B医薬化学:KRAS G12R選択的に共有結合するα, β-ジケトアミドの発見

摘要

GTP加水分解酵素の1つであ るKRASに特定のアミノ酸残基 で変異が生じると,GDPが結合 した不活性型からGTPが結合し た活性型が優位になる.その結 果，下流のシグナル伝達経路が恒 常的に活性化され,細胞のがん化 が引き起こされると考えられてい る.KRAS変異のうち,コドン 12番目のグリシン（G）がシスティ ン（C）に変異したG12C変異の阻 害剤に関しては,既に上市された 医薬品が複数生み出されている. これらは，いずれも変異システィ ン残基側鎖の求核性の高さを利用 すべくアクリルアミドなどのマイ ケルアクセプターを分子内に含ん でいる.一方で，G12D, G12V, G12R, G13D, Q61Lなどの他の 変異に関してはシスティンのよう な特異な反応性を示す官能基を有 していないため，選択的な阻害剤 の上市は未だ成功していない.こ れらKRAS変異のなかで，G12R 変異は膵管腺がん患者の17に 見られており，選択的な阻害剤の 開発が望まれている.本稿では， KRAS G12R選択的に共有結合す るaβ-パージケトアミド化合物に関 する研究について紹介する.な お，この論文を発表したグループ は，以前にG12C変異選択的な共 有結合阻害剤についてブレークス ルーとなる論文を発表している.