Introduce My Article:Prognostic impact of CEBPA. bZIP domain mutation in acute myeloid leukemia

摘要

CCAAT/ enhancer-binding protein alpha (CEBPA)の変異 は急性骨髄性白血病(AMDの約15に検出される遺伝子 異常として知られている。遺伝子内の変異部位としてp42 アイソフォームの喪失につながるN末端側の変異と,p42 とp30アイソフォームの共通部位でC末端側のbZIP領域に 好発するin/del変異の2ヶ所が知られている。CEBPA変異 陽性症例のうち約2/3の症例ではこの2ヶ所の変異が検出 される double-mutated CEBPA (.CEBPAdm)となっている ことが知られており,mRNAの解析からそれぞれが別アレ ルに存在するbi-allelic変異であることも明らかになってい る。このCEBPAdmを有するAMLは抗がん剤への感受性が 高く,AMLの中でも最も予後良好な経過をとることが知ら れているが,single mutated CEBPA (CEBPAsm)が予後に 及ぼす影響は少ないと考えられていた。我々はこの"変異が 重複することによって予後良好な傾向となる”という生物学 的なパラドックスを解明するため,the Multi-center Collaborative Program for Gene Sequencing of Japanese Acute Myeloid Leukemiaに登録されたde novo AML1,028症例を対 象としてCEBPA変異部位についての詳細な予後解析を行っ た。変異部位ごとの解析を行うと,CEBRlmuのうちbZIP 領域の変異は116症例に検出され寛解導入率,生存期間，再 発リスクに関わる強力な予後良好因子であることが明らかに なった。このbZIP領域の変異を認めた症例の83.6 (97症 例)は CEBPAdm, 16.4 (19 症例)は CEBPAsm であっ た。CEBR4sm陽性症例における,bZIP領域の変異の意義 を検討するとbZIP領域の変異(CEBR4sm in bZIP)はbZIP 以外の領域の変異(CEBRlsm in non-bZIP)に比較して生存 期間,再発リスクに関わる有意な予後良好因子であった (p=.008, p=.063)。これらの検討から,CEBPAdmのみな らず，CEBPAmuはbZIP領域に存在していれば強力な予後 良好因子となることが明らかとなった。The Childrens Oncology Group や the Study Alliance Leukemia からも相次 いで同様の解析結果が報告されてきている(Blood. 2021; 138: 1137-1147 / Blood. 2022; 139: 87-103)。 この発見は AML の予後分類に改善をもたらし，CEBR4変異陽性AMLの治 療戦略を見直すきっかけになるかもしれない。