スプライシング異常に基づく発がん機構の解明と治療への応用

摘要

SF3B1は悪性腫瘍で最も高頻度に変異が認められるスプライシング関連遺伝子であるが，その変異による発 がん機構については十分に解明されていない。本研究ではSF387変異を有する悪性腫瘍患者検体のトランスク リブト一厶解析? CRISPRスクリーニングから，スプライシング異常が発がんに寄与する標的遺伝子を同定し た。特にSF3B1変異体はイントロン配列のェキソン化を介してnon-canonical BAF (ncBAF)複合体の構成因 子であるBRD9タンパクの低下をきたす。興味深いことに，BRD9の抑制は悪性黒色腫やMDS 造血細胞の分 化異常を惹起し，CTCF結合部位へのncBAF複合体の局在低下が認められた。核酸医薬やCRISPR技術を用い た8ffl39のスプライシング異常の正常化は抗腫瘍効果が得られることから，これらの成果はSF3B7変異を有す る腫瘍においてメカニズムに基づいた治療応用につながるものと期待される。