アストロサイトにおけるアミロイドβ分解調節機構と新規アルツハイマー型認知症治療の可能性

摘要

アルツハイマー型認知症（AD）は,神経変性によ る認知障害であることはよく知られている.AD発 症には,約40残基のアミノ酸からなるアミロイドタンパク質（Aβ）の神経細胞表面への沈着（凝集または重合）が大きく関与していると考えられている. Aβは，1回膜貫通タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）から，セクレターゼおよびγセクレターゼの両酵素によって,それぞれAβの N末端側およびC末端側が切断されて産生される. 加齢等の脳内の環境変化に伴い,神経細胞膜の構成 要素や流動性などが変化することによって，神経細 胞膜上でAβがオリゴマ一体などの重合体や線維体 を形成し,直接的,もしくは間接的に（神経細胞内 の骨格タンパク質であるタウタンパク質の,異常なリン酸化による神経原線維変化を介して）進行性の神経細胞死を誘導することにより，ADが発症する と考えられている（図1）.一方で，Aβの脳からのクリアランスには，分解酵素（図1，本稿のターゲット）と脳からの排泄機構が関与している.この脳内での産生系とクリアランス系は,様々な条件下 で調節を受けており，これらのバランス調節に不具 合が生じることで，AD発症に繋がるのではないかと考えられている.