

说明书

技术领域

本发明涉及含有氢氧化铝和氢氧化镁的悬浮液及其制造方法。

背景技术

由于氢氧化铝和氢氧化镁的组合制剂不仅具有优异的抗酸力，并且两个成分之间没有相互作用，也不会对食物、酒精和其他抗酸剂产生相互作用，所以不会引起胃酸分泌过多和代谢性碱中毒，因而在世界上被广泛使用。

通常，混悬剂优于片剂或粉剂是由于液体混悬剂能更迅速、有效地溶解，并与胃酸反应且中和胃酸。

但是，在制备混悬剂时，应考虑到当制剂被搁置时，固体颗粒应不容易沉淀，所沉淀的颗粒也不会形成坚硬的块状物，并且易于再次散。在使用前晃动时，应再分散成原来的样子。此外，患者服用时的口感、包装/充填的方便性、以及预防微生物污染等均需要考虑。

除非制备混悬剂后立即服用，否则必须使用大量的助悬剂来稳定分散在溶液中的混悬液，但是，如大量使用助悬剂，通常会改变生物利用度，因此最好尽可能减少助悬剂的使用量。

在韩国专利号10-0726690(专利文献1)中已公开在制备混悬剂时可选用的助悬剂，该助悬剂在低温灭菌过程中的温度范围内趋于发生热凝胶化,且可用的助悬剂限于不与金属离子相互作用，其中记载最常用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)因其与抗酸剂(金属离子)的混溶性及能在60～70℃的温度下进行低温杀菌而被视为最佳的助悬剂，且将羟乙基纤维素用作助悬剂时，可便于进行低温灭菌，而无需顾虑助悬剂的凝胶化。

然而，在包括专利文献1在内的现有文献中，还没有关于使用助悬剂的特定组合可以改善混悬剂的沉降速率和口感等问题的报告。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于提供一种含有氢氧化铝和氢氧化镁的混悬剂及其制备方法，该混悬剂能够改善沉降速率、口感和粘度等问题。

技术方案

通常，羟丙基甲基纤维素(HPMC)的纤维素类助悬剂已被用作含有氢氧化铝和氢氧化镁的水性混悬剂组合物中的助悬剂，并且大部分使用单一的助悬剂。

然而，本发明发现当使用单一助悬剂时，混悬剂的沉降速率、口感等会出现问题，为了解决这些问题，本发明通过使用特定组合的混合助悬剂来改善混悬剂的沉淀速度、口感等问题。

本发明提供了一种水性混悬剂组合物，该水性混悬剂组合物含有氢氧化铝、氢氧化镁、混合助悬剂和消泡剂，其中所述混合助悬剂为羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和卡拉胶的混合物。

从以下实施例中可以确定，将羟丙基甲基纤维素(比较例1)、卡拉胶(比较例2)、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(比较例3)分别与含有单一的助悬剂的水性混悬剂组合物相比时，将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和卡拉胶用作混合助悬剂的水性混悬剂组合物在沉降速率和口感方面会更为优秀。

含有氢氧化铝和氢氧化镁的水性混悬液组合物可用于治疗或改善胃酸过多、胃灼烧、胃不适、胃胀、食滞(胃滞)、恶心、呕吐、胃痛、打酸嗝等。

在所述水性混悬剂组合物中，含有作为抗酸剂的氢氧化铝和氢氧化镁。

在本发明的一个具体实施例中，与所述水性混悬剂组合物相比，氢氧化铝和氢氧化镁的含量可分别为3～5％(w/v)。例如，与所述水性混悬剂组合物相比，氢氧化铝和氢氧化镁的含量可分别为3.5～4.5％(w/v)，3.9～4.1％(w/v)。作为参考，当为氢氧化铝时，如果用Al₂O₃计算，则约为1.5～2.5％(w/v)，即，可用相当于所述含量的1/2的值来表示，但不限于此。

根据本发明的水性混悬剂含有作为混合助悬剂的羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和卡拉胶的混合物。

