Дизайн низкомолекулярных ингибиторов тромбина на основе цис-5-фенилпролинового молекулярного каркаса

摘要

С целью разработки перорального антикоагулянтного препарата проведен дизайн новых органических соединений, не содержащих в своей структуре характерных для многих ингибиторов сериновых протеаз сильноосновных амидиновой и гуанидиновой функциональных групп. Создана и оптимизирована компьютерная трехмерная модель активного сайта тромбина, позволяющая проводить докинг низкомолекулярных органических соединений и рассчитывать энергии взаимодействия ингибитор—фермент. Синтезированы рацемические производные 5-фенил-1-[2-(4-хлорфенилтио)ацетил]-пирролидин-2,4-дикарбоновых кислот, для которых по данным моделирования возможны Сl—π-взаимодействия между ингибитором и S1-карманом активного сайта тромбина. Полученные соединения ингибируют тромбин in vitro, причем характеристики инги-бирования согласуются с расчетными значениями.