ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ГЕННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕНОВ ГИПОКСИЯ-ИНДУЦИБЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ

摘要

Болезнь двигательного нейрона (БДН), или боковой амиотрофический склероз — фатальное нейро-дегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью мотонейронов головного и спинного мозга. Некоторые ангио- и нейрогенные факторы роста (фактор роста эндотелиясосудов — VEGF, ангиогенин — ANG, инсулиноподобный фактор роста — IGF и др.) способствуют выживаемости спинальных мотонейронов при ишемии. Нами были сконструированы рекомби-нантные векторы на основе аденовируса человека 5-го серотипа (Ad5), несущие гены VEGF, ANG и IGF под контролем цитомегаловирусного промотора. В качестве модели БДН использовались трансгенные мыши линии B6SJL-Tg(SODl*G93A)dIlGur/J, у которых в результате экспрессии мутации в гене Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы (SOD1) развивается прогрессирующая дегенерация спинальных мотонейронов. Доставка терапевтических генов в спинальные мотонейроны осуществлялась путем ретроградного аксонального транспорта после многократных (каждые две недели с12-недельного возраста) инъекций векторов Ad5-VEGF, Ad5-ANG, Ad5-IGF и их комбинаций в мышцы передних, задних конечностей и спины. Экспрессия данных генов в спинальных мотонейронах подтверждена методами иммуногистохимии и ОТ-ПЦР. Динамическая оценка состояния животных показала, что у мышей, получавших комбинацию Ad5-VEGF + Ad5-ANG, в сравнении с другими экспериментальными и контрольными группами наблюдается: а) более поздняя манифестация заболевания (на 2—3 недели и более); б) более высокие показатели двигательной активности в развернутой стадии болезни; в) увеличение продолжительности жизни (на 10%). Полученные результаты обосновывают необходимость дальнейших исследований безопасности и терапевтической эффективности изучаемого рекомбинантного препарата при БДН.