一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法

摘要

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法。所述制备方法包括采用特定比例的丙酮作为原辅料单独湿法制粒的溶剂，然后混合制粒，并结合较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，获得一种可以放大/缩小比例规模时重现性优异的工艺，并且保证药物在制备过程中不受破坏。所得药物组合物的稳定性和均一性优异，可以有利于所述药物在治疗心衰和高血压等良好推广。

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，特别涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

据《中国心血管病报告2013》)统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低心力衰竭患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是早期公认的治疗心衰的首选药物，例如依拉普利。

沙库巴曲缬沙坦钠，也称LCZ696，是由诺华公司研发的一种具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用的抗心衰药物，其结构(如下式)在专利WO2007056546A1中首次公开。已经公开的临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，沙库巴曲缬沙坦钠使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(N Engl J Med，2014，371(1):993-1004)。可以看出，沙库巴曲缬沙坦钠是一种极具市场潜力抗心衰药物，产品于2015年下半年获批上市。目前市售的LCZ696(商标名ENTRESTO^TM)可以以作为200、100和50mg的即释膜包衣片剂的口服剂型获得。

由于沙库巴曲缬沙坦钠是一种特殊的药物，其具有特殊的键合及成盐方式，使得其对湿、热不稳定，并且在溶液体系中会发生离解。

已知的沙库巴曲缬沙坦钠制剂方案包括：专利WO2009061713公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠的制剂及其制备方法，通过将治疗剂与至少一种可药用赋形剂混合，接着将混合物用适合的设备如压片机直接压缩或将混合物用适合的设备如滚压机压制而制备，然而依据说明书附图可见，该方案存在等比放大后存在重现性差的缺陷。

另外，WO2017/134597A1的制剂形式，适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，说明小规格对于本药的使用也有较为迫切的的需求。

基于前述现有技术，其他衍生的现有技术方案均采用干法制粒技术方案，通过辅料和工艺参数的调整，提高产品的稳定性等，但是，仍然存在放大/缩小比例规模之间重现性差的问题，不同规格可能需要不同的生成工艺，不利于产品的整体性能控制，可能导致用药后的效果不均衡。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的提供了新的沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法，采用特定比例的丙酮作为原辅料单独湿法制粒的溶剂，然后混合制粒，并结合较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，获得一种可以放大/缩小比例规模时重现性优异的工艺，并且保证药物在制备过程中不受破坏。

本发明实现上述等有益效果，通过如下技术方案实现：

首先，本发明提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成10-20目的湿粒子；

(2)将亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂分别过80目筛，加入少量丙酮制成10-20目的湿粒子；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合，制粒，然后在较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，压片，采用适宜辅料包衣。

作为本发明的一种优选技术方案，步骤(1)中少量丙酮的使用量为：LCZ696：丙酮＝1：0.1-0.2g/mL。

作为本发明的一种优选技术方案，步骤(2)中少量丙酮的使用量为：亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂质量之和：丙酮＝1：0.2-0.8g/mL。

作为本发明的一种优选技术方案，较低温度指的是30-40℃，干燥时间小于1h。

通过前述溶剂使用量，以及干燥温度，不仅可以使辅料通过常规的湿法工艺混合均匀，并且，意外的发现克服了本药物无法湿法制粒的困难，得到了原辅料混合粒子经检测发现，LCZ696仍以特殊的键合及成盐方式存在。

通过大量的实验法，当丙酮使用量分别小于所述使用量时，难以有效的保证原辅料均匀混合，且当所述使用量增加，容易因后续干燥时间的延长，容易导致LCZ696分解为缬沙坦和沙库比曲单独的化合物。

更为意外的发现的是，当使用前述使用量的溶剂，如果直接将原辅料混合后采用所述溶剂制粒，而不预先分别制备湿粒子，也容易导致LCZ696分解为缬沙坦和沙库比曲单独的化合物，可能是LCZ696采用丙酮制备湿粒子，使其呈现一种“饱和”状态，避免直接与辅料混合后的离子作用，降低了药物分解的可能。

