Salinosporamid-Naturstoffe: potente Inhibitoren des 20S-Proteasoms als vielversprechende Krebs-Chemotherapeutika

摘要

Proteasominhibitoren entwickeln sich rasch zu potenten Behandlungsoptionen in der Krebstherapie. Einer der vielversprechensten Wirkstoffkandidaten dieses Typs ist das Salinosporamid A aus dem Bakterium Salinispora tropica. Dieser marine Naturstoff hat einen komplexen, dicht funktionalisierten -Lactam-β-lacton-Pharmakophor, der für die irreversible Bindung zum Target, der β-Untereinheit des 20S-Proteasoms, verantwortlich ist. Klinische Studien der Phase I zur Behandlung von multiplem Myelom mit Salinosporamid A begannen nur drei Jahre nach dessen Entdeckung. Die starke biologische Aktivitt und die faszinierende Struktur dieser Verbindung haben in den letzten Jahren intensive akademische und industrielle Forschungsarbeiten angetrieben, die zur Entwicklung von mehr als zehn Totalsynthesen, der Aufklrung des Biosyntheseweges und der Generierung vielversprechender Informationen zu Struktur-Aktivitts-Beziehungen sowie onkologischer Daten geführt haben. Salinosporamid A ist daher ein faszinierendes Beispiel für das erfolgreiche Zusammenspiel von moderner Wirkstoffsuche und biomedizinischer Forschung, Medizinalchemie and Pharmakologie, Naturstoffanalyse und -synthese sowie Biosynthese und Bioengineering.