ALSにおけるタンパク質凝集体形成と遺伝子治療

摘要

筋萎縮性側索硬化症（ALS)は，運動ニューロ ンが選択的に傷害され，手足，のど，舌および呼 吸に必要な筋肉が次第に委縮することで，筋力が 低下していく病気である。孤発性ALS (sALS)と 家族性ALS(fALS)が存在する。神経の老化との 関連性が疑われており，実際60-70歳が発症する 年齢のピークであるが，fALSの場合は若い年齢 での発症を起こしやすい。未だ発症メカニズムの 解明および治療法が定まっておらず，神経難病に 指定されている。ただし，ALSの原因遺伝子は 20種類以上同定されており，中でもfALSにおけ る主要な原因遺伝子は，C9o>f72, Sodl, Tardbp, Fitsであり，それぞれfALSの中で見られる遺伝 子異常の割合はそれぞれ40, 20, 5, 5であ る。これらの原因遺伝子から転写、翻訳されたタ ンパク質は，細胞内に封入体と呼ばれる構造を形 成し，ALSの病理所見として高頻度に観察され る。これらのタンパク質は，生化学的に不溶性の アミロイド様凝集体を形成することが知られてお り，また液液相分離（LLPS)を介して油滴のよ うな構造である凝縮体を形成することもあること から，封入体は光学顕微鏡で観察される大きさで あり，そのような凝集体や凝縮体が集積して形成 されたものであろうと考えられている。一方で， タンパク質のアミロイド凝集体はそれそのものに細胞毒性があることが多く報告されていることから，ALSの原因タンパク質凝集体と神経細胞死の 関連性が疑われている。