在本发明的一个具体实施例中，与所述水性混悬剂相比，羟丙基甲基纤维素的含量可以为0.4～0.9％(w/v)。例如，与所述水性混悬剂组合物相比，羟丙基甲基纤维素的含量可以为，例如，0.45～0.9％(w/v)、0.5～0.85％(w/v)、0.55～0.8％(w/v)、0.55～0.75％(w/v)、0.6～0.7％(w/v)。

在本发明的一个具体实施例中，用作混合助悬剂的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠如同胶体微晶纤维素(Avicel)RC-581一样可被用作含有两种成分的赋形剂，也可以分别用作单独的成分。

在本发明的一个具体实施例中，与所述水性混悬剂组合物的含量相比，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的含量可以为0.1～0.5％(w/v)。例如，与所述水性混悬剂组合物相比，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物的含量为0.1～0.4％(w/v)，例如可以为0.1～0.3％(w/v)、0.1～0.25％(w/v)、0.1～0.2％(w/v)。

另外，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的含量比可以为7：1～9：1。例如，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的含量比可以为7.5:1～8.5:1。

另一方面，与所述水性混悬剂组合物相比，卡拉胶的含量可以为0.1～0.3％(w/v)。例如，与所述水性混悬剂组合物相比，卡拉胶的含量可以为，例如，0.1～0.25％(w/v)、0.1～0.2％(w/v)。

所述氢氧化铝的含量(按AL₂O₃计算)优选为0.02g/mL，所述氢氧化镁的含量优选为0.04g/mL。

除了上述的成分以外，本发明的水性混悬剂组合物还可以含有消泡剂成分。

在本发明中，可以将二甲基硅油和硅树脂用作消泡剂，但不限于此。

与所述水性混悬剂组合物相比，二甲基硅油的含量为0.01～0.05％(w/v)，例如可以为0.02～0.04％(w/v)，硅树脂的含量为0.2～0.8％(w/v)，例如可以为0.3～0.6％(w/v)，但不限于此。二甲基硅油可以二甲基硅油乳液的形式被包含在混悬剂中，例如，与所述水性混悬剂组合物相比，30％二甲基硅油乳液的含量可以为0.05～0.15％。

本发明的水性混悬剂组合物可以进一步包含用作混悬剂成分的其他添加剂。例如，所述水性混悬剂组合物可以进一步含有甜味剂、防腐剂、矫味剂香料和着色剂中的一种或几种。

可用作甜味剂、防腐剂、矫味剂、香料和着色剂的成分不受特别限制，可以由本领域的技术人员适当选取而用。

在本发明的一个具体实施例中，甜味剂可以是甜菊苷，防腐剂可以是醋酸氯己定，矫味剂可以是山梨糖醇，以及香料可以是橘子味香精。

根据本发明的水性混悬液混悬剂组合物，其通过使用上述特定组合的复合助悬剂，以提供优异的沉降速率。

根据本发明的水性混悬剂组合物，其沉降速率为0.97～～1，符合药典的要求。上述范围内的沉淀速度意味着可以提供混悬剂的物理稳定性和均匀的分散体系。也就是说，针对不容于水的氢氧化铝和氢氧化镁悬的复合混悬剂来说，具有均匀分散体系的混悬剂可保证药品的生物利用度的再现性或有效性。

此外，本发明的水性混悬剂组合物可以通过使用具有特定组合比的混合助悬剂来提供良好的口感。

根据上述的具体实施例的混合助悬剂的组合比与水性混悬剂的组合物的口感有关。

如同本发明的水性混悬剂组合物口服混悬剂含有不溶性药物的粉末颗粒，因此口感可能会差，此时也可能会让患者对服用感到反感。因此，口感可以是提高患者服用依从性的一个非常重要的因素。

从以下实施例中可见，根据本发明具体实施例的混合助悬剂的组合比有意义地改善了水性混悬剂组合物的口感。

另外，根据本发明提供的水性混悬剂组合物的制备方法包括以下步骤：

a)准备含有羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的第一水溶液，含有消泡剂的第二水溶液及含有卡拉胶的第三水溶液，

b)将第一水溶液和第二水溶液混合并搅拌，再向其混合液中加入氢氧化铝和氢氧化镁并搅拌，

c)将从步骤b)中获得的溶液进行均质化，

d)在从步骤c)中获得的经均质化的溶液中加入所述第三水溶液并搅拌，

e)在从步骤d)中获得的溶液中加入添加剂并搅拌，再加入纯净水并定量：

更具体地说，根据本发明的水性混悬剂组合物可以通过以下方法制备。

1.准备溶液

1.1)制备溶液1：在纯净水中加入矫味剂后，搅拌5～10min，加入羟丙基甲基纤维素，搅拌5～10min，再加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钠并搅拌30～60min后，确认完全分散并使其膨胀；

