Skeletal muscle adaptation to fatty acid depends on coordinated actions of the PPARs and PGC1α: implications for metabolic disease

摘要

Dyslipidemia and intramuscular accumulation of fatty acid metabolites are increasingly recognized as core features of obesity and type 2 diabetes. Emerging evidence suggests that normal physiological adaptations to a heavy lipid load depend on the coordinated actions of broad transcriptional regulators such as the peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) and PPARγ coactivator 1α (PGC1α). The application of transcriptomics and targeted metabolic profiling tools based on mass spectrometry has led to our finding that lipid-induced insulin resistance is a condition in which upregulation of PPAR-targeted genes and high rates of β-oxidation are not supported by a commensurate upregulation of tricarboxylic acid (TCA) cycle activity. In contrast, exercise training enhances mitochondrial performance, favoring tighter coupling between β-oxidation and the TCA cycle, and concomitantly restores insulin sensitivity in animals fed a chronic high-fat diet. The exercise-activated transcriptional coactivator, PGC1α, plays a key role in coordinating metabolic flux through these 2 intersecting metabolic pathways, and its suppression by overfeeding may contribute to diet-induced mitochondrial dysfunction. Our emerging model predicts that muscle insulin resistance arises from a mitochondrial disconnect between β-oxidation and TCA cycle activity. Understanding of this “disconnect” and its molecular basis may lead to new therapeutic approaches to combatting metabolic disease.De plus en plus, on admet que la dyslipidémie et l'accumulation intramusculaire de métabolites des acides gras sont des caractéristiques fondamentales de l'obésité et du diabète de type 2. D'après de récentes études, les adaptations physiologiques normales à une grosse charge lipidique dépendent de la coordination de vastes régulateurs transcriptionnels tels que les récepteurs activés par les proliférateurs du peroxisome (PPARs) et le co-activateur 1α des PPARγ (PGC1α). L'utilisation de la transcriptomique et des outils de caractérisation du métabolisme par spectrométrie de masse nous ont fait découvrir que l'insulinorésistance due aux lipides est une condition caractérisée par une régulation à la hausse des PPAR et par une importante β-oxydation qui ne sont pas accompagnées d'une augmentation du même ordre de l'activité métabolique dans le cycle des acides tricarboxyliques. D'autre part, l'entraînement physique améliore la performance des mitochondries et contribue à une meilleure interrelation de la β-oxydation et du cycle des acides tricarboxyliques dont l'issue est le rétablissement de la sensibilité à l'insuline chez des animaux recevant de façon chronique une diète hyperlipidique. Le PGC1α, co-activateur transcriptionnel activé par l'exercice physique, joue un rôle clé de coordination du flux métabolique à la croisée de ces deux voies métaboliques ; son élimination par la suralimentation participe probablement aux dysfonctions mitochondriales d'origine alimentaire. Notre nouveau modèle prétend que l'insulinorésistance découle de la rupture mitochondriale entre la β-oxydation et le cycle des acides tricarboxyliques. La compréhension de cette rupture et de ses bases moléculaires permettra l'élaboration de nouvelles approches thérapeutiques dans la lutte contre cette maladie du métabolisme.