作为本发明的一种优选技术方案，所述亲水性填充剂选自甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。LCZ696与亲水性填充剂的质量比优选为1：0.7-0.8，尤其优选山梨醇。

作为本发明的一种优选技术方案，所述粘合剂选自聚维酮、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。LCZ696与粘合剂的质量比优选为1：0.05-0.08，尤其优选羟丙甲纤维素。

作为本发明的一种优选技术方案，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上以任意比例的混合。LCZ696与崩解剂的质量比优选为1：0.05-0.08，尤其优选交联羧甲基淀粉钠。

作为本发明的一种优选技术方案，当LCZ696与亲水性填充剂山梨醇的质量比优选为1：0.7-0.8；且LCZ696与粘合剂羟丙甲纤维素的质量比优选为1：0.06-0.07；且LCZ696与崩解剂交联羧甲基淀粉钠的质量比优选为1：0.06-0.07时，可以最好的保证药物制粒和后续步骤中的流动性，以及制粒均一性，所得药物组合物的批次间差异得到尽可能降低。

作为本发明的一种优选技术方案，本发明选用前述比例组合，并采用硬脂酸镁作为润滑剂，优选使用量为药物组合物润滑剂的使用量为LCZ696质量的1-3％，混合均匀后压片，压片后采用欧巴代进行包衣后，包衣增重0.3-1.5％。

所得药物组合物溶出与市售产品近似，且稳定性进一步的提高，杂质限量尽可能的降低，预期符合一致性评价的相关要求。

本发明另一目的在于提供前述一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物的制备方法，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成10-20目的湿粒子；

(2)将亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂分别过80目筛，加入少量丙酮制成10-20目的湿粒子；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合，制粒，然后在较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，压片，采用适宜辅料包衣。

所述药物组合物的制备方法进一步包括前述药物组合物获得各种优选技术方案。

具体地，作为本发明的一种优选技术方案，步骤(1)中少量丙酮的使用量为：LCZ696：丙酮＝1：0.1-0.2g/mL。

作为本发明的一种优选技术方案，步骤(2)中少量丙酮的使用量为：亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂质量之和：丙酮＝1：0.2-0.8g/mL。

作为本发明的一种优选技术方案，较低温度指的是30-40℃，干燥时间小于1h。

通过前述溶剂使用量，以及干燥温度，不仅可以使辅料通过常规的湿法工艺混合均匀，并且，意外的发现克服了本药物无法湿法制粒的困难，得到了原辅料混合粒子经检测发现，LCZ696仍以特殊的键合及成盐方式存在。

通过大量的实验法，当丙酮使用量分别小于所述使用量时，难以有效的保证原辅料均匀混合，且当所述使用量增加，容易因后续干燥时间的延长，容易导致LCZ696分解为缬沙坦和沙库比曲单独的化合物。

更为意外的发现的是，当使用前述使用量的溶剂，如果直接将原辅料混合后采用所述溶剂制粒，而不预先分别制备湿粒子，也容易导致LCZ696分解为缬沙坦和沙库比曲单独的化合物，可能是LCZ696采用丙酮制备湿粒子，使其呈现一种“饱和”状态，避免直接与辅料混合后的离子作用，降低了药物分解的可能。

作为本发明的一种优选技术方案，所述亲水性填充剂选自甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。LCZ696与亲水性填充剂的质量比优选为1：0.7-0.8，尤其优选山梨醇。

作为本发明的一种优选技术方案，所述粘合剂选自聚维酮、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。LCZ696与粘合剂的质量比优选为1：0.05-0.08，尤其优选羟丙甲纤维素。

作为本发明的一种优选技术方案，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上以任意比例的混合。LCZ696与崩解剂的质量比优选为1：0.05-0.08，尤其优选交联羧甲基淀粉钠。

作为本发明的一种优选技术方案，当LCZ696与亲水性填充剂山梨醇的质量比优选为1：0.7-0.8；且LCZ696与粘合剂羟丙甲纤维素的质量比优选为1：0.06-0.07；且LCZ696与崩解剂交联羧甲基淀粉钠的质量比优选为1：0.06-0.07时，可以最好的保证药物制粒和后续步骤中的流动性，以及制粒均一性，所得药物组合物的批次间差异得到尽可能降低。

