氟氯西林钠的合成工艺

摘要

氟氯西林钠最早由英国Beecham公司研发。氟氯西林钠为第四代半合成的异恶唑青霉素，通过侧链改变使之具有一个受保护的中央内酰胺环，从而具有抗青霉素酶的作用，并对胃酸稳定，能口服，具有更广的抗菌谱。它主要通过抑制细菌细胞壁黏肽的生物合成而起到强大的杀菌作用［1］，尤其是对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌等有很强的灭菌活性。临床上主要用于治疗敏感的革兰阳性菌引起的各种感染，包括产β-内酰胺酶的葡萄球菌和链球菌。在异恶唑青霉素中，有苯唑、氯唑、双氯及氟氯4种，它们有很相似的化学结构，抗菌作用也类似，但由于其在人体中的血药浓度及与血浆蛋白的结合率不同，所以表现出的临床效果就有了很大的差异。受试者接受相同剂量的药物后，氟氯总血药浓度高于苯唑和氯唑，类似于双氯，但氟氯与人体血浆蛋白的结合率类似于苯唑和氯唑，低于双氯，所以氟氯游离血药浓度水平均高于苯唑及氯唑，并且几乎是双氯的2倍，明显显示出了强于其他3种药物的疗效［2］。现在该品种已载入2000版英国药典。专利文献［3］中公开了一种氟氯西林钠及其制备方法，先将 N1，N-二苄基乙二胺盐与氟氯西林酸混合生成盐，然后再用阳离子树脂置换得到氟氯西林钠，该方法产率不高并用到阳离子树脂，易引入杂质而且操作复杂，不利于工业化生产。专利文献［3］中公开的另一种制备氟氯的方法不仅操作复杂，且产品晶型较差，稳定性不好。本文在参考文献的基础上优化物料配比，简化复杂操作，通过大量试验探索，得出了以下的合成路线，解决了以往工艺路线复杂，原料价格相对昂贵，成品纯度低、收率不高等问题。