基于国际疾病分类的心血管疾病亚型的基因组学研究

摘要

目的:基于国际疾病分类(International Classification of Diseases,ICD)第10版(ICD-10),通过分子流行病学的方法探索心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)主要亚型分类的分子生物学依据.方法:研究所采用的表型数据和基因型数据均来源于英国生物样本库(UK Biobank,UKB).共纳入年龄在40～69岁的380 083个样本,其中对照组是没有任何心血管疾病(不具有以字母I开头的ICD-10代码)的246 437个样本,心血管疾病五大亚型分别为:(1)缺血性心脏病(ischaemic heart diseases,IHD);(2)肺源性心脏病和肺循环疾病(pulmonary heart disease and diseases of pulmonary circulation,PHD);(3)脑血管疾病(cerebrovascular diseases,CRB);(4)动脉、小动脉和毛细血管疾病(diseases of arteries,arterioles and capillaries,AAC);(5)静脉、淋巴管和淋巴结疾病,不可归类在他处者(diseases of veins,lymphatic vessels and lymph nodes,not elsewhere classified,VLL).本研究首先对五大亚型分别进行全基因组关联分析(genome-wide association study,GW AS);然后,基于GW AS分析结果对五大亚型两两之间进行连锁不平衡回归分析(linkage disequilibrium score regression,LDSC)来计算亚型之间的遗传相关性;最后,对每一对亚型进行孟德尔随机化分析(Mendelian randomizatoin,MR)来评估亚型之间的因果联系.结果:GWAS研究新发现28个显著性基因位点.LDSC 分析显示 IHD 分别和 VLL(P = 2.52×10-7)、PHD(P = 3.77×10-3)、AAC(P =4.90×10-3)这3个亚型具有显著的遗传相关性.MR分析显示IHD对VLL(P=7.40×10-5)和AAC(P=1.50×10-3)这两个疾病的风险增加有正向因果关系,而反向因果皆不成立.结论:通过分子流行病学的方法,本研究发现基于ICD-10分类的一部分心血管疾病亚型之间存在遗传相关性和因果关联,对新版ICD标准的制定提供依据.