作为本发明的一种优选技术方案，本发明选用前述比例组合，并采用硬脂酸镁作为润滑剂，优选使用量为药物组合物润滑剂的使用量为LCZ696质量的1-3％，混合均匀后压片，压片后采用欧巴代进行包衣后，包衣增重0.3-1.5％。

所述方法获得的药物组合物溶出与市售产品近似，且稳定性进一步的提高，杂质限量尽可能的降低，预期符合一致性评价的相关要求。

本发明所述的药物组合物可以应用于预防和/或治疗高血压、心衰、高血压和心衰的药物中使用。

所得药物组合物大大降低辅料的种类，制备不仅工艺简单，使得产品因规格不同而放大/缩小比例规模重现性优异，降低生产成本，易于产业化应用，且有效保证不同病情的病人服用不同规格的药物后保证药物作用的均衡性。

注明：本发明除另有具体说明外，所述沙库巴曲缬沙坦钠均指下式结构的化合物：

本发明相对于现有技术的有益效果包括：

(1)本发明采用特定比例的丙酮作为原辅料单独湿法制粒的溶剂，然后混合制粒，并结合较低温度的减压干燥方法对制粒后的颗粒干燥，获得一种可以放大/缩小比例规模时重现性优异的工艺，并且保证药物在制备过程中不受破坏，使得湿法制粒应用于本药物成为可能。

(2)通过前述制备方法，所得药物组合物的质量稳定，表现为制粒颗粒流动性好、均一性好，药物组合物稳定性好、片间差异尽可能减小，从而提高临床应用的有效性和均衡性；

(3)本发明大大减少处方的原辅料组成，不仅降低工艺成本，而且工艺简单，利于大规模产业化应用。

附图说明

图1，沙库巴曲原料X-ray谱图；

图2，缬沙坦原料X-ray谱图；

图3，沙库巴曲缬沙坦钠原料X-ray谱图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成过20目的湿粒子，LCZ696：丙酮＝1：0.15g/mL；

(2)将亲水性填充剂-山梨醇、粘合剂-羟丙甲纤维素、崩解剂-交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，加入少量丙酮制成过20目的湿粒子，亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂质量之和：丙酮＝1：0.5g/mL；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合均匀，制粒，然后对制粒后的颗粒在30-40℃下减压干燥30min，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，按照药物所需规格压片，采用欧巴代包衣，增重1％。

实施例2

一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成过20目的湿粒子，LCZ696：丙酮＝1：0.15g/mL；

(2)将亲水性填充剂-甘露醇、粘合剂-羟丙甲纤维素、崩解剂-交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，加入少量丙酮制成过20目的湿粒子，亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂质量之和：丙酮＝1：0.5g/mL；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合均匀，制粒，然后对制粒后的颗粒在30-40℃下减压干燥30min，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，按照药物所需规格压片，采用欧巴代包衣，增重1％。

实施例3

一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成过20目的湿粒子，LCZ696：丙酮＝1：0.15g/mL；

(2)将亲水性填充剂-微晶纤维素、粘合剂-羟丙甲纤维素、崩解剂-交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，加入少量丙酮制成过20目的湿粒子，亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂质量之和：丙酮＝1：0.5g/mL；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合均匀，制粒，然后对制粒后的颗粒在30-40℃下减压干燥30min，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，按照药物所需规格压片，采用欧巴代包衣，增重1％。

实施例4

一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法，包括：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠加少量丙酮制成过20目的湿粒子，LCZ696：丙酮＝1：0.15g/mL；

(2)将亲水性填充剂-山梨醇、粘合剂-聚维酮、崩解剂-交联羧甲基淀粉钠分别过80目筛，加入少量丙酮制成过20目的湿粒子，亲水性填充剂、粘合剂、崩解剂质量之和：丙酮＝1：0.5g/mL；

