脯氨酸羟化酶(PHD)在大鼠肾脏中的表达及PHD抑制剂对5/6肾切除大鼠的作用

摘要

目的 观察脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain enzyme,PHD)在肾脏内的生理性表达及在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进程中的动态表达变化,探讨不同时机PHD抑制剂治疗对CKD的作用.方法 雄性SD大鼠行5/6肾切除后(以下简称RK大鼠),分别于术前及术后第1、2、4、6、8和12周处死大鼠.不同时机给予RK大鼠PHD抑制剂L-mimosine(L-Mim)治疗:早期治疗组,治疗时间为术后第2周至第12周;进展期治疗组,治疗时间为术后第4周至第12周;晚期治疗组,治疗时间为术后第8周至第12周.结果 生理情况下PHD2和PHD3在肾脏内均有一定程度的表达.PHD2和PHD3在肾切除术后表达逐渐增加,至术后第6周PHD2达到峰值,此后表达明显减少,至12周时降为基线水平;至第4周PHD3达到峰值,此后维持较高水平.与对照组相比,早期治疗组的肾功能障碍加重;进展期治疗组的肾功能障碍有所改善;晚期治疗组与对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05).与对照组相比,早期治疗组低氧诱导因子1α (hypoxia-inducible factor-1a,HIF-1α)蛋白表达升高(P＜0.05),而进展期和晚期治疗组与对照组HIF-1α蛋白表达的差异无统计学意义(P＞0.05).相反,早期治疗组HIF-2a蛋白表达高于对照组(P＜0.05),进展期治疗组HIF-2α蛋白表达则明显高于对照组(P＜0.01),而晚期治疗组HIF-2a蛋白表达与对照组相比差异无统计学意义(P＞0.05).结论 PHD2和PHD3在RK进展过程中呈差异性表达;在RK病程进展的不同阶段给予PHD抑制剂L-Mim治疗可以对大鼠肾功能产生有利或有害作用,这可能与PHD抑制剂选择性地活化HIF-a亚型有关.