U74389F, a 21-aminosteroid antioxidant, improves neoendothelial morphology, but not neointimal thickening after balloon catheter injury

摘要

U74389F is a compound in a family of 21-aminosteroids devoid of classical glucocorticoid action that inhibit lipid peroxidation. These compounds improve neurologic function and tissue survival after head or spinal cord injury. Dexamethasone inhibits development of intimal hyperplasia (IH) and improves attenuated nitric oxide (NO) production of the rabbit aorta subsequent to balloon catheter injury. We tested the hypothesis that U74389F is protective in a catheter-induced endothelial-denuded and arterial injury model. A 4-Fr Fogarty balloon (BALL) embolectomy catheter was passed through the thoracic aorta of New Zealand White rabbits treated with 15 mg/kg U74389F (LAZ) 2 days before and 1 week after injury. Animals were killed at 4 weeks after surgical intervention, and formation of IH was determined by calculating the intimal/medial ratio (I/M). The treatment groups of animals were injured untreated (BALL), injured treated (BALL/LAZ), uninjured treated (CONTROL/LAZ), and sham-operated treated (SHAM/LAZ). Scanning electron microscopy revealed that after injury lazaroid treatment produced an improvement of the neoendothelium (alignment in the direction of blood and fewer intercellular gaps) as compared with injured but untreated aortas. Relaxation to acetylcholine (NO formation) was impaired in aortic rings from catheterized animals; lazaroid treatment improved the relaxation to 10-6 mol/L acetylcholine but not to lower concentrations. I/M for SHAM/LAZ, BALL, and BALL/LAZ was 0.02 ± 0.02, 21.6 ± 1.6, and 17.2 ± 2.5, respectively; BALL vs. BALL/LAZ, p < 0.06. An increased contractile response to 120 mmol/L KCl was observed after lazaroid treatment. This is the first report of lazaroid-mediated improvement in the neoendothelial morphology, improved neoendothelial NO generation, and augmented hypopolarizing contractile response, but no attenuation in the development of IH.Le composé U74389F appartient à une famille de 21 aminostéroïdes dépourvus de l'activité glucocorticoïde classique qui inhibe la peroxydation lipidique. Ces composés améliorent la fonction neurologique et la survie du tissu après un traumatisme crânien ou médullaire. Le dexaméthasone inhibe le développement d'une hyperplasie intimale (HI) et augmente la production de monoxyde d'azote (NO) de l'aorte de lapin après une lésion induite par un cathéter à ballonnet. Nous avons vérifié l'hypothèse que U74389F aurait un effet protecteur dans un modèle d'artère dépourvue d'endothélium, endommagée par un cathéter. Nous avons inséré un cathéter pour embolectomie de Fogarty 4F (BALL) dans l'aorte thoracique de lapins blancs néo-zélandais traités par U74389F (LAZ), 15 mg/kg, 2 jours avant et 1 semaine après la lésion, et nous les avons sacrifiés 4 semaines plus tard. Nous avons déterminé la formation de l'HI en calculant le rapport intima/média (I/M). Nous avons réparti les rats dans les 5 groupes suivants : non traité lésé (BALL), lésé et traité (BALL/LAZ), traité non lésé (TÉMOIN/LAZ), opéré de manière fictive et traité (OMF/LAZ). La microscopie électronique à balayage a révélé qu'après la lésion, le traitement par le lazaroïde a entraîné une amélioration du néoendothélium (alignement dans le sens du débit sanguin et diminution des jonctions intercellulaires) par comparaison aux résultats observés dans les aortes lésées mais non traitées. La relaxation induite par l'acétylcholine (formation de NO) a été altérée dans les anneaux aortiques des animaux cathétérisés ; le traitement par le lazaroïde a amélioré la relaxation induite par au moins 10−6 mol/L d'acétylcholine. Le rapport I/M pour OMF/LAZ, BALL et BALL/LAZ a été de 0,02 ± 0,02; 21,1 ± 1,6; et 17,3 ± 2,5 respectivement; BALL par rapport à BALL/LAZ, p < 0,06. Une augmentation de la réponse contractile à 120 mmol/L de KCl a été observée après le traitement par le lazaroïde.