(3)将步骤(1)和(2)的湿粒子混合均匀，制粒，然后对制粒后的颗粒在30-40℃下减压干燥30min，除去丙酮，然后加入润滑剂混合均匀后，按照药物所需规格压片，采用欧巴代包衣，增重1％。

实施例5-20

采用实施例1、2、3和4的技术方案，分别按照以下药物所需规格制备，分别得到实施例5-20，

对比实施例1

参照WO2009/061713实施例3的处方及制备方法，按照以下处方：

首先将硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅和微晶纤维素通过30目筛进行筛分。然后将上述混合物、LCZ696、交聚维酮和低取代的羟丙纤维素在料斗混合机中混合约120转。然后，将得到的混合物通过30目筛进行筛分。然后将筛分了的混合物在料斗混合机中混合约120转。使用滚压机用30kN的压力压制所述混合物。压制后，研磨所述混合物并经18目筛筛分，得到最终的内相颗粒。将颗粒与经30目筛筛分的交聚维酮和滑石粉(外加颗粒)在料斗混合机中混合约50转。然后，将得到的混合物与经30目筛筛分的硬脂酸镁(外加颗粒)在料斗混合机中混合约50转。然后使用Fette3090设备将得到的最终混合物压缩成片。使用欧巴代包衣聚合物进行包衣增重1％，得到包衣片。

对比实施例2-5

采用对比实施例1的技术方案，分别按照以下药物所需规格制备，分别得到对比实施例2-5，

实施例21

溶出度检测

采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法分别检测实施例6、10、14、18及对比实施例3所得LCZ696直压片剂的溶出度情况，所得数据如下表所示：

项目15min30min45min实施例683.7193.6599.49实施例1080.7191.3699.12实施例1481.5192.8298.72实施例1879.2992.7198.85对比实施例378.9486.2196.63

可以看出，实施例6、10、14、18及对比实施例3所得制剂具有较好的溶出性能，且有较为一致的溶出特性，在15min内溶解约80％，符合临床用药要求。

实施例22

稳定性实验

将实施例6、10、14、18及对比实施例3所得固体口服型制剂(100mg)在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置30天，采用中国药典(2010版)附录记载的HPLC法检测药物组合物的杂质A的变化情况，所得结果如下：

通过稳定性实验可以看出，实施例6、10、14、18相对于比实施例3有明显更为优异的质量稳定性。

其中，所述杂质A的化学结构式如下：

实施例23

将实施例6、10、14、18及对比实施例3在最终压片前取颗粒，采用2010版《药品GMP指南》(口服固体制剂)5.2.4记载的颗粒分布测试法测定休止角、混合均匀度，结果如下：

颗粒休止角(°)混合均一度(％)实施例624.61.4实施例1028.81.7实施例1429.31.9实施例1827.62.1对比实施例342.34.8

可知，实施例6、10、14、18相对于比实施例3有明显更为优异的流动性和含量均一性，质量更为均衡。

实施例24：

采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法分别检测实施例6、10、14、18及对比实施例3所得LCZ696直压片剂各6片的溶出度情况。

可知，实施例6、10、14、18相对于比实施例3有明显更为优异的片间均匀性，片间差异更小，质量更为均衡。

实施例25：

采用以下的测定方法进行X-ray检测，在制粒中未有发现单独的沙库巴曲和缬沙坦强的特征峰，且有见沙库巴曲缬沙坦钠强的特征峰，所以，可以确证的是本发明实施例1-20制粒过程中未有明显的化合物键断裂，沙库巴曲缬沙坦钠保留完整，使得采用溶剂进行湿法制粒应用于本发明的药物成为可能。

具体的，参见图1-沙库巴曲原料X-ray谱图、图2-缬沙坦原料X-ray谱图、图3-沙库巴曲缬沙坦钠原料X-ray谱图。

X射线衍射检测条件：

X射线衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪，在Cu靶Kα射线，电压：40.0kV，电流：40.0mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，步长0.02°，每步停留时间40s条件下测定2θ范围：2°-40°。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。