Introduce My Article:NUDT15 variants confer high incidence of second malignancies in children vwth acute lymphoblastic leukemia.

摘要

二次がんは小児がん患者の最も重篤な晩期合併症の一つで あり,小児がんサバイバーの10以上が発症すると報告さ れている。本研究では，小児期のがん治療後に二次がんを発 症した患者を対象に,背景にある遺伝的リスクを検証した。 小児がん発症のリスク因子として,小児がん罹患者の約8 が生殖細胞系列のがん関連遺伝子の病的バリアントを有する ことが2015年のNEJM誌に報告された。これにより我々 は,二次がん発症者はより高頻度に生殖細胞系列の病的バリ アントを有するのではないかとの着想を得た。そこで,「小 児期の造血器腫瘍治療後に二次がんを発症した患者」15例 の生殖細胞系列サンプルを用い,全エクソーム解析を実施し た。しかしながら結果は予想に反するものであり,15例の うち1例にのみ病的バリアントが同定されたのみであった。 そこで次に我々は,抗がん剤の代謝に関わる遺伝子と二次が ん発症との関連性に着目した。本コホートの患者の最初のが んは急性リンパ性白血病(ALL)もしく はリンパ芽球性リン パ腫が大多数を占め,治療に6-メルカプトプリン(6-MP) が使用されていた。6-MPは維持療法として長期に亘り投与 されるが,その感受性を強める要因としてEuropeansや Africans における TPMT の多型と,East Asians や Hispanics におけるNUDT15の多型が知られている。これらの多型を 有すると短期的には骨髄抑制が増強するが,さらにTPMT の多型においては,6-MP代謝遅延による細胞毒性の遷延が 二次がん発症の一因となることが報告されていた。これらか ら我々は,NUDT15多型も同様に6-MPによる二次がん発症 のリスクとなり得ると考えた。そこで6-MP治療歴のあるニ 次がん発症者のNUDT15多型を調べたところ,その42.9 が多型を有し一般人口の19.7と比して有意に高頻度であっ た。この結果は,東京小児がん研究グループの臨床試験 L04-16における二次がんの累積発症率の解析でも,有意で あることが裏打ちされた。さらに維持療法中の6-MP投与量 を調べたところ,NUDT15多型例の6-MP投与量は,二次が ん非発症者に比べ発症者で有意に多かった。これらの結果は NUDT15多型が二次がん発症の一因となる可能性を示唆す る重要な結果である。今後の展望としては,対象症例数を増 やした異なるコホートでの再現性の確認が重要である。また 二次がん発症予防とALL再発予防の2つの観点から,最適 な6-MP投与量を決定する指標の同定が望まれる。