構造から捉えた，エンドセリンB型受容体標的薬の動作原理

摘要

ェンドセリン受容体はGタンパク質共役型受容体(GPCR)の一種であり，ベプチドホルモンであるエンド セリン-KET-I)を受容することで血圧調整などの体内の恒常性維持を担う.ET-1の異常な産生はがん，高 血圧，心臓病など疾患の原因となるため，その作用を拮抗的に阻害する拮抗薬が臨床研究されている.実際 に，肺動脈性肺高血圧症(PAH)に対する治療薬として，拮抗薬であるボセンタンやその誘導体が実用化され ている.筆者らは，X線結晶構造解析を用いることで.ヒ卜由来エンドセリンB型受容体の計8つの構造解 析に成功した.構造情報から，ET-1による受容体活性化機構や，臨床に使われている拮抗薬の結合様式およ び受容体活性阻害機構が明らかになった.ェンドセリン受容体を標的とした臨床試験は，がんをはじめとし てフェイズ3で失敗しているものも多い.構造情報に基づいて，エンドセリン受容体を標的とした新規薬剤を開発できれば，こうした状況を打開できる可能性がある.