乳がんにおけるctDNA モニタリングの展望

摘要

Circulating tumor DNA （ctDNA）の解析法:ctDNAは,血液中に遊離しているcell free DNA（cfDNA）の一部であり,分泌,壊死,アポ トーシスなどにより腫瘍組織から血中に放出さ れる腫瘍由来のDNAである.きわめて微量であ るため高感度な検出方法が必要となり，がん種 や腫瘍量,転移部位,手術などが検出に影響を 与えることに留意する必要がある.ctDNA 解析は，限られた遺伝子を解析するPCRベー スのアッセイと，がんゲノムプロファイリング 検査を目的とした次世代シークエンサ-（Next generation sequencer ； NGS）ベースのアッセイ に大別される.PCRベースのアッセイとしては, 非小細胞性肺がんを対象としたCobas?EGFR 変異検出キットv2.0や,大腸がんを対象とした OncoBEAM?RAS CRCキットが本邦で保険適 用となっている.乳:かんについては,ホルモン受 容体（HR）陽性HER2陰性乳がん患者を対象とし たPI3K阻害薬buparlisibの有効性を検討したラ ンダム化第III相試験（BELLE-2試験）において, 組織検体では検出されずctDNAでのみPIK3CA 変異陽性であった患者で，buparlisibは無増悪生 存期間（PFS）を延長する傾向が示された.異 なるPI3K阻害薬alpelisibの有効性を評価したラ ンダム化第III相試験（SOLAR-1試験）においても 同様にalperisibの有効性が示されたことから, 2019 年 5 月に Therascreen? PIK3CA RGQ PCR KitがFDAで承認された.NGSベースのアッ セイとしては,2021年8月にFoundationOne? Liquid CDxが本邦で保険適用となり，2022年3 月にはGuardant360? CDxが国内承認を得てい る.高感度技術の開発により,ctDNAの臨床応 用は飛躍的に進んでいる.また，個別化という 点において注目すべきものとして,米Natera社の Signatera~TMがあり,患者の腫瘍サンプルを全エク ソーム解析し,個々の患者から確認された16個 の遺伝子異常から患者特有の遺伝子パネルを作 成する.Signateraを用いた乳がん患者49症例 の検討では,ctDNAは18例の再発症例のうち16 例で臨床/画像診断よりも早く再発を検出し（感 度89%）, 31例の非再発症例ではctDNAは検出 されなかった（特異度100%）.高い感度と特異 度でctDNA検出とモニタリングが可能になるこ とから，現在，国内外を問わず多くの臨床試験に 用いられている.