1.2)制备溶液2：向纯净水中加入消泡剂，并搅拌10～20min，使其分散后待用；

1.3)制备溶液3：在纯净水中加入卡拉胶，并在80～100℃下搅拌并溶解20～40min，使其溶解后待用。

2.混合

2.1)将溶液2混合到溶液1中，并搅拌5～10min。

2.2)向2.1的溶液中加入氢氧化铝和氢氧化镁，并搅拌10～20min。

3.均质化

如下，对2.2的溶液进行均质化。

3.1)第一次均质化：将第一次压力设定为130～150bar，第二次压力设定为26～30bar，并进行均质化，再用纯净水洗涤均质机的管内。

3.2)第二次均质化：将第一次压力设定为140～160bar，第二次压力设定为28～32bar，并进行均质化，再用纯净水洗涤均质机的管内。

3.3)第三次均质化：将第一次的压力设定为160～180bar，第二压力设定为38～42bar，并进行均质化，再纯净水洗涤均质机的管内。

4.定量

4.1)在3.3的已均质化的溶液中加入溶液3，并搅拌10～20min。

4.2)在4.1的溶液中加入醋酸氯己定、甜菊苷和橘子味香精，并搅拌5～10min。

4.3)用纯净水定量，并搅拌5～15min后结束。

在本发明的具体实施例中，所述的制备方法为具体如下。

1.准备溶液

1.1)制备溶液1：在纯净水中加入山梨糖醇溶液，搅拌5min，加入羟丙基甲基纤维素并搅拌5min，再加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钠并搅拌40min后，确认完全分散并使其膨胀；

1.2)制备溶液2：在纯净水中加入二甲基硅油乳液、硅树脂，并搅拌15m in，使其分散后待用；

1.3)制备溶液3：在纯净水中加入卡拉胶，在90℃下搅拌30min，使其溶解后待用

2.混合

2.1)将溶液2混合到溶液1中，并搅拌5min。

2.2)在2.1的溶液中加入氢氧化铝和氢氧化镁，并搅拌15min。

3.均质化

如下，对2.2的溶液进行均质化。

3.1)第一次均质化：将第一次压力设定为140ar，第二次压力设定为28bar，并进行均质化，再用纯净水洗涤均质机的管内。

3.2)第二次均质化：将一次压力设定为150bar，第二次压力设定为30bar，并进行均质化，再用纯净水洗涤均质机的管内。

3.3)第三次均质化：将第一次的压力设定为170bar，第二压力设定为40bar，并进行均质化，再纯净水洗涤均质机的管内。

4.定量

4.1)在3.3的已均质的溶液中加入溶液3，并搅拌15min。

4.2)在4.1的溶液中加入甜味剂、防腐剂和香料，并搅拌5min。

4.3)用纯净水定量，并搅拌10min后结束。

有益效果

根据本发明的水性混悬剂组合物，其通过使用具有特定组合的混合助悬剂来确保优异的沉降速率，而使不溶性的氢氧化铝和氢氧化镁不易沉淀，且不会形成块状物，进而易于再分散。由于具有优异沉降速率的水性混悬剂组合物不仅具有物理稳定性，还形成均匀的分散体系，从而可以确保生物利用度的再现性或有效性。另外，根据本发明的水性混悬剂组合物可以提供良好的口感，提高患者的服药依从性。

具体实施方式

通过参考下面详细描述的实施例，可以明确本发明的优点和特征、及其实现方法。然而，本发明可以许多不同的形式来实施，并且不应该仅限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例是为了使本发明完全公开，并且将本发明的范围充分地传达给本领域的技术人员，本发明应由权利要求的范围来限定

实施例

测量粘度

在室温(20～25℃)下，通过使用博勒飞粘度计(BROOKFIELD LVDVI Prime；序列号8570291)的LV 2(62)转子(SPINDLE)来检测粘度，并得到粘度值。

测量沉降速率

在室温下，将样本放入50ml量筒中，剧烈摇晃1min使其混合，将标记内容物的高度为H₀，再放置3h后，将内容物的最终高度标记为H，并且用以下的式(1)进行计算。

[试1]

沉降速率＝H/H₀

口感评估方法

测试小组共有10名男性和女性成年人，以10分满分为标准，将对应于每个样本的各组员的评分相加后取平均值来进行确定。

制备例I

根据上述的制备方法，制备实施例和比较例的水性混悬剂组合物。

实施例1

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.055g羟丙基甲基纤维素、0.02g微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、0.015g卡拉胶、2.5g山梨糖醇溶液(浓度为0.25g/ml)、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精，其余包含10ml纯净水。经过测试，产品的沉降速率为0.98，产品的粘度为470mPa.s，粘度较低，口感温和。

实施例2

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.065g羟丙基甲基纤维素、0.02g微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、0.015g卡拉胶、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精，其余包含10ml纯净水。经过测试，产品的沉降速率为1.0，产品的粘度为540mPa.s，粘度较低，口感温和。

实施例3

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.055g羟丙基甲基纤维素、0.015g微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、0.01g卡拉胶、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精，其余包含10ml纯净水。经过测试，产品的沉降速率为0.98，产品的粘度为600mPa.s，粘度较低，口感温和。

实施例4

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.085g羟丙基甲基纤维素、0.01g微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、0.015g卡拉胶、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精、其余包含10ml纯净水。经过测试，产品的沉降速率为0.97，产品的粘度为650mPa.s，粘度较低，口感温和。

实施例5

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.045g羟丙基甲基纤维素、0.02g微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、0.03g卡拉胶、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精、其余包含10ml纯净水。经过测试，产品的沉降速率为0.97，产品的粘度703mPa.s，粘度较低，口感温和。

比较例1

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.1g羟丙基甲基纤维素、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精，其余包含10ml纯净水。经过测试，产品的沉降速率为0.74。

比较例2

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL2O3计算)、0.4g氢氧化镁、0.6g卡拉胶、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精，其余包含10ml纯净水。经过测试，虽然产品的沉降速率为1.0，但产品的粘度为1560mPa.s，粘度较高，口感不佳。

比较例3

所述水性混悬剂组合物含有0.2g氢氧化铝(以AL₂O₃计算)、0.4g氢氧化镁、0.03g微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、2.5g山梨糖醇溶液、0.008g二甲基硅油、0.04g硅树脂、0.002g甜菊苷、0.0015g醋酸氯己定、0.5g橘子味香精，其余包含10ml纯净水。经过测试，虽然产品的沉降速率为0.98，但产品的粘度为1450mPa.s，粘度稍高，口感不佳。

从上述实施例和比较例可见，本发明通过使用混合助悬剂来增加铝镁混悬剂的沉降速率，不仅满足了药典的要求，混悬剂的口感还温和而易于服用。

制备例II

根据实施例1～4中所确定的混合助悬剂的效果，通过改变下列组合物中混合助悬剂的组合比来制备实施例6～20。

【表1】

【表2】

评估所述实施例6～20的水性混悬剂组合物的口感和沉降速率。

【表3】

从表3中可见，实施例6～20的水性混悬剂组合物的沉降速率均显示为0.99～～1，从而可以得知沉降速率均优异，与构成混合助悬剂的组分的组合比无关。

这种优异的沉降速率，使不溶性的氢氧化铝和氢氧化镁不易沉淀，且不会形成块状物，并易于再分散。由于具有优秀沉降速率的水性混悬剂组合物不仅具有物理稳定性，并且形成均匀的分散体系，从而可以确保生物利用度的再现性或有效性。

另外，经过让受试者口服实施例6～20的水性混悬剂组合后，在评分范围1～10中口感越好评分越高，从而可以确定，当使用特定组合比的混合助悬剂时，可以为患者提供优秀的口感，进而提高患者服用的